Meta分析過程的解讀知識(shí)

Meta-分析過程的解讀

以自傳體記憶測(cè)驗(yàn)在抑郁癥研究中應(yīng)用的Meta-分析為例劉銜華

一、Meta-分析概述（一）什么是Meta-分析（Meta-analysis)

Meta-分析是對(duì)同一課題的多項(xiàng)獨(dú)立研究的結(jié)果進(jìn)行系統(tǒng)的、定量的綜合性分析。它是文獻(xiàn)的量化綜述，是以同一課題的多項(xiàng)獨(dú)立研究的結(jié)果為研究對(duì)象，在嚴(yán)格設(shè)計(jì)的基礎(chǔ)上，運(yùn)用適當(dāng)?shù)慕y(tǒng)計(jì)學(xué)方法對(duì)多個(gè)研究結(jié)果進(jìn)行系統(tǒng)、客觀、定量的綜合分析。其優(yōu)點(diǎn)是通過增大樣本容量來增加結(jié)論的可信度，解決研究結(jié)果的不一致性。Meta-分析是系統(tǒng)評(píng)價(jià)（SystematicReviews)中一個(gè)可選擇的部分。Meta-分析系統(tǒng)評(píng)價(jià)循證醫(yī)學(xué)的分級(jí)所有RCT的系統(tǒng)評(píng)價(jià)/Meta-分析單個(gè)樣本量足夠大的RCT設(shè)有對(duì)照組但未用隨機(jī)方法分組的研究無對(duì)照的系列病例觀察專家意見（二）Meta-分析的原理與基本思想原理：

統(tǒng)計(jì)學(xué)用抽樣分布的理論來描述樣本統(tǒng)計(jì)量的變化規(guī)律。在用樣本信息推斷總體參數(shù)時(shí)，是存在抽樣誤差的，并且抽樣誤差的大小與樣本量的大小有關(guān)。

基本思想：理想狀態(tài)：

我們把不同作者對(duì)相同問題進(jìn)行的研究可以看作從同一總體中進(jìn)行抽樣得到的一個(gè)隨機(jī)樣本，如果他們都是按照相同的設(shè)計(jì)得到的研究結(jié)果，并且我們可以找到每一項(xiàng)研究的結(jié)果，這樣就可以根據(jù)上面的原理得到一個(gè)更為可靠的結(jié)果。實(shí)際情況：

不同作者所使用的設(shè)計(jì)方案會(huì)有一定的差別，選擇的實(shí)驗(yàn)對(duì)象有所不同，研究結(jié)果不一定都能發(fā)表到專業(yè)雜志上。因此實(shí)際能夠得到的資料可能是不完整的，甚至是有偏性的，如陽性結(jié)果的文章，以及和目前大家普遍能夠接受的觀點(diǎn)一致的文章可能更容易發(fā)表在專業(yè)雜志上。重復(fù)發(fā)表。二、Meta-分析的基本步驟

確立題目檢索收集文獻(xiàn)確定納入排除標(biāo)準(zhǔn)資料選擇和提取文獻(xiàn)的質(zhì)量評(píng)估與特征描述統(tǒng)計(jì)學(xué)處理結(jié)果解釋、結(jié)論及評(píng)價(jià)

更新系統(tǒng)評(píng)價(jià)三、Meta-分析應(yīng)用舉例自傳體記憶測(cè)驗(yàn)（theAutobiographicalMemoryTest）在抑郁癥研究中應(yīng)用的Meta-分析

（一）確立題目有意義（略）目前或近期有沒有發(fā)表的系統(tǒng)性綜述

vanVreeswijk

,deWildeEJ.（2004）目前有沒有一定數(shù)量的可供使用的原始文獻(xiàn)

有（二）檢索收集文獻(xiàn)確定檢索主題詞：

autobiographicalmemory、depression；自傳（體）記憶

、抑郁確定檢索數(shù)據(jù)庫(kù)

MEDLINE、PubMed、ScienceDirect、

Cnki

確定檢索年限

1986-2008

（英文）、1992-2008（中文）非發(fā)表文獻(xiàn)的搜集方法

會(huì)議網(wǎng)站同行了解準(zhǔn)備與作者聯(lián)系的相關(guān)文件結(jié)果：305篇

（三）確定納入、排除標(biāo)準(zhǔn)（1）使用AMT范式測(cè)評(píng)自傳體記憶，使用情緒線索詞；（2）AMT的指標(biāo)為具體性記憶或概括化記憶（范疇性記憶和/或擴(kuò)展性記憶）、反應(yīng)時(shí)；（3）根據(jù)DSM-Ⅲ-R（1987）、DSM-Ⅳ（1994）或其它診斷標(biāo)準(zhǔn)對(duì)抑郁癥進(jìn)行了確診；（4）有抑郁癥現(xiàn)患組和正常對(duì)照組，分析兩組的AMT結(jié)果組間差異；（5）使用了抑郁自評(píng)量表；（6）有關(guān)變量用平均數(shù)和標(biāo)準(zhǔn)差（或t值、P值）來報(bào)告。（四）資料選擇和提取收集文獻(xiàn)(305篇)閱讀題目、摘要與作者聯(lián)系可能合格的文章（86篇）閱讀全文排除（66篇）排除（217篇）不肯定（3篇）納入（17篇）排除（3篇）納入（0篇）（五）文獻(xiàn)的質(zhì)量評(píng)估與特征描述內(nèi)在真實(shí)性（核心）

其研究方法是否合理，統(tǒng)計(jì)分析是否正確，結(jié)論是否可靠，研究結(jié)果是否支持作者的結(jié)論等。重要性

研究結(jié)果本身是否具有臨床價(jià)值。評(píng)價(jià)研究結(jié)果的臨床價(jià)值主要采用一些客觀指標(biāo)，而不同的研究類型其指標(biāo)不同。外在真實(shí)性或適用性文章的結(jié)果和結(jié)論在不同人群、不同地點(diǎn)和針對(duì)具體病例的推廣應(yīng)用價(jià)值。作者抑郁評(píng)估分組平均年齡被試數(shù)（男/女）結(jié)果Kaneyetal.,1999BDI妄想障礙抑郁癥正常對(duì)照組34.134.936.720（15/5）20（15/5）20（15/5）妄想障礙組比正常對(duì)照組的過度概括記憶多而具體性記憶少，抑郁癥組與正常對(duì)照組無此差異，但反應(yīng)時(shí)要長(zhǎng)。Barnhoferetal.,2002BDI重癥抑郁門診病人控制組33.336.615(3/12)15(3/12)重癥抑郁癥組比控制組的范疇性記憶增多，而具體性記憶少。Kremersetal.,2004SCIDBDI抑郁邊緣人格障礙非抑郁邊緣人格障礙抑郁控制組29.831.846.034.747(3/44)36(3/33)26(11/15)30(0/30)抑郁邊緣人格障礙組和抑郁癥組比控制組的具體性記憶少；抑郁癥組比非抑郁邊緣人格障礙組的具體性記憶少。Spinhovenetal.,2006SCIDHRSDBDI抑郁復(fù)發(fā)對(duì)照組44.744.2122(30/92)37(8/29)抑郁癥復(fù)發(fā)病人比對(duì)照組的具體性記憶明顯減少，但具體性記憶的損害與抑郁癥狀和疾病特征無關(guān)。Warrenetal.,2007HADS精神分裂癥抑郁控制組38.7543.7537.7512(4)12(7)12(6)抑郁癥組比精神分裂組和控制組的具體性記憶少而范疇性記憶多。表1.17篇抑郁癥自傳體記憶研究的基本資料（舉例）表2.17篇抑郁癥自傳體記憶研究的AMT特征（舉例）作者線索詞類別-數(shù)量

反應(yīng)時(shí)限（秒）

是否提示呈現(xiàn)方式反應(yīng)方式記錄是否錄音指標(biāo)評(píng)價(jià)者信度（）Kaneyetal.,1999積極6消極6

60

有

視聽口頭

是

具體性記憶范疇性記憶擴(kuò)展性記憶過度概括記憶反應(yīng)時(shí)

0.88

Barnhoferetal.,2002積極2消極2

120

無所有反應(yīng)

聽口頭

是

具體性記憶范疇性記憶擴(kuò)展性記憶

0.84

Kremersetal.,2004積極5消極5

60

無第一反應(yīng)

視聽口頭

是

具體性記憶

0.89

Spinhovenetal.,2006積極5消極5

60

無

視聽口頭

是

具體性記憶

0.77

Warrenetal.,2007積極5中性5消極5

60

無第一反應(yīng)

聽口頭

否

反應(yīng)時(shí)范疇性記憶具體性記憶

（六）統(tǒng)計(jì)學(xué)處理1、合并統(tǒng)計(jì)量的選擇：

Meta-分析需要將多個(gè)獨(dú)立研究的結(jié)果合并（或匯總）成某個(gè)單一的效應(yīng)值（effectsize）即用某個(gè)合并統(tǒng)計(jì)量反映多個(gè)獨(dú)立研究的綜合效應(yīng)。如果需要分析的指標(biāo)屬二分類變量，可選擇比值比（oddsratio，OR）、相對(duì)危險(xiǎn)度（relativerisk，RR）或率差（ratedifference，RD）為合并統(tǒng)計(jì)量，用于描述多個(gè)研究的合并結(jié)果，其結(jié)果的解釋與單個(gè)研究指標(biāo)相同。如果需要分析的指標(biāo)是連續(xù)變量可選擇Cohen’d、Hedge’sg、ClassicΔ為合并統(tǒng)計(jì)量。危險(xiǎn)度（Risk）與機(jī)遇（Odds)Risk=關(guān)注事件的數(shù)量/觀察對(duì)象的總數(shù)Odds=關(guān)注事件的數(shù)量/非關(guān)注事件的數(shù)量例：24個(gè)人滑雪，6個(gè)人滑倒滑倒的危險(xiǎn)度

Risk

=6個(gè)摔倒的人/24個(gè)滑雪人=6/24=0.25=25%滑倒的機(jī)會(huì)Odds=6個(gè)滑倒的人/18個(gè)沒有滑倒的人=0.33（不采用百分比%）

有病痊愈合計(jì)治療組11945164對(duì)照組13034164合計(jì)24979328Riskratio治療組的事件危險(xiǎn)度

Risk=119/164=0.726對(duì)照組的事件危險(xiǎn)度

Risk=130/164=0.793Riskratio=0.726/0.793=0.92

RR=Riskontreatment÷RiskoncontrolOddsratio治療組的事件機(jī)會(huì)=119/45=2.64對(duì)照組的事件機(jī)會(huì)=130/34=3.82Oddsratio=2.64/3.82=0.69

OR=Oddsontreatment÷OddsoncontrolExpressingRRandORRR0.92:治療組中發(fā)生事件的危險(xiǎn)性是對(duì)照組中發(fā)生事件的危險(xiǎn)性的92%；治療使發(fā)生事件的危險(xiǎn)性減少到約90%；治療減少了8%的發(fā)生事件的危險(xiǎn)性。OR0.69：治療使發(fā)生事件的機(jī)會(huì)減少到約70%；治療減少了30%的發(fā)生事件的機(jī)會(huì)。Riskdifference(RD)Riskoncontrol－riskontreatmentFortheexamplebefore:=0.793－0.726=0.067Usuallyexpressedasa%,so:6.7%治療減少發(fā)生事件的危險(xiǎn)性約7個(gè)百分點(diǎn)連續(xù)變量的效應(yīng)值Cohen’d=(M1-M2)/Qpooled=2t/√df=2r/√(1-r2)

Hedgesg=(M1-M2)/Spooled

Glass’s?=(M1-M2)/Scontrol2、異質(zhì)性檢驗(yàn)（testsforheterogeneity）概念：又稱同質(zhì)性檢驗(yàn)（testsforhomogeneity），Meta-分析過程需要對(duì)多個(gè)研究的結(jié)果進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)，以判斷多個(gè)研究是否具有同質(zhì)性。按統(tǒng)計(jì)原理，只有同質(zhì)的資料才能進(jìn)行多個(gè)研究的統(tǒng)計(jì)量的合并，反之則不能。方法（多用卡方檢驗(yàn)，Chisquaretest）。若異質(zhì)性檢驗(yàn)的結(jié)果為P＞0.05時(shí)，可認(rèn)為多個(gè)獨(dú)立研究具有同質(zhì)性，可選擇固定效應(yīng)模型（fixedeffectmodel）計(jì)算其合并統(tǒng)計(jì)量。若同質(zhì)性檢驗(yàn)的結(jié)果為P≤0.05時(shí)，可認(rèn)為多個(gè)研究有異質(zhì)性，此時(shí)，可使用敏感性分析或分層分析等異質(zhì)性處理方法，使之達(dá)到同質(zhì)后，再使用固定效應(yīng)模型。若經(jīng)異質(zhì)性分析和處理后，多個(gè)獨(dú)立研究的結(jié)果仍然不具有同質(zhì)性時(shí)，可選擇隨機(jī)效應(yīng)模型（randomeffectmodel）計(jì)算其合并統(tǒng)計(jì)量。

I2-statistictheI2-statistic,whichisanindicatorofheterogeneityinpercentages.Avalueof0%indicatesnoobservedheterogeneity,andlargervaluesshowincreasingheterogeneity,with25%indicatinglow,50%indicatingmoderate,and75%indicatinghighheterogeneity(Higgins,Thompson,Deeks,&Altman,2003).變量類型統(tǒng)計(jì)指標(biāo)名稱異質(zhì)性檢驗(yàn)Ｐ>0.05異質(zhì)性檢驗(yàn)Ｐ≤0.05分類變量OR（oddsratio）固定效應(yīng)模型隨機(jī)效應(yīng)模型"RR（relativerisk）固定效應(yīng)模型隨機(jī)效應(yīng)模型"RD（ratedifference）固定效應(yīng)模型隨機(jī)效應(yīng)模型"連續(xù)變量Cohen’d固定效應(yīng)模型隨機(jī)效應(yīng)模型"Hedges’g固定效應(yīng)模型隨機(jī)效應(yīng)模型"ClassicΔ固定效應(yīng)模型隨機(jī)效應(yīng)模型"

注：在異質(zhì)性分析和處理以后，若異質(zhì)性檢驗(yàn)如出現(xiàn)"P≤0.05才考慮使用表3常用Meta-分析方法一覽表3、合并統(tǒng)計(jì)量的假設(shè)檢驗(yàn)

無論采用何種方法計(jì)算得到的合并統(tǒng)計(jì)量，都需要用假設(shè)檢驗(yàn)（hypothesis）的方法檢驗(yàn)多個(gè)獨(dú)立研究的合并統(tǒng)計(jì)量是否具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，常用u檢驗(yàn)（Ztest），根據(jù)u值得到該統(tǒng)計(jì)量的概率（P）值。若P≤0.05，多個(gè)研究的合并統(tǒng)計(jì)量有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；若P＞0.05，多個(gè)研究的合并統(tǒng)計(jì)量沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。置信區(qū)間（confidenceinterval，CI）是按一定的概率估計(jì)總體參數(shù)（總體均數(shù)、總體率）所在的范圍（區(qū)間），如：95％的CI，是指總體參數(shù)在該范圍（區(qū)間）的可能性為95％。

CI主要有估計(jì)總體參數(shù)和假設(shè)檢驗(yàn)兩個(gè)用途。CI的范圍愈窄，用樣本指標(biāo)估計(jì)總體參數(shù)的可靠性就愈好；反之其可靠性就愈差。CI可用于假設(shè)檢驗(yàn)，95％的CI與α＝0.05的假設(shè)檢驗(yàn)等價(jià)，99％的CI與α＝0.01的假設(shè)檢驗(yàn)等價(jià)。當(dāng)實(shí)驗(yàn)效應(yīng)指標(biāo)為OR或RR時(shí)，其值等于1時(shí)實(shí)驗(yàn)效應(yīng)無效，此時(shí)其95％的CI若包含了1，等價(jià)于P＞0.05，即無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；若其上下限不包含1（均大于1或均小于1），等價(jià)于p＜0.05，即有統(tǒng)計(jì)意義。當(dāng)實(shí)驗(yàn)效應(yīng)指標(biāo)為RD、d或g時(shí)，其值等于0時(shí)實(shí)驗(yàn)效應(yīng)無效，此時(shí)其95％的CI若包含了0，等價(jià)于P＞0.05，即無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；若其上下限不包含0（均大于0或均小于0），等價(jià)于P＜0.05，即有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。表4.AMT各因子的合并效應(yīng)值檢驗(yàn)變量文獻(xiàn)數(shù)效應(yīng)值gZP95%置信區(qū)間異質(zhì)性Q失效安全數(shù)Nfs具體性記憶15-1.074-4.9050.000-1.503/-0.645100.548***469積極線索詞具體性記憶8-1.008-3.7350.000-1.538/-0.57951.970***142消極線索詞具體性記憶8-0.666-2.6830.007-1.152/-0.18045.802***61概括化記憶111.1503.3310.0010.473/1.872141.186***259積極線索詞概括化記憶50.5191.7740.076-0.054/1.09227.685***16消極線索詞概括化記憶50.3573.5310.0000.159/0.5549.18713反應(yīng)時(shí)70.3874.0430.0000.199/0.5747.45624積極線索詞反應(yīng)時(shí)61.2794.3660.0000.705/1.85329.732***147消極線索詞反應(yīng)時(shí)60.5625.5930.0000.365/0.7592.59438被試年齡150.3482.6300.0090.089/0.60745.423***78抑郁自評(píng)分?jǐn)?shù)142.98016.5570.0002.627/3.33231.666**24604、敏感性分析

（SensitivityAnalysis)

在排除可能是異常結(jié)果的研究后，重新進(jìn)行Meta-分析，與未排除異常結(jié)果研究的Meta-分析結(jié)果進(jìn)行比較，探討被去除的研究對(duì)合并效應(yīng)的影響程度?；蚋鶕?jù)研究的不同特征分組進(jìn)行Meta-分析，通過比較了解異質(zhì)性的來源。

圖1.具體性記憶敏感性分析

圖5.概括化記憶敏感性分析

圖3.反應(yīng)時(shí)敏感性分析

5、發(fā)表偏倚分析

（Publicationbias

analysis)漏斗圖（FunnelPlot）：漏斗圖是以每個(gè)研究的效應(yīng)值為橫坐標(biāo)，以每個(gè)研究的樣本量或效應(yīng)值方差的倒數(shù)為縱坐標(biāo)做成的散點(diǎn)圖。采用直線回歸的方法來評(píng)價(jià)漏斗圖的不對(duì)稱。圖4.具體性記憶發(fā)表偏倚分析

圖5.概括化記憶發(fā)表偏倚分析

圖6.反應(yīng)時(shí)發(fā)表偏倚分析

失效安全系數(shù)

為了避免元分析結(jié)論因?yàn)闆]有收集到足夠的未發(fā)表的、通常是“陰性”結(jié)果的研究而出現(xiàn)潛在偏倚錯(cuò)誤，估算最少需要多少個(gè)沒有收集到的“陰性”結(jié)果文獻(xiàn)（失效安全數(shù)）才能使元分析結(jié)論逆轉(zhuǎn)，失效安全數(shù)越大，元分析結(jié)論的越可靠，偏倚的影響相對(duì)地也越小。

舉例：見表1.（七）結(jié)果解釋、結(jié)論