第十章 生物堿 - 我們的學(xué)習(xí)園地

浙江醫(yī)藥高等專科學(xué)校教案首頁課程中藥化學(xué)周次十三授課班級、專業(yè)中藥制藥授課日期2007．11．26課題第六章生物堿第一節(jié)概述第二節(jié)分類計劃課時2學(xué)時教學(xué)目的要求掌握生物堿的定義掌握生物堿重要的分類及重要的結(jié)構(gòu)熟悉生物堿的分布，存在形式，生理活性熟悉生物堿的其他結(jié)構(gòu)重點難點重點：生物堿的含義、存在的形式、分布特征難點：分類、結(jié)構(gòu)特征授課方法多媒體授課掛圖無教具投影儀作業(yè)中藥化學(xué)習(xí)題集中相關(guān)練習(xí)。教學(xué)后記簡單介紹生物堿的含義活性等，講述生物堿的各種結(jié)構(gòu)的特征以及各種結(jié)構(gòu)之間的區(qū)別，重點講述常見中藥中含量較高的生物堿的結(jié)構(gòu)特征。通過多媒體展示，上課形象生動，能夠結(jié)合具體實例。第六章生物堿本章內(nèi)容一、概述二、分類三、理化性質(zhì)四、提取分離五、結(jié)構(gòu)鑒定第一節(jié)概述十九世紀(jì)德國學(xué)者F.W.Sertrner從鴉片中分離出嗎啡堿(morphine)現(xiàn)從自然界中分離得到約10000種《全國醫(yī)藥產(chǎn)品大全》中收載的藥物及其制劑達(dá)六十余種植物中存在的生物堿大多有明顯的生理活性如：鴉片中的嗎啡——鎮(zhèn)痛作用麻黃中的麻黃堿——止喘作用長春花中的長春堿——抗癌活性黃連中的小檗堿——抗菌消炎作用山莨菪堿——抗中毒性休克作用生物堿化學(xué)結(jié)構(gòu)的研究為合成藥物提供了線索，如：植物古柯中的有效成分古柯堿（cocaine）雖有很強的局部麻醉作用，但是毒性較大，久用容易成癮古柯堿cocaine（可卡因）普魯卡因普魯卡因procaine(合成品)局麻藥（一）生物堿的定義指天然產(chǎn)的一類含氮的有機化合物；多數(shù)具有堿性且能和酸結(jié)合生成鹽；大部分為雜環(huán)化合物且氮原子在雜環(huán)內(nèi)；多數(shù)有較強的生理活性。（二）分布存在于一百多個科中如：豆科、茄科、防己科、罌粟科、毛茛科等植物中。分布特點：1．在植物的各部位都有分布，但多集中在某一器官。2．植物體內(nèi)生物堿的含量差別很大，但一般都較低（1%以下），通常把含量在0.01%的植物稱為生物堿植物。3．同一植物體內(nèi)的生物堿，往往是多種生物堿共存，而且母核結(jié)構(gòu)相似。（三）存在形式1.游離堿：堿性極弱，以游離堿的形式存在。2.成鹽：有機酸有：檸檬酸、酒石酸等；特殊的酸類：烏頭酸、綠原酸等無機酸：硫酸、鹽酸等。3.苷類：以苷的形式存在于植物中；4.酯類：多種吲哚類生物堿分子中的羧基，常以甲酯形式存在。5.N-氧化物：植物體中的氮氧化物約一百余種。（四）命名規(guī)則1.類型的命名⑴基核的化學(xué)結(jié)構(gòu)，如吡啶、喹啉、萜類等；⑵以來源植物命名，如石蒜科生物堿等。2.單體成分的命名⑴以植物來源的屬、種的名稱命名；如：一葉萩堿⑵也有以生理活性或藥效命名，如：嗎啡（使睡眠）⑶以人名命名的；如：pelletierine第二節(jié)、生物堿分類1．按植物來源分類:黃連生物堿、苦參生物堿2．按化學(xué)結(jié)構(gòu)類型分類:喹啉類生物堿、吲哚類生物堿等3．按生源途徑和化學(xué)結(jié)構(gòu)類型分類常見的母核：吡咯四氫吡咯吲哚咪唑吡咯里西啶吲哚里西啶哌啶吡嗪莨菪烷吡啶喹喏里西啶嘌呤類噻嗪丫啶酮類喹啉異喹啉嗎啡烷類芐基異喹啉原小檗堿型小檗堿型（一）有機胺類（苯丙氨酸/酪氨酸）氮原子不結(jié)合在環(huán)內(nèi)的一類生物堿。本品為麻黃科植物草麻黃EphedrasinicaStapf本品為麻黃科植物草麻黃EphedrasinicaStapf、中麻黃EphedraintermediaSchrenketC.A.Mey.或木賊麻黃EphedraequisetinaBge.的干燥草質(zhì)莖?！竟δ芘c主治】發(fā)汗散寒，宣肺平喘，利水消腫。用于風(fēng)寒感冒，胸悶喘咳，風(fēng)水浮腫；支氣管哮喘。蜜麻黃潤肺止咳，多用于表癥已解，氣喘咳嗽。麻黃主要成分為生物堿（1%-2%）.總生物堿的80%-85%為麻黃堿（左旋麻黃堿，L-ephedrine）；其次為偽麻黃堿（D-pseudo-ephedrine，以及微量的L-N-甲基麻黃堿（L-N-methyl-ephedrine）、D-N-甲基偽麻黃堿（D-N-methyl-pseudo-ephedrine）、去甲基麻黃堿（L-nor-ephedrine）、去甲基偽麻黃堿（D-nor-pseudo-ephedrine）和麻黃次堿(ephedine，麻黃定)等；麻黃含有少量揮發(fā)油，油中含I-a-松油醇（I-a-terpineol，萜品烯醇）、2，3，5，6-四甲基毗嗪（2，3，5，6-tetramethylpyrazine），尚含鞣質(zhì)等。秋水仙堿colchicine益母草堿秋水仙堿colchicine益母草堿leonurine對動物子宮有增加其緊張性與節(jié)律性的作用（二）吡咯衍生物由吡咯或四氫吡咯衍生的生物堿。重要的分類：簡單的吡咯衍生物吡咯里西啶衍生物（又稱雙稠吡咯啶）吲哚里西啶衍生物。簡單的吡咯衍生物紅古豆堿紅古豆苦杏仁酸酯Cuscohygrine似阿托品藥物的散瞳等作用吡咯里西啶（pyrrolizidine）衍生物吡咯里西啶野百合堿monocrotaline吲哚里西啶（indolizidine）衍生物吲哚里西啶一葉萩堿Indolizidinesecurinine（三）吡啶衍生物由吡啶或六氫吡啶衍生的生物堿。分：簡單吡啶衍生物、喹諾里西啶（quinolizidine）哌啶檳榔堿檳榔次堿此客初未諳，勸食俗難阻。中虛畏泄氣，始嚼忽半吐。

吸精得微甘，著齒隨亦苦。

面目太嚴(yán)冷，滋味絕媚嫵。此客初未諳，勸食俗難阻。中虛畏泄氣，始嚼忽半吐。

吸精得微甘，著齒隨亦苦。

面目太嚴(yán)冷，滋味絕媚嫵。——宋·蘇軾

【功用主治】殺蟲，破積，下氣，行水。南方人咀嚼檳榔的風(fēng)氣，由來已久。之所以嗜嚼，是檳榔的功效使然。羅大經(jīng)《鶴林玉露》載：“嶺南人以檳榔代茶御瘴，其功有四：一曰醒能使之醉，蓋食之久則熏然頰赤若飲酒然；二曰醉能使之醒，蓋酒后嚼之，則寬氣下痰，余醒頓解；三曰饑能使之飽；四曰飽能使之饑。蓋空腹食之，則充然氣盛如飽；飽后食之則快然易消。又且賦性疏通而不泄氣，稟味嚴(yán)正而更有余甘，有是德故有是功也?！?/p>

最近有資料介紹，常吃檳榔可促使口腔癌增加。據(jù)化驗，檳榔中含有的石灰和老藤中含的黃樟素具有高致癌作用，故檳榔不可常吃。本品為豆科植物苦參SophoraflavescensAit.本品為豆科植物苦參SophoraflavescensAit.的干燥根。【功能主治】清熱燥濕，殺蟲，利尿。用于熱痢，便血，黃疸尿閉，赤白帶下，陰腫陰癢，濕疹，濕瘡，皮膚瘙癢，疥癬麻風(fēng)；外治滴蟲性陰道炎?？鄥⒒瘜W(xué)成分根含多種生物堿(1%-2.5%),以d-苦參堿(d-matrine)及d-氧化苦參堿(d-oxyma-trine)為主，兩者含量之比，因產(chǎn)地不同差別很大，我國東北產(chǎn)苦參中氧化苦參堿含量較多。另含微量d-苦參醇堿(d-sophoranole)、l-臭豆堿(l-anagyrine)、l-甲基金雀花堿（l-methylcytisine）、l-野靛葉堿(l-baptifoline)、l-槐果堿(l-sophocarpine)、N-氧化槐果堿(N-oxysophocarpine)、l-乙基槐明堿(l-ethylsophoramine)、槐定堿(sophoridine)、粉防己堿等。黃酮類化合物有苦參(kurarinone)、異苦參素(isokurarinone)、去甲苦參素(norkurarinoe)、次苦參素(kuraridin)、苦參醇素(kutstinol)、次苦參醇素(kuraridinol)、新苦參醇素(neokurarinol)、去甲苦參醇素(norkurarinol)、去甲脫水淫羊霍素(noranhydroicaritin)等。（四）莨菪烷（tropane）衍生物由吡咯和哌啶駢合而成的雜環(huán)。分：顛茄生物堿（belladonnaalkaloids）古柯生物堿（cocaalkaloids）莨菪堿是由莨菪醇（tuopine）與莨菪酸（tuopicacid）縮合而生成的酯：莨菪堿（阿托品）莨菪堿（阿托品）顛茄生物堿（belladonnaalkaloids）：莨菪堿山莨菪堿東莨菪堿樟柳堿莨菪HyoscyamusnigerL.莨菪HyoscyamusnigerL.又名鬧羊花、黃桔鵑、羊躑躅、天仙子。因誤服莨菪葉、根、花、枝、種子過量出現(xiàn)中毒癥狀。生境：生長在海拔1700－2600米的山坡，林旁和路邊。

分布：我國東北、西北及華北。主產(chǎn)內(nèi)蒙古、河北、河南及東北、西北諸省區(qū)。青海分布在海東地區(qū)和海南、黃南、海北等藏族自治州。

化學(xué)成分：含莨菪堿（hyoscyamine）、阿托品（atropine）、東莨菪堿（scopolamine）、l-東莨菪堿（atroscine）、脂肪油等。

氣味：（子）苦、寒、無毒。主治：1、突發(fā)顛狂。用莨菪三升，研細(xì)，在一升酒中泡幾天。去渣，煎成濃汁。一天內(nèi)分三次飲完。如覺頭中似有蟲行，額部及手腳現(xiàn)紅點，即是病快要好的現(xiàn)象。

2、風(fēng)痹厥痛。和莨菪三錢（炒），大草烏頭、甘草各半兩，五靈脂一兩，共研為末。加糊做成丸子，如梧子大，以螺青為衣。每服十丸，男子用菖蒲酒送下，女子用芫花湯送下。3、久咳不止（痰有膿血）。用莨菪子五錢，先煮后炒，研細(xì)，加酥油如雞收蠣的量，大棗七枚，同煎至油盡。取棗日食三枚。又方：取莨菪子三撮吞服，一天服五、六次，極驗。

4、長期水瀉。用干棗十個，去核，填入莨菪子，扎定，燒存性。每服一錢，粟米湯送下。

5、赤白痢。用大黃（煨）半兩、莨菪子（炒黑）一撮，共研為末。每服一錢，米湯送下。

6、腸風(fēng)下血。用莨菪子一升，曬干、搗爛、篩細(xì)；生姜半斤，取汁；同入銀鍋中加二升。一起煎成濃糖稀狀，再倒入酒五升，慢火上進(jìn)一步煎濃，做成丸子，如梧子大。每天早晨用酒送服三丸，視病情可增至五、七丸。安服有微熱。勿驚異，病重的人服過三日，當(dāng)有下瀉病愈后，瀉亦止。

7、脫肛不收。用莨菪子炒過，研為末，敷患處。

8、風(fēng)牙蟲牙。用莨菪子一撮，放在小口瓶內(nèi)燒類。以小管引煙入病齒處。又方：把莨菪子裝入瓶內(nèi)，熱湯淋藥得氣，吸入口中，藥冷即換。有涎出，可吐去。

9、風(fēng)毒咽腫或瘰疬咽腫，吞水不下。用莨菪子研為末，每服兩小匙，水送下。極效。

10、乳癰堅硬。用新莨菪子半匙，清水一碗磅服。注意不得把藥嚼破。

11、惡瘡似癩，長期不愈。用莨菪子燒存性，研為末，敷患處。

12、跌打損傷。用莨菪子三工業(yè)區(qū)末，加羊油調(diào)涂傷處。古柯生物堿（cocaalkaloids）：愛康寧古柯堿（五）喹啉衍生物喜樹堿camptothecine喜樹堿camptothecine治白血病和直腸癌（六）異喹啉衍生物分：1-苯甲基異喹啉型雙苯甲基異喹啉型原小檗堿型阿樸啡型原阿樸啡型嗎啡烷型原托品堿型雙苯甲基異喹啉型：唐松草堿原小檗堿型：小檗堿（黃連素）藥根堿本品為毛茛科植物黃連CoptischinensisFranch.本品為毛茛科植物黃連CoptischinensisFranch.三角葉黃連CoptisdeltoideaC.Y.ChengetHsiao或云連CoptisteetaWall.的干燥根莖。

以上三種分別習(xí)稱“味連”、“雅連”、“云連”。【功能主治】清熱燥濕，瀉火解毒?！净瘜W(xué)研究】根莖含多種異喹啉類生物堿，以小檗堿含量最高，為5～8%，尚含黃連堿、甲基黃連堿、巴馬亭、藥根堿、表小檗堿及木蘭花堿等；酸性成分有阿魏酸，氯原酸等。須根含小檗堿可達(dá)5%；黃連葉含小檗堿1.4%～2.9%?？共≡⑸镒饔?/p>

抗菌作用金黃色葡萄球菌、溶血性鏈球菌、肺炎球菌、腦膜炎雙球菌、痢疾桿菌等。

抗病毒作用抑制流感病毒、乙肝病毒等。

抗原蟲作用體外抑制阿米巴原蟲、陰道滴蟲、錐蟲。

對心血管系統(tǒng)的影響

（1）抗心律失常

有效成分小檗堿。

作用機理

①延長動作電位時程和有效不應(yīng)期。

②抑制鈉通道，減慢傳導(dǎo)，消除折返。

③抑制鈣離子內(nèi)流。

④抗自由基損傷，保護細(xì)胞膜。

（2）降壓作用

有效成分小檗堿。

作用機理競爭性阻斷α-受體，降低外周阻力，減慢心率。

解毒作用

對抗細(xì)菌毒素，降低金黃色葡萄球菌凝固酶、溶血素效價，降低大腸桿菌的毒力。

抗炎、解熱

①抑制多種實驗性炎癥，有效成分為小檗堿，抗炎機理與刺激促皮質(zhì)激素釋放有關(guān)。

②解熱作用與抑制中樞PO/AH區(qū)神經(jīng)元cAMP的生成有關(guān)。

抑制血小板聚集

有效成分小檗堿。本品為罌粟科植物延胡索CorydalisyanhusuoW.T.Wang本品為罌粟科植物延胡索CorydalisyanhusuoW.T.Wang的干燥塊莖。【別名】玄胡素、元胡

延胡，玄胡索，元胡索【功能主治】活血，利氣，止痛。用于胸脅、脘腹疼痛，經(jīng)閉痛經(jīng)，產(chǎn)后瘀阻，跌撲腫痛?；瘜W(xué)研究含多種異喹啉類生物堿，有延胡索甲素、乙素、丙素、丁素、戊素、己素、庚素、辛素、壬素、葵素、子素、丑素、寅素、黃連堿、去氫延胡索甲素、延胡索胺堿、去氫延胡索胺堿及古倫胺堿等。功能主治：理氣，活血，止痛。用于氣滯血瘀的胃痛，脅痛，頭痛及痛經(jīng)等。[成份]延胡索（醋制）、白芷。輔料為淀粉、蔗糖、滑石粉、硬脂酸鎂。

[作用類別]本品為痛經(jīng)類非處方藥藥品。

[注意事項]1、忌食生冷食物。

2、本品不宜用于虛證痛經(jīng)，其表現(xiàn)為經(jīng)期或經(jīng)

后小腹隱痛喜按，月經(jīng)質(zhì)稀或色淡，伴有頭暈?zāi)炕?，心悸氣短等癥者。

3、服藥中如出現(xiàn)皮疹，胸悶，憋氣等過敏癥狀者應(yīng)停藥去醫(yī)院就診。

4、重度痛經(jīng)者或服藥后痛經(jīng)不減輕，應(yīng)去醫(yī)院就診。

功能主治：理氣，活血，止痛。用于氣滯血瘀的胃痛，脅痛，頭痛及痛經(jīng)等。[成份]延胡索（醋制）、白芷。輔料為淀粉、蔗糖、滑石粉、硬脂酸鎂。

[作用類別]本品為痛經(jīng)類非處方藥藥品。

[注意事項]1、忌食生冷食物。

2、本品不宜用于虛證痛經(jīng)，其表現(xiàn)為經(jīng)期或經(jīng)

后小腹隱痛喜按，月經(jīng)質(zhì)稀或色淡，伴有頭暈?zāi)炕?，心悸氣短等癥者。

3、服藥中如出現(xiàn)皮疹，胸悶，憋氣等過敏癥狀者應(yīng)停藥去醫(yī)院就診。

4、重度痛經(jīng)者或服藥后痛經(jīng)不減輕，應(yīng)去醫(yī)院就診。

阿樸啡型：阿樸啡土藤堿原阿樸啡型：原阿樸啡Stepharine嗎啡烷型：嗎啡堿青藤堿原托品堿型：（七）菲啶（phenanthridine）衍生物屬異喹啉類衍生物，重要的類型有：苯駢菲啶類吡咯駢菲啶類菲啶苯駢菲啶白屈菜堿石蒜堿（八）吖啶酮（acridone）衍生物吖啶山油柑堿（九）吲哚（yinduo）衍生物吲哚麥角新堿毒扁豆堿玫瑰樹堿（十）咪唑（imidazole）衍生物咪唑毛果蕓香堿（十一）喹唑酮（quinazolidone）衍生物喹唑酮常山堿（十二)嘌呤（purine）衍生物嘌呤香菇嘌呤（十三）甾體生物堿類貝母堿（十四）萜生物堿類石斛堿烏頭堿（十五）大環(huán)生物堿類美登堿（十六）其他類型生物堿蓮氏花烷間千金藤堿短防已堿浙江醫(yī)藥高等專科學(xué)校教案首頁課程中藥化學(xué)周次十三授課班級、專業(yè)中藥制藥授課日期2007．11．29課題第六章生物堿第三節(jié)理化性質(zhì)計劃課時2學(xué)時教學(xué)目的要求掌握生物堿的堿性及影響堿性的幾個因素掌握生物堿的溶解性、性狀和沉淀反應(yīng)熟悉生物堿的其他理化性質(zhì)重點難點重點：堿性強弱規(guī)律難點：化學(xué)性質(zhì)與結(jié)構(gòu)關(guān)系授課方法多媒體授課掛圖無教具投影儀作業(yè)中藥化學(xué)習(xí)題集中相關(guān)練習(xí)。教學(xué)后記從結(jié)構(gòu)推出生物堿的性狀以及它的溶解性；重點講述生物堿的堿性大小與分子結(jié)構(gòu)的關(guān)系；通過實例來闡明各種影響生物堿堿性的因素對其堿性的影響；講述生物堿的沉淀反應(yīng)以及顯色反應(yīng)。生物堿堿性規(guī)律的掌握以及溶解性的特例較多；這些問題是各屆學(xué)生普遍問題，規(guī)律性的知識要下功夫牢記，通過多做練習(xí)才能逐漸掌握重點和難點。1．性狀形態(tài)：多呈結(jié)晶狀態(tài)，有一定熔點；有的呈液態(tài)（小分子、無氧或氧呈酯鍵-----菸堿、檳榔堿）。 個別小分子固體生物堿有揮發(fā)性----麻黃堿、煙堿。升華性-------咖啡因、川嗪顏色：大多無色，小檗堿呈黃色、具黃綠色熒光；血根堿呈紅色（共軛體系）。氣味：苦，個別具甜味（甜菜堿）。旋光性：大多有旋光（不對稱碳原子或不對稱中心），且多呈左旋性。一般左旋生物活性>右旋生物活性2.溶解性（1）游離水、酸水、堿水、甲（乙）醇、苯/乙醚/CHCL3、CCL4/石油醚親脂性生物堿:- + - ++（++）+親水性生物堿:++ + +- -季銨堿、離子型 含NO配位鍵-----氧化苦參堿小分子或液體生物堿-----菸堿、麻黃堿、苦參堿酰胺類生物堿-----秋水仙堿、咖啡堿兩性生物堿:含酚羥基（嗎啡、青藤堿）NaOH+；隱性酚羥基（漢防己乙素）NaOH-,具脂溶性生物堿通性；羧基生物堿（檳榔次堿）NaHCO3+①遇堿，顯酸性，生成酚鹽或羧鹽，而溶于堿水②遇酸，顯堿性，生成生物堿鹽，而溶于酸水內(nèi)酯型生物堿(喜樹堿)：熱NaOH （堿水解、皂化） 內(nèi)酰胺生物堿（苦參堿）：堿水解在堿性條件下開環(huán)，形成羧鹽而溶于堿水＋酸閉環(huán)而沉淀（2）鹽（離子性，極性大）水、酸水、堿水、甲（乙）醇、苯/乙醚/CHCL3、CCL4/石油醚

++-+ --在水中的溶解度與酸有關(guān)：無機酸鹽的水溶度大于有機酸鹽的水溶度。無機酸鹽中，含氧酸鹽的水溶度大于鹵代酸鹽。鹵代酸鹽中，鹽酸鹽的水溶度最大，氫碘酸鹽的水溶度最小。有機酸鹽中，小分子有機酸鹽的水溶度大于大分子有機酸鹽（沉淀）。多元有機酸鹽的水溶度大于一元有機酸鹽。注意：有些生物堿溶解性不符合上述規(guī)律1.生物堿鹽不溶于水（小檗堿鹽酸鹽、麻黃堿草酸鹽），而能溶于氯仿（鹽酸奎寧）。2.游離生物堿難溶于有機溶劑而溶于水（石蒜堿、嗎啡難溶于氯仿、乙醚，可溶于堿水；喜樹堿不溶于一般有機溶劑，而溶于酸性氯仿）。3.堿性極弱的生物堿（酰胺類生物堿）和酸生成的鹽不穩(wěn)定，其酸水溶液用氯仿萃取時,生物堿可轉(zhuǎn)溶于氯仿而被分離。應(yīng)用：可用于生物堿的提取和分離。注：++示易溶；+示可溶；-示不溶或難溶。3.堿性來源N︰ H+ （接受質(zhì)子或提供電子）堿性強弱的表示方法pka (堿共軛酸解離常數(shù)的負(fù)對數(shù))，其值的大小與堿性呈正比。pKa=-lgKa，Ka越?。▔A的共軛酸越穩(wěn)定），pKa越大，堿性越強。影響堿性強弱規(guī)律1、氮原子的雜化方式：

SP3 >SP2 >SP四氫異喹啉（SP3pKa9.5）異喹啉（SP2pKa5.4）氰類（SP中性）電效應(yīng)2、誘導(dǎo)效應(yīng)：

供電誘導(dǎo)效應(yīng)（烷基）：可使氮原子周圍電子云密度增加，堿性增強。

吸電誘導(dǎo)效應(yīng)（含氧基團，雙鍵，苯環(huán)）：電子云密度降低，堿性減弱。麻黃堿（pKa9.58）去甲基麻黃堿（pKa9.00）（甲基供電誘導(dǎo)效應(yīng)）（羥基的吸電誘導(dǎo)效應(yīng)）苯異丙胺（pKa9.80苯異丙胺（pKa9.80）（無羥基的吸電作用）3．共軛效應(yīng)：苯胺型：P—π共軛，氮原子周圍電子云密度下降，堿性降低。酰胺型：P—π共軛，氮原子周圍電子云密度下降，堿性降低。胍基型：供電基和氮原子上未共享電子對共軛，堿性增強（共軛酸的高度共振穩(wěn)定性,使共軛酸穩(wěn)定，Ka小，則pKa大，堿性強）。環(huán)己胺（pKa10.64）苯胺（pKa4.58）秋水仙堿（酰胺共軛pKa1.84）秋水仙堿（酰胺共軛pKa1.84）胡椒堿（酰胺共軛pKa1.42）4.空間效應(yīng)：阻礙質(zhì)子靠近氮原子，使堿性降低（莨菪堿和東莨菪堿）。莨菪堿（pka9.65）東莨菪堿（環(huán)氧位阻pka6.20）5、氫鍵效應(yīng)：氮原子周圍的羥基所處的位置有利于生物堿共軛酸分子內(nèi)氫鍵形成時，則共軛酸穩(wěn)定，堿性增強。麻黃堿共軛酸（穩(wěn)定性差）偽麻黃堿共軛酸（穩(wěn)定）pKa9.58（堿性弱）pKa9.74（堿性強）常見生物堿堿性規(guī)律：胍>銨堿>胺類（仲胺，叔胺）>胺類（芳雜環(huán)）>胺類（pKa13.6）小檗堿（11.5）四氫異喹啉（9.5）異喹啉（5.4）（pKa<2）共軛酸高度離子型SP3雜化SP2雜化P－π共軛共振穩(wěn)定性類似無機堿（無雙鍵）（有雙鍵）通常情況下堿性強弱與pKa大小的關(guān)系如下：pKa>11為強堿（胍、季胺堿）pKa7~11中強堿（脂肪胺類—仲胺、叔胺）pKa2~7弱堿（芳胺、芳氮雜環(huán)）pKa<2極弱堿（酰胺類）4．生物堿沉淀反應(yīng)生物堿的酸水溶液+生物堿沉淀試劑沉淀應(yīng)用注意：1．在酸性環(huán)境中進(jìn)行。2．檢識時，至少用三種以上試劑同時進(jìn)行。碘化鉍鉀試劑：桔紅色沉淀碘化汞鉀：類白色沉淀碘—碘化鉀：紅棕色沉淀磷鉬酸試劑：白色或黃褐色沉淀硅鎢酸試劑：淡黃或灰白色沉淀苦味酸試劑：黃色結(jié)晶硫氰酸鉻鉀（雷氏銨鹽）：紅色沉淀或結(jié)晶應(yīng)用： 用于中藥中生物堿的預(yù)試（注意假陽性，假陰性）。作為生物堿分離提取過程中的追蹤指標(biāo)。用于分離純化生物堿（季銨堿的雷氏銨鹽沉淀法）。用于生物堿的鑒定和含量測定（晶型，熔點）。作為生物堿薄層層析和紙層析的顯色劑（碘化鉍鉀）。浙江醫(yī)藥高等?？茖W(xué)校教案首頁課程中藥化學(xué)周次十四授課班級、專業(yè)中藥制藥授課日期2007．12．3課題第六章生物堿第四節(jié)提取分離計劃課時2學(xué)時教學(xué)目的要求掌握生物堿的溶劑法、離子交換法、沉淀法等提取方法。掌握生物堿分離的方法掌握提取分離和化合物結(jié)構(gòu)的關(guān)系熟悉生物堿的檢識方法重點難點重點：提取分離流程的設(shè)計和理解難點：提取分離和化合物結(jié)構(gòu)的關(guān)系授課方法多媒體授課掛圖無教具投影儀作業(yè)中藥化學(xué)習(xí)題集中相關(guān)練習(xí)。教學(xué)后記講述生物堿類成分的一般提取分離方法；利用各種生物堿結(jié)構(gòu)特性來進(jìn)行生物堿的分離；講述生物堿的檢識方法，特別是色譜方法應(yīng)用于生物堿檢識應(yīng)注意的事項。通過多媒體展示，能將提取分離流程較形象生動地展示，能夠結(jié)合具體實例。第四節(jié)、生物堿的提取分離生物堿的提?。撼齻€別具有生物堿揮發(fā)性的生物堿（麻黃堿）可用水蒸汽蒸餾法提取外，一般情況下，總生物堿的提取均采用溶劑法提取。溶劑提取法選擇依據(jù)：生物堿的存在狀態(tài)（游離、鹽）及溶解性1、鹽易溶于水水或酸水提取法（鹽酸/硫酸/醋酸/酒石酸）2、鹽游離均易溶于醇醇（甲、乙）類溶劑提取法3、游離易溶于有機溶劑（原料須堿化）親脂性有機溶劑提取法（苯/二氯甲烷/氯仿）冷浸/回流提取液（游離）回收總生物堿附注：1.離子交換樹脂法中藥酸水提取液（鹽）過陽離子交換樹脂柱（RSO3-H+）樹脂柱（RSO3BH+）氨液堿化（游離），氯仿提取，回收溶劑總生物堿2.酸堿處理法提取濃縮液（水）或濃縮物酸水處理，過濾酸水液（鹽）堿化（游離）氯仿萃取氯仿液（游離）回收較純的總生物堿4．水溶性生物堿（季銨類）的提?。海?）雷氏銨鹽沉淀法（2）溶劑法生物堿的分離：1．生物堿的初步分離分離依據(jù)：生物堿的堿性（弱堿性生物堿的鹽不穩(wěn)定；中強堿在pH9~10時可以游離）特殊官能團（酚羥基的酸性，可溶于NaOH溶液）分離流程：總生物堿的酸水液（鹽）氯仿萃取1、氯仿液

（弱堿性生物堿）1~2%NaOH萃取堿水液CHCl3液NH4Cl或CO2處回收理，CHCl3萃取CHCl3液非酚性弱堿性生物堿回收酚性弱堿性生物堿2、酸水液（強，中強堿性生物堿），先用酸水處理，再用氯仿萃取即可。生物堿的單體分離：

（1）利用生物堿的堿性差異分離（依操作方式的不同，分離方法有二種）pH梯度萃取法：用不同酸度（酸度由弱到強，pH由大到?。┑乃崴M(jìn)行梯度萃取，酸水液分別堿化，同時CHCl3萃取，回收CHCl3。附注：用方法二分離時，應(yīng)采用多緩沖紙色譜（分配原理）進(jìn)行先導(dǎo)分離。堿性弱的生物堿易游離（脂溶性，易溶于CHCl3）；堿性強的生物堿易成鹽（離子型，易溶于水）。（2）利用生物堿的極性（溶解性）差異分離

分子結(jié)構(gòu)的不同極性的差異

對特殊溶劑的溶解性能不同而分離如對苦參堿和氧化苦參堿的分離：苦參堿氧化苦參堿流程說明：氧化苦參堿的N－O半極性配位鍵，極性大，水中的溶解度較大，而在乙醚中的溶解度較小。漢防己甲素和漢防己乙素混合物可用冷苯進(jìn)行分離：漢防己甲素R=CH3漢防己乙素R=H流程說明：漢防己乙素的隱性酚羥基，使其極性較大，而在冷苯中的溶解度較小。（3）利用生物堿鹽的溶解度不同分離麻黃堿和偽麻黃堿的分離：利用麻黃堿草酸鹽的水溶度小于偽麻黃堿草酸鹽的水溶度進(jìn)行分離。（4）利用特殊官能團的性質(zhì)進(jìn)行分離含羧基的生物堿可用碳酸氫鈉水溶液萃取分離。含酚羥基的生物堿可用氫氧化鈉水溶液萃取分離（嗎啡和可待因）。含內(nèi)酯或內(nèi)酰胺結(jié)構(gòu)的生物堿用熱的氫氧化鈉開環(huán)，加酸環(huán)合的性質(zhì)予以分離（喜樹堿）。如：嗎啡和可待因混合物，嗎啡含酚羥基，堿性強于可待因。嗎啡R=H可待因R=CH3（5）利用色譜法進(jìn)行分離生物堿（游離）為脂溶性成分，適合于采用吸附原理進(jìn)行分離，吸附劑多用硅膠、氧化鋁，流動相為中性的苯，氯仿，乙醚等有機溶劑或混合有機溶劑。對一些極性很近似或極性較大的生物堿的分離，可以利用分配原理進(jìn)行分離，效果可能更佳（三三尖杉酯堿和高三尖杉酯堿）的分離。高效液相色譜（三尖杉混合酯堿的分離），氣相色譜（揮發(fā)性生物堿），干柱色譜，制備性薄層色譜等也經(jīng)常用于生物堿的分離。如三尖杉酯堿和高三尖杉酯堿的分離，利用高三尖杉酯堿較三尖杉酯堿結(jié)構(gòu)中多一個—CH2—，極性較?。鲃酉嘀幸子诜峙洌┒缺幌疵撓聛恚馍减A則后被洗脫下來，中間為二者的混合物。三尖杉酯堿R=高三尖杉酯堿R=生物堿的檢識一、生物堿的薄層層析（以吸附原理為主）吸附劑氧化鋁（吸附能力強，弱堿性）適應(yīng)范圍極性較小（親脂性較強）生物堿展開劑中性展開劑硅膠（吸附能力弱弱酸性）適用于大多數(shù)生物堿，但強堿性生物堿可能出現(xiàn)Rf太小和復(fù)斑或拖尾（與硅膠的弱酸性成鹽），解決這一問題的辦法：1、堿液（0.1~0.5mol/LNaOH）制板2、堿性展開劑（中性展開劑+少許二乙胺或氨水）3．在層析槽中放一盛有氨水的小器皿顯色劑日光下（有顏色的生物堿，小檗堿顯黃色斑點）觀察看熒光（有熒光的生物堿，小檗堿有黃綠色熒光）噴顯色劑（碘化鉍鉀，對大多數(shù)生物堿顯橘紅色），注意排除甲酰胺的干擾（1100℃加熱）以分配原理進(jìn)行的薄層色譜：支持劑硅膠固定相甲酰胺（有機堿，極性小，以利于生物堿在其中的分配）展開劑以甲酰胺飽和的中性展開劑（親脂性的有機溶劑，苯、氯仿等）顯色劑同上二、生物堿的紙色譜（分配原理）：色譜條件與生物堿的存在狀態(tài)有關(guān)游離態(tài)生物堿（脂溶性、極性小）的檢識，樣品液為氯仿溶液：固定相甲酰胺（有機堿）展開劑偏堿性（使生物堿以游離狀態(tài)存在）、極性較小的有機溶劑（甲酰胺飽和的苯、氯仿）以生物堿鹽的狀態(tài)（離子型、極性大）的檢識，樣品液為酸水溶液：固定相水展開劑偏酸性（使生物堿以鹽的狀態(tài)存在）、極性較大的有機溶劑（正丁醇－冰醋酸－水4:1:5上層，即BAW系統(tǒng)）顯色劑紙色譜的顯色方法同薄層色譜（注意排除甲酰胺的干擾），但不能用硫酸組成的試劑（以防濾紙?zhí)炕z識方法用Rf檢識（在相同條件下，同一成分的Rf值應(yīng)該一致）與對照品共色譜，同一成分在相同位置應(yīng)該呈現(xiàn)相同顏色、相同大小的斑點另外，高效液相色譜（HPLC）、氣相色譜（GC），也可以用于生物堿的檢識。浙江醫(yī)藥高等?？茖W(xué)校教案首頁課程中藥化學(xué)周次十五授課班級、專業(yè)中藥制藥授課日期2007．12．10課題第六章生物堿第四節(jié)實例計劃課時2學(xué)時教學(xué)目的要求掌握幾種常見生物堿植物的成分，性質(zhì)和提取分離方法熟悉其他生物堿植物重點難點重點、難點：提取分離流程圖的理解及設(shè)計授課方法多媒體授課掛圖無教具投影儀作業(yè)中藥化學(xué)習(xí)題集中相關(guān)練習(xí)。教學(xué)后記講述麻黃中的生物堿種類以及理化性質(zhì)，麻黃堿、偽麻黃堿的鑒別以及偽麻黃堿的提取分離；介紹延胡索中有效成分、性質(zhì)和提取分離方法；講述黃連中的化學(xué)成分，小檗堿的理化性質(zhì)以及小檗堿的提取分離方法；講述洋金花中所含的莨菪烷類生物堿的結(jié)構(gòu)和理化性質(zhì)，以及莨菪烷類生物堿的鑒別反應(yīng)、提取分離方法；講述苦參生物堿的理化性質(zhì)及其提取分離工藝；講述漢防己、馬錢子中生物堿的理化性質(zhì)和提取分離。通過多媒體展示，能將提取分離流程較形象生動地展示，能夠結(jié)合具體實例。生物堿各論麻黃麻黃生物堿麻黃堿，偽麻黃堿l—麻黃堿（1R2S）d—偽麻黃堿(1S2S)1、無色結(jié)晶，有旋光性，有揮發(fā)性（水蒸汽蒸餾法提取）2、不能和多數(shù)生物堿沉淀試劑發(fā)生沉淀。CS2，CuSO4，NaOH呈棕或黃色沉淀（仲胺特有）。CuSO4，NaOH反應(yīng)，紫紅色銅絡(luò)鹽（乙醚中）。3、堿性較強（有機胺類）偽麻黃堿（堿的共軛酸穩(wěn)定9.74）強于麻黃堿（9.58）?？捎糜诙叻蛛x。4、麻黃堿在水乙醚氯仿苯中均溶，偽麻黃堿難溶于水，麻黃堿草酸鹽難溶于水，偽麻黃堿易溶于水?？捎糜诙叻蛛x。防己防己生物堿漢防己甲素，漢防己乙素漢防己甲素R=CH3漢防己乙素R=H1、白色結(jié)晶，有旋光性。2、具脂溶性生物堿的溶解性特點。漢防己乙素的隱性酚羥基，使極性較大，冷苯中不溶，漢防己甲素的甲氧基，極性較小，溶于冷苯（用于分離）。3、中強堿（叔胺堿），具有生物堿的通性（溶解性，沉淀反應(yīng)）。**隱性酚羥基――連結(jié)在苯環(huán)上的羥基稱為酚羥基，具有酸性，可以和氫氧化鈉反應(yīng)成鹽；而漢防己乙素的酚羥基處于兩個含氧基團之間，由于空間位阻等原因，不顯示酚羥基的通性，難溶于氫氧化鈉溶液，所以稱為隱性酚羥基。洋金花洋金花生物堿莨菪堿（阿托品）、東莨菪堿，山莨菪堿、樟柳堿（山莨菪）1、阿托品（外消旋體）無旋光，其它均有旋光。2、堿性：莨（9.65）>山 > 東（6.20）和樟（無 羥基 環(huán)氧位阻）用于莨菪堿和東莨菪堿的分離（NaHCO3）。用于莨菪堿和東莨菪堿的鑒別，（和氯化汞加熱，莨－紅色沉淀、東－白色沉淀）。3、與生物堿沉淀試劑產(chǎn)生沉淀。莨、山、東、樟Vitali反應(yīng)（莨菪酸特有）：陽性 陰性過碘酸氧化乙酰丙酮縮合反應(yīng)： 陰性陽性（羥基莨菪酸特有）4、極性：東和樟 > 山 >莨（阿）水可溶，熱水易溶，難溶CCL4 可用于莨菪堿和東莨菪堿的分離（CCl4）注：莨－莨