藥動(dòng)-2016-第10章5版多劑量給藥

第十章多劑量給藥前

言在臨床用藥實(shí)踐中，有些疾病如頭痛、偶爾失眠、胃腸痙攣等，一次用藥即可獲得滿意的療效，常用藥物如鎮(zhèn)痛藥、藥、止吐藥等，常采用單劑量給藥方案。但臨多數(shù)疾病，需要采用多劑量給藥的方案，方可達(dá)到有效的治療目的，如高血壓、糖尿病、肝、腎移植等。多劑量給藥的定義多劑量給藥又稱重復(fù)給藥，系指按一定劑量、一定給藥間隔、多次重復(fù)給藥，才能達(dá)到并保持在一定有效治療血藥濃度范圍之內(nèi)的給藥方法。重復(fù)給藥時(shí)，如果τ＞7t1/2.由于第二次給藥前藥物已消除完全，藥物在體內(nèi)的過(guò)程同單劑量給藥。如果τ較小，第二次給藥前藥物藥物尚未清除完全，重復(fù)給藥后藥物逐漸蓄積并達(dá)到穩(wěn)態(tài)。重復(fù)給藥的原理對(duì)臨床合理用藥及制劑設(shè)計(jì)都具有重要意義。

主要

第二種情況。普通控釋緩釋治療窗圖1.不同制劑的藥-時(shí)曲線本章主要內(nèi)容§1單室模型§2雙室模型§3疊加法血藥濃度§4體內(nèi)藥量的蓄積與血藥濃度的波動(dòng)第一節(jié)

單室模型一、靜脈注射給藥臨常常通過(guò)重復(fù)給藥以維持有效的血藥濃度。對(duì)于符合單室模型按一級(jí)速率過(guò)程處置的藥物連續(xù)多次靜脈注射給藥后，血藥濃度呈現(xiàn)有規(guī)律的波動(dòng)。見(jiàn)圖1圖1.單室模型n次靜脈注射給藥血藥濃度-時(shí)間曲線123平均穩(wěn)態(tài)血藥濃度（一）多劑量函數(shù)如按相同劑量和相等的給藥間隔，多次重復(fù)給藥，在每次給予一定劑量時(shí)，體內(nèi)總有前一次劑量的殘余，因此，體內(nèi)總藥量總要超過(guò)前一次而不斷積累。隨著給藥次數(shù)增加，體內(nèi)血藥濃度逐漸趨向并達(dá)到穩(wěn)定狀態(tài)，藥物在體內(nèi)消除速率等于給藥速率，即穩(wěn)態(tài)血藥濃度（坪濃度）。1

enkr

1

eka

k

r

1

e1

e

nka多劑量函數(shù)（r)公式推導(dǎo)過(guò)程在第一次靜脈注射給藥后，經(jīng)過(guò)t時(shí)間（0≤t≤τ），體內(nèi)藥量X1→t的函數(shù)關(guān)系式為：ktX1

X0e當(dāng)時(shí)間t=τ時(shí)（即經(jīng)過(guò)第一個(gè)給藥周期），體內(nèi)最小藥量為：當(dāng)時(shí)間t=0時(shí)，體內(nèi)最大藥量為：(

X1

)max

X0第一次給藥k

X0e(X1)min第二次給藥(

X

2

)max

X

ek

X

X

(1

ek

)0

0

02k(

X

)

X

(1ek

)ek

X

(ek

e

)2

min

0

0當(dāng)時(shí)間t=τ時(shí)（即經(jīng)過(guò)第二個(gè)給藥周期），體內(nèi)最小藥量為：當(dāng)時(shí)間t=0時(shí)，體內(nèi)最大藥量為：第三次給藥)

X

(e

k

e2k

e3k0(

X

3

)max2kkk

e2k

)

X

X

(1e

e

)0

0

X

0

(e

X

(1e

k

e2k

)e

k0(

X

3

)min當(dāng)時(shí)間t=0時(shí)，體內(nèi)最大藥量為：當(dāng)時(shí)間t=τ時(shí)（即經(jīng)過(guò)第三個(gè)給藥周期），體內(nèi)最小藥量為：第n次給藥)(n1)k當(dāng)時(shí)間t=0時(shí)，體內(nèi)最大藥量為：(

X

)

X

(1ek

e2k

......

en

max

0nk(

X

)

X

(ek

e2k

e3k

......

e(n1)k

e

)n

min

0當(dāng)時(shí)間t=τ時(shí)（即經(jīng)過(guò)第n個(gè)給藥周期），體內(nèi)最小藥量為：（1）式減（2）式后再整理，得單室模型重復(fù)靜脈注射給藥，多劑量函數(shù)（r）公式為：令r

1ek

e2k

......

e(n1)k上式兩邊同時(shí)乘以e-kτ得：r.ek

ek

e2k

......

e(n1)k

enk1

enkr

1

ek12a

k

r

1

e1

e

nka如果是吸收過(guò)程（二）血藥濃度與時(shí)間的關(guān)系多劑量靜脈注射給藥，第n次給藥血藥濃度Cn單劑量靜脈注射給藥，t時(shí)間血藥濃度C與多劑量函數(shù)的乘積，即：C

r.C

ektn

0與時(shí)間t

的關(guān)系？等于1

enkCn

C0

1

ek

eCn為n次給藥的血藥濃度，kt

r為多劑量函數(shù)或例題一例1．已知某藥物半衰期為4h，靜脈注射給藥100mg，測(cè)得初始血藥濃度為10μg/ml，若每隔6h給藥一次，共8次，求末次給藥后第10h的血藥濃度？0.69340.69344)en1

eC

10

1

e(10

2.86(ug

/

ml)680.6936kt1

enkCn

C0

1

ek

e代入數(shù)值后得：解：因?yàn)椋捍穑耗┐谓o藥后10h血藥濃度為2.86μg/ml。（三）穩(wěn)態(tài)血藥濃度按一定劑量、一定給藥間隔，多次重復(fù)給藥，隨著給藥次數(shù)n的增加，血藥濃度不斷增加，但增加的速度逐漸變慢，當(dāng)n充分大時(shí)，血藥濃度不再升高，隨每次給藥作周期性變化，此時(shí)，藥物進(jìn)入體內(nèi)的速率等于從體內(nèi)消除的速率，這時(shí)的血藥濃度稱為穩(wěn)態(tài)血藥濃度，或稱坪濃度（plateau

level），記為Css。含義：?jiǎn)问夷Ｐ停鄤┝快o脈注射給藥，穩(wěn)態(tài)血藥濃度與時(shí)間的關(guān)系。式中：X0為給藥劑量；k為一級(jí)消除速度常

數(shù)；τ為給藥間隔時(shí)間；V為表觀分布容積；Css為坪濃度。ss.ekt1C

C

.0

1

ek)n

0ktn

n1

elim

C

lim(C

ek1

enkss

ektC

x0V

(1

ek

)即因?yàn)閚lim

Cn

Css當(dāng)n

時(shí)，enk

0所以1.穩(wěn)態(tài)最大血藥濃度藥物在體內(nèi)達(dá)到穩(wěn)態(tài)，任意給藥間隔當(dāng)t=0時(shí)的血藥濃度即穩(wěn)態(tài)最大血藥濃度。用

Css

表示。maxmaxCssx0V

(1

ek

)ss

ektC

x0V

(1

ek

)當(dāng)t=0時(shí)e

kt

1含義：?jiǎn)问夷Ｐ?，多劑量靜脈注射給藥，穩(wěn)態(tài)最大血藥濃度與時(shí)間的關(guān)系。X0為給藥劑量；k為一級(jí)消除速度常數(shù)；τ為給藥間隔時(shí)間；V為表觀分布容積。2.穩(wěn)態(tài)最小血藥濃度藥物在體內(nèi)達(dá)到穩(wěn)態(tài)時(shí)，任意給藥間隔當(dāng)t=τ時(shí)的血藥濃度即穩(wěn)態(tài)最小血藥濃度，用

Css

表示。minCss

ekx0V

(1

ek

)minss

ektC

x0V

(1

ek

)當(dāng)t=τ時(shí)含義：?jiǎn)问夷Ｐ?，多劑量靜脈注射給藥，穩(wěn)態(tài)最小血藥濃度與時(shí)間的關(guān)系。X0為給藥劑量；k為一級(jí)消除速度常數(shù)；τ為給藥間隔時(shí)間；V為表觀分布容積。例題二例2.已知某抗生素具有單室模型特征，表觀分布容積為20L，半衰期為3h，若每6h靜脈注射給藥1次，每次劑量為1000mg，達(dá)穩(wěn)態(tài)血藥濃度。求：①穩(wěn)態(tài)最大血藥濃度為多少?②穩(wěn)態(tài)最小血藥濃度為多少?③達(dá)穩(wěn)態(tài)后第3h的血藥濃度為多少？④第二次靜脈注射后第3h的血藥濃度為多少？解：①穩(wěn)態(tài)最大血藥濃度因?yàn)閙axCssx0V

(1

ek

)所以)10003maxCss

66.7(mg

/

L)20(1

e

0.6936②穩(wěn)態(tài)最小血藥濃度Css

ekx0V

(1

ek

)min因?yàn)?100033minC

ss

16.7(mg

/

L)

e20(1

e

0.6936

0.6936所以③達(dá)穩(wěn)態(tài)后第3h的血藥濃度：kt1

enkCn

C0

1

ek

e所以因?yàn)閟s

ektC

x0V

(1

ek

)3310000.693所以

Css

33.3(mg

/

L)

e20(1

e

)

0.6933

6答：穩(wěn)態(tài)最大、最小血藥濃度分別為66.7,16.7

mg/L；達(dá)穩(wěn)態(tài)時(shí)第3h和第二次靜脈注射后第3h的血藥濃度分別為33.3和31.3mg/L。④第二次靜脈注射后第3h的血藥濃度：因?yàn)?.69330.69333)e

31.3(mg

/

L)1

e1

eC2

1000

/

20

(3620.6936（四）平均穩(wěn)態(tài)血藥濃度多劑量給藥達(dá)穩(wěn)態(tài)后，穩(wěn)態(tài)血藥濃度不是單一函數(shù)，亦有波動(dòng)，而是隨每個(gè)給藥間隔時(shí)間的變化，Css仍然是時(shí)間t（0≤t≤τ）的函數(shù)，且每個(gè)時(shí)間間隔內(nèi)，這種波動(dòng)維持在一個(gè)恒定的水平范圍。當(dāng)血藥濃度達(dá)到穩(wěn)定后，在一個(gè)劑量間隔時(shí)間內(nèi)（t=0→τ），血藥濃度-時(shí)間曲線下面積除以間隔時(shí)間τ所得的商稱為平均穩(wěn)態(tài)血藥濃度，用

Css

表示。平均穩(wěn)態(tài)血藥濃度的通式當(dāng)血藥濃度達(dá)到穩(wěn)定后，在一個(gè)劑量間隔時(shí)間內(nèi)（t=0→τ），穩(wěn)態(tài)最大血藥濃度與穩(wěn)態(tài)最小血藥濃度的平均值稱為平均穩(wěn)態(tài)血藥濃度。0

0

AUCC

(t)dtCssssorssx0VkC

單室模型靜脈注射給藥平均穩(wěn)態(tài)血藥濃度計(jì)算公式。K：一級(jí)消除速度常數(shù)；τ：給藥時(shí)間間隔。單室模型多劑量靜脈注射給藥最佳給藥周期多劑量靜脈注射給藥最佳給藥周期τ，可根據(jù)穩(wěn)態(tài)最大血藥濃度和穩(wěn)態(tài)最小血藥濃度來(lái)推算。Css

Css

ekmin

maxCssCsskminln

max

1

t1

2

0.693kC

ssC

ssmin1

2

ln

max

1.44t（五）達(dá)坪分?jǐn)?shù)在臨床用藥實(shí)踐中，人們常常在想，要經(jīng)過(guò)多少次靜脈注射給藥或經(jīng)過(guò)多少個(gè)給藥周期才能接近坪濃度？達(dá)到坪濃度的程度如何？如果按半衰期給藥，經(jīng)過(guò)多少個(gè)半衰期，體內(nèi)藥物濃度才能達(dá)到坪濃度的90%或99%以上？達(dá)坪分?jǐn)?shù)可以回答以上問(wèn)題。達(dá)坪分?jǐn)?shù)系指n次給藥后的血藥濃度與坪濃度相比，相當(dāng)于坪濃度的分?jǐn)?shù)，以

表示。fss(n)f

1

enkss(n)ssCf

Cnss(n)定義式：ss.ekt1C

C

.0

1

ekkt1

enkCn

C0

1

ek

e達(dá)坪分?jǐn)?shù)與半衰期個(gè)數(shù)的關(guān)系t1

2

0.693kf

1

enkss(n)0.693

n

t1

2fss(n)

1

ess(n)kn

2.303

lg(1

f

)n

3.32t1

2

lg(1

fss(n)

)代入整理，得：即得：坪幅系指坪濃度的波動(dòng)的幅度，即穩(wěn)態(tài)最大濃度與穩(wěn)態(tài)最小濃度的差值。

ekV

(1

ek

)

V

(1

ek

)X

0X

0Css

Cssmax

min

X

0VC

ss

C

ssmax

minmaxssmin

0X

ss

X

X由此可知：穩(wěn)態(tài)時(shí)體內(nèi)藥量最大波動(dòng)范圍等于給藥劑量。例題三例3.試求給藥時(shí)間為4個(gè)半衰期時(shí)，達(dá)坪分?jǐn)?shù)是多少？要使體內(nèi)藥物濃度達(dá)到坪濃度的99%，需要多少個(gè)半衰期？解：因?yàn)樗詎kfss(n)

1

ef

1

e

46930.

9375.0

93.75%ss

4()又因?yàn)樗詎

3.32t1

2

lg(1

fss(n)

)n

3.32t12

019.l9g(

646t51)/2.答：給藥時(shí)間為4個(gè)半衰期，可達(dá)坪濃度的93.75%；達(dá)到坪濃度的99%，需要6.645個(gè)半衰期。1/2n0.693fss(n)

1

e即（六）負(fù)荷劑量多劑量給藥時(shí)，一般希望穩(wěn)態(tài)血藥濃度為治療有效血藥濃度，但要達(dá)到穩(wěn)態(tài)血藥濃度的90%需要3.32個(gè)t1/2。

在臨床用藥實(shí)踐中，為了縮短藥物的起效時(shí)間，通常首次給予較大劑量，使血藥濃度盡快達(dá)到有效治療血藥濃度，之以后再按給藥周期給以維持劑量，使血藥濃度維持在一定有效治療濃度范圍，這個(gè)首次給予的較大劑量，稱為“負(fù)荷劑量”或“沖擊量”，亦稱“首劑量”，0常用x

表示。單室模型藥物靜脈注射給藥負(fù)荷劑量求算靜脈注射給藥負(fù)荷劑量求算：00

xx

11

ekR

11

ekx

R

x0

0當(dāng)τ=t1/2時(shí)，則：001

2t1

2

x1

ex

1

0.693

tx

2x0 0

t1/

2例題已知某藥物t1/2為9.5h，若每天靜脈注射給藥2次，每次0.25g，求負(fù)荷劑量？解：0

0.25

0.43(g)1

e1

0.693129.5x

00

xx

11

ek因?yàn)樗源穑贺?fù)荷劑量為0.43g。）30

250.03(mg

))

6.68

7000

（1

-

eC

V(1

ex

0.693

8

min

e

kss

k例10-3．已知磺胺噻唑靜脈注射呈現(xiàn)單室模型特征，消除半衰期為3h，穩(wěn)態(tài)最小血藥濃度為6.68μg/ml，表觀分布容積為7L，，每8h靜脈注射給藥1次，請(qǐng)計(jì)算患者所需的負(fù)荷劑量及維持劑量？解：因?yàn)樗?1300

250.03

269.79(mg

)(1

e.X

0.693

8x

11

-

e

k答：負(fù)荷劑量為269.78mg,維持劑量為250.03mg。二、間歇靜脈滴注給藥間歇靜脈滴注給藥比單次靜脈滴注給藥更有實(shí)用價(jià)值。間歇靜脈滴注給藥，在每次滴注時(shí)血藥濃度逐漸升高，停止滴注則逐漸下降，多次重復(fù)給藥，體內(nèi)藥物不斷蓄積，血藥濃度逐漸趨向并達(dá)到穩(wěn)定狀態(tài)，維持在一個(gè)相應(yīng)時(shí)間上相等的血藥濃度水平。見(jiàn)圖2圖2.間歇靜脈恒T：滴注射時(shí)間

τ：給藥周期τ-T：停止滴注射時(shí)間t’:停止滴注射后任意時(shí)刻的時(shí)間

t：滴注時(shí)任意時(shí)刻的時(shí)間C1、C2、C3….Cn為第1、2、3…n次靜脈滴注t時(shí)間的血藥濃度C’1、C’2、C’3….C’n為第1、2、3…n次靜滴停止后t’時(shí)間的血藥濃度(C1)max

為第一次靜滴最大血藥濃度(C1)min

為第一次靜滴最小血藥濃度（一）滴注與停止滴注過(guò)程的血藥濃度具有單室模型的藥物，間歇靜脈滴注給藥，當(dāng)?shù)谝淮蔚巫r(shí)，血藥濃度與時(shí)間的函數(shù)關(guān)系為：01kVk(1

ekt

)C

(0

t

T

)當(dāng)停止靜脈滴注時(shí)（t=T），得第一次滴注的最大血藥濃度為：1

max(C

)(1

ekT

)

k0kV第一次滴注停止滴注后，血藥濃度與時(shí)間（0≤t’≤τ-T)的函數(shù)關(guān)系為（指在一個(gè)給藥周期內(nèi)）：1

min(C

)

k0kV(1

ekT

)

ek

(

T

)(1

ekT

)

ekt.ek

t'

k0kVC

'

(C

)1

1

max第二次滴注開(kāi)始時(shí)，亦即第一次滴注停止經(jīng)過(guò)（τ-T）時(shí)間，最小血藥濃度為：(ekT

1)

ek(C

)

k0kV1

min第一次滴注具有單室模型的藥物，間歇靜脈滴注給藥，當(dāng)?shù)诙蔚巫r(shí)，血藥濃度與時(shí)間的函數(shù)關(guān)系為：2

max(1

ekT

)(ek

1)

k0kV(C

)(0

t

T

)當(dāng)停止靜脈滴注時(shí)（t=T），得第二次滴注的最大血藥濃度(C2)max

為：kV(1

ekt

)

ekt

k0C2

(C1

)minkV

kV(1

ekt

)

k0

k0(ekT

1)

ek

(

t

)2

maxkV

kV(C

)(1

ekT

)

k0

k0(ekT

1)

ek

(

T

)第二次滴注2

max2

min(C

)

(C

)第三次滴注開(kāi)始時(shí)，亦即第二次滴注停止經(jīng)過(guò)（τ-T）時(shí)間，最小血藥濃度為：kVek

(

T

)

k01)

ek

(

T

)(1

ekT

)(ek2

2

max

(C

)kVC'

.ekt'

k0(1

ekT

)(ek

1)

ekt第二次滴注停止后，血藥濃度與時(shí)間（0≤t’≤τ-T)的函數(shù)關(guān)系為（指在一個(gè)給藥周期內(nèi)）：第二次滴注2

min(C

)(ekT

1)(e2k

ek

)

k0kV具有單室模型的藥物，間歇靜脈滴注給藥，當(dāng)?shù)谌蔚巫r(shí)，血藥濃度與時(shí)間的函數(shù)關(guān)系為：3

max(C

)

k0kV(ekT

1)(e2k

ek

).ekT

k0

(1

ekT

)kV(0

t

T

)當(dāng)停止靜脈滴注時(shí)（t=T），得第三次滴注的最大血藥濃度(C3)max

為：(1

ekt

)

ekt

k0kVC3

(C2

)min第三次滴注

k0kV(ekT

1)(e2k

ek

).ekt

k0

(1

ekt

)kV3

max(1

ekT

)(e2k

ek

1)

k0kV(C

)(C3

)min

(C3

)max

ek

(

T

)第四次滴注開(kāi)始時(shí)，亦即第三次滴注停止經(jīng)過(guò)（τ-T）時(shí)間，最小血藥濃度為：3

3

max

(C

)第三次滴注停止后，血藥濃度與時(shí)間（0≤t’≤τ-T)的函數(shù)關(guān)系為（指在一個(gè)給藥周期內(nèi)）：第三次滴注kVC'

.ekt'

k0(ekT

1)(e2k

ek

1).ek

t'3

min(C

)(ekT

1)(e3k

e2k

ek

)

k0kV

k0kV(ekT

1)(e2k

ek

1).ek

(

T

)以此類(lèi)推，第n次給藥后的血藥濃度為：0nkVk(1

ekt

)C

(ekT

1)(e(n1)k

e(n2)k

...

e2k

ek

).ekt

k0kVr

1ek

e2k

......

e(n1)kr.ek

ek

e2k

......

e(n1)k

enk1

enkr

1

ek由該三

式k).e1

ek)

(1

e(n1)k(n1)k(ek

e2k

......

e得：第n次滴注))(kVkkT1

enk1

ek(Cn

)max

0

(1

enkVkC

)

ekt(1

ekT

)(1

e01

eknknkVk 0

(ekTkVk

0

(1

e

kt

)

1)(C

)e

k(

t

)1

e

k1

e

(n

1)k第n次滴注kTkk)

e1

enk1

ek(e

1)(

0kV(Cn

)min（二）穩(wěn)態(tài)時(shí)滴注與停止滴注過(guò)程血藥濃度當(dāng)間歇靜脈滴注給藥次數(shù)n充分大時(shí)，則Cn→Css滴注過(guò)程中穩(wěn)態(tài)血藥濃度Css

為：kTkkVkktkt(1

e

)

0kV)

e(e

1)(Css

0ek1

ekn→∞(0

t

T

)nkVk 0

(ekTkVk

0

(1

e

kt

)

1)(C

)e

k(

t

)1

e

k1

e

(n

1)k達(dá)穩(wěn)態(tài)（n→∞）停止滴注給藥后時(shí)（t′=τ-T）的血藥濃度C’n→C’ss即：滴注停止期間的穩(wěn)態(tài)血藥濃度Css

為：sskVkC)

ekt

(1

ekT

)(011

eknkVCktkT (1

ek0)( )

e1

ek1

enkn→∞0≤t′≤τ-T（三）穩(wěn)態(tài)最大血藥濃度與穩(wěn)態(tài)最小血藥濃度穩(wěn)態(tài)時(shí)，當(dāng)t=T（即t’=0）時(shí)血藥濃度最大。穩(wěn)態(tài)最大血藥濃度為：穩(wěn)態(tài)時(shí)，當(dāng)t=τ-T時(shí)血藥濃度最小。穩(wěn)態(tài)最小血藥濃度為：maxCss11

ek

)(1

ekT

)(

k0kVCss)

ek11

ek(ekT

1)(

k0kVminτ的估算maxminC

ss

C

ss

e

k（

-T）ssCssmin

max1

Ck

ln

T

因?yàn)樗詾闈舛戎委煗舛确秶纳舷孪?，?dāng)T和k恒定時(shí)，對(duì)于治療范圍窄的藥物，τ的取值應(yīng)小。min

maxC

ss

與C

ss例

題例已知某藥物k為0.2567h-1，V為0.21L/kg，臨床治療采用間歇靜脈滴注給藥，確定每次滴注1h，要①給藥間隔時(shí)間τ=？②若患者體重為60kg，k0=？求C

ssmax為6μg/ml

，C

ss

為1

μg/ml

，試求：min解：1

ln

6

7.98

8(h)0.2567

1

1k0

0.2567

0.21

60

6(

1

e0.25671

)

74.7(mg

/

h)1

e0.25677.98k0

0.2567

0.21

601

(

e0.25671

1

)

75.1(mg

/

h)e0.25677.98

1②③①答：給藥間隔時(shí)間為8h;若患者體重為60kg，k0分別為74.7mg/h和75.1mg/h。三、血管外給藥見(jiàn)圖3多次重復(fù)血管外給藥是臨

常用的給藥途徑，比單次給藥更有實(shí)用價(jià)值。圖3.血管外重復(fù)給藥血藥濃度與時(shí)間的關(guān)系峰濃度達(dá)峰時(shí)穩(wěn)態(tài)最大血藥濃度穩(wěn)態(tài)最小血藥濃度穩(wěn)態(tài)達(dá)峰時(shí)（一）血藥濃度與時(shí)間的關(guān)系具有單室模型、一級(jí)吸收特征的藥物，若給藥劑量為x0，給藥周期為τ，n次給藥后的血藥濃度Cn與時(shí)間t（0≤t≤τ）的函數(shù)關(guān)系，可在單劑量給藥后的血藥濃度與時(shí)間的函數(shù)關(guān)系式中，將每一個(gè)指數(shù)項(xiàng)乘以多劑量函數(shù)，即得：anak

Fxk

t

e

)kt

eV

(k

k

)C

a

0

(1

enka1

eka1

enk1

ek（二）穩(wěn)態(tài)血藥濃度多劑量血管外途徑給藥與靜脈注射給藥一樣，若按一定劑量、一定給藥周期多次重復(fù)給藥，隨著給藥次數(shù)不斷增加，體內(nèi)藥物不斷積蓄，當(dāng)n充分大時(shí)，血藥濃度逐漸趨向并達(dá)到穩(wěn)定狀態(tài)。anak FXk

tn

e )kt

en

V

(k

k

)lim

C

lim

a

0

(1

eka1

eka1

enk1

ek當(dāng)n→∞時(shí)，Cn

→Css(asska

Fx0

1

ekat

)

ekt

C

11

ekaV

(k

k)

1

ek(asska

Fx0

1

ekat

)

ekt

C

11

ekaV

(k

k)

1

ek公式含義：?jiǎn)问夷Ｐ?、多次重?fù)血管外給藥，穩(wěn)態(tài)血藥濃度與時(shí)間的關(guān)系。Ka為一級(jí)吸收速度常數(shù)；k為一級(jí)消除速度常數(shù)；V為表觀分布容積；τ為給藥時(shí)間間隔，F(xiàn)為生物利用度。anak

Fxk

t

e

)kt

eV

(k

k

)C

a

0

(1

eka1

enka1

enk1

ek公式含義：?jiǎn)问夷Ｐ?、多次重?fù)血管外給藥，n次給藥血藥濃度與時(shí)間的關(guān)系。Ka為一級(jí)吸收速度常數(shù)；k為一級(jí)消除速度常數(shù)；V為表觀分布容積；τ為給藥時(shí)間間隔，n為給藥次數(shù)，F(xiàn)為生物利用度。例題例5．已知某口服制劑中的藥物具有單室模型特征，ka為1.0h，k為0.1h-1，V為30L，F(xiàn)為1，若每隔8h口服給藥0.5g，求第7次口服給藥后3h的血藥濃度是多少？Cn30(1

0.1)

1

500(a

0k

Fx

1

V

(ka

k

)

1Cn

解：因?yàn)樗源穑旱?次口服給藥后3h的血藥濃度為23.9

mg/L。1.穩(wěn)態(tài)最大血藥濃度與達(dá)峰時(shí)注意：n次血管外給藥，體內(nèi)C-t關(guān)系曲線，與n次靜脈注射給藥C-t曲線不同。靜脈注射給藥，穩(wěn)態(tài)最大血藥濃度在每次給藥的開(kāi)始；血管外給藥由于有一個(gè)吸收過(guò)程，每一給藥周期內(nèi)，峰濃度不是緊跟在給后，而是在兩次給藥時(shí)間內(nèi)的某一點(diǎn)。血管外給藥求穩(wěn)態(tài)最大血藥濃度與達(dá)峰時(shí)，實(shí)際是求函數(shù)極大值。血管外給藥?kù)o注給藥穩(wěn)態(tài)最大血藥濃度穩(wěn)態(tài)最小血藥濃度τ因?yàn)?(asska

Fx0

1

ekat

)

ekt

C

11

ekaV

(k

k)

1

ek將上式求一階導(dǎo)數(shù)，令一階導(dǎo)數(shù)等于零，則函數(shù)取得極大值，求得達(dá)峰時(shí)（tmax）：aaka

)k(1

e1

k

(1

ek

)

ln[

]k

ktmax

]aaka

)k(1

e2.303

k

(1

ek

)

lg[k

ktmax

或求達(dá)峰時(shí)單室、血管外多次給藥、達(dá)峰時(shí)計(jì)算公式求峰濃度(asska

Fx0

1

ekat

)

ekt

C

11

ekaV

(k

k)

1

ek]akaak(1

e

)k

(1

ek

)

ln[1k

ktmax

代入)maxak

FxCsse

k

tmax

k

t

e

a

max1

ekaV

(k

k

)

1

ek

a

0

()maxVFxCssek

tmax1

ek

0

(因ka>>k得：?jiǎn)问?、血管外多次給藥、峰濃度公式2.穩(wěn)態(tài)最小濃度(asska

Fx0

1

ekat

)

ekt

C

11

ekaV

(k

k)

1

ek)minak

FxCsseka1

ekaekV

(k

k

)

1

ek

a

0

()minaka

Fx0

1C

ss11

eka(

V

(k

k)

1

ek當(dāng)t=τ時(shí)ek

eka11

eka1(1

ek

)(1

eka

)

1

ekeka1

ekaek

1

ek因?yàn)椤遦a>>k，在τ時(shí)吸收基本完成，e-kaτ→0，則上式可簡(jiǎn)化為：)minaka

Fx0

1C

ss11

eka(

V

(k

k)

1

ek)ssVFxCminek1

ek

0

(含義：?jiǎn)问夷Ｐ?，多次血管外給藥，穩(wěn)態(tài)最小血藥濃度計(jì)算公式，Ka為一級(jí)吸收速度常數(shù)；k為一級(jí)消除速度常數(shù)；V為表觀分布容積；τ為給藥時(shí)間間隔，F(xiàn)為生物利用度。（三）平均穩(wěn)態(tài)血藥濃度多劑量給藥達(dá)穩(wěn)態(tài)后，穩(wěn)態(tài)血藥濃度不是單一函數(shù)，亦有波動(dòng)，而是隨每個(gè)給藥間隔時(shí)間的變化，Css仍然是時(shí)間t（0≤t≤τ）的函數(shù)，且每個(gè)時(shí)間間隔內(nèi)，這種波動(dòng)維持在一個(gè)恒定的水平范圍。當(dāng)血藥濃度達(dá)到穩(wěn)定后，在一個(gè)劑量間隔時(shí)間內(nèi)（t=0→τ），血藥濃度-時(shí)間曲線下面積除以間隔時(shí)間τ所得的商稱為平均穩(wěn)態(tài)血藥濃度，用

Css

表示。平均穩(wěn)態(tài)血藥濃度的通式assCss(00ka

FX

01e

kat

ke

ktV

(k

k

)

)dt1

e

ka1

eC

(t)dt

orVkCss

Fx0單室模型血管外給藥平均穩(wěn)態(tài)血藥濃度計(jì)算公式。K：一級(jí)消除速度常數(shù)；V為表觀分布容積；τ為給藥時(shí)間間隔，F(xiàn)為生物利用度。單室模型多劑量血管外給藥最佳給藥周期平均穩(wěn)態(tài)血藥濃度是臨床治療最理想的血藥濃度，根據(jù)單室模型多劑量血管外給藥的平均穩(wěn)態(tài)血藥濃度公式，可推導(dǎo)出最佳給藥周期。Fx0CssVk

x0CssVk

當(dāng)F=100%PO.iv例6．已知某藥物具有單室模型特征，生物利用度為

75%，表觀分布容積為1.5L/kg，消除半衰期為10h，吸收速度常數(shù)為0.9h-1，若患者體重為81kg，每8h口服給藥250mg，服用2周。求：①達(dá)坪濃度后第4h的血藥濃度；②達(dá)峰時(shí)；③坪濃度最大值；④坪濃度最小值。解：①因?yàn)椋?asska

Fx0

1

ekat

)

ekt

C

11

ekaV

(k

k)

1

ek(0.9

0.75

250Css

1.5

81(0.9

0.07)

1 )

2.90(mg

/

L)1

e0.98e0.94e0.074

e0.078代數(shù)得1 0.9(1

e0.078

)tmax

0.9

0.07

ln

0.07(1

e0.98

)

2.05(h)②因?yàn)椋簃axak1

ln[

ka

(1

e

)]k

k

k(1

eka

)t

(Cssmax)

3.12(mg

/

L)1.581

1

e0.0780.75

250

e0.072.05③因?yàn)椋?maxVFxCssek

tmax1

ek

0

(答：達(dá)坪濃度后第4h的血藥濃度為2.90mg/L;達(dá)峰時(shí)為2.05h;坪濃度的最大值為3.12

mg/L;坪濃度的最小值為2.24

mg/L。(Cminss)

2.24(mg

/

L)0.75

2501.581

1

e0.078e0.078④因?yàn)椋?minVFxCssek1

ek

0

(（四）達(dá)坪分?jǐn)?shù)多劑量血管外途徑給藥，達(dá)坪分?jǐn)?shù)與該周期內(nèi)的時(shí)間有關(guān)。不同時(shí)刻達(dá)坪分?jǐn)?shù)值不同。因此，只能依照統(tǒng)計(jì)學(xué)原理，從各個(gè)時(shí)刻的平均值來(lái)求達(dá)坪分?jǐn)?shù)。

11

0

Css

(t)dt

0

Cn

(t)dtf

ss(n)ka

kk

enk

kenkafss(n)

1

a

f

1

enkss(n)Ka>>k,t=τ時(shí)吸收基本結(jié)束，則：例7.已知某藥物的吸收速度常數(shù)為0.8h-1,消除速度常數(shù)為0.07h-1若每天口服給藥4次，求服藥兩天后的達(dá)坪分?jǐn)?shù)？

0.96160.8

e80.076

0.07

e80.860.8

0.07fss(8)

1aak

k

kenk

nk

f

1

kaess(n)因?yàn)椋杭矗捍穑悍巸商旌蟮姆ㄆ悍謹(jǐn)?shù)為96.16%。（五）血管外給藥負(fù)荷劑量若τ值較大，ka>>k時(shí)，則上式可化簡(jiǎn)為：001

xx

(1

ek

)(1

eka

)00

xx

11

ek

t1/

2

t1/

2x

2x0

0當(dāng)例9．已知某藥物ka為0.7h-1，k為0.08h-1，若每次口服給藥0.25g，

三次，求負(fù)荷劑量？解：00

xx

1(1

ek

)(1

eka

)因?yàn)樗?

0.25

0.53

g))11(1

e0.088

)(

e0.78x

答：負(fù)荷劑量為0.53g。第二節(jié)

雙室模型主要講兩種給藥途徑：靜脈注射給藥血管外給藥（一）多劑量給藥血藥濃度與時(shí)間關(guān)系雙室模型多劑量靜脈注射給藥或血管外給藥，n次給藥后血藥濃度與時(shí)間的關(guān)系，等于單劑量靜脈注射給藥或血管外給藥血藥濃度與時(shí)間的函數(shù)式，在每項(xiàng)指數(shù)前乘以多劑量函數(shù)即得。a

k

1

e1

e

n1

e

1

e

n1

e

1

e

nka分布相：r

消除相：r

吸收相：r

各時(shí)相的多劑量函數(shù)：式中：（C1）n為n次給藥后

室藥物濃度；A、B分別為經(jīng)驗(yàn)常數(shù)，α、β分別為快、慢配置系數(shù)。tt

B( )

e1

e(C1

)n

A(

1

e

)

e多劑量雙室模型靜脈注射給藥C-t函數(shù)關(guān)系為：1

en

1

en單劑量靜脈注射給藥C-t函數(shù)關(guān)系如下：(C

)

A

et

B

et1

n靜脈注射給藥：式中：（C1）n為n次給藥后

室藥物濃度；L、M、N分別為經(jīng)驗(yàn)常數(shù)，ka為一級(jí)吸收速度常數(shù)；α、β分別為快、慢配置系數(shù)。ak

t

M

(

)

e

N

(

)

e(C

)

L(

)

e1

ntt1

e

1

e

1

eka血管外給藥：?jiǎn)蝿┝侩p室模型血管外給藥C-t函數(shù)關(guān)系為：(C

)

L

e

t

M

e

t

N

e

kat1

n雙室模型一級(jí)吸收多劑量給藥C-t的函數(shù)關(guān)系為：1

en

1

en

1

enka（二）穩(wěn)態(tài)血藥濃度雙室模型多劑量重復(fù)給藥，隨著給藥次數(shù)不斷增加，體內(nèi)藥物不斷蓄積，當(dāng)n充分大時(shí)，en

0en

0,這時(shí)進(jìn)入體內(nèi)的藥物量等于從體內(nèi)消除的藥物量，即體內(nèi)藥物濃度達(dá)到穩(wěn)定狀態(tài)。雙室模型靜脈注射與血管外給藥，穩(wěn)態(tài)血藥濃度(C1

)ss

與時(shí)間t的函數(shù)關(guān)系分別如下:)

et)

et

B(1

e

1

e1

1(C

)

A(1

ss雙室模型血管外給藥

C-t關(guān)系式：雙室模型靜脈注射給藥

C-t關(guān)系式：)

ekta11

1((L)C1

ss1

eka1

et

Me()

t

Ne()1

e式中，

(C1

)ss

為n次給藥后

室的穩(wěn)態(tài)血藥濃度；A、B、L、M、N

分別為模型參數(shù)。（三）平均穩(wěn)態(tài)血藥濃度當(dāng)血藥濃度達(dá)到穩(wěn)定后，在一個(gè)劑量間隔時(shí)間內(nèi)（t=0→τ），穩(wěn)態(tài)最大血藥濃度與穩(wěn)態(tài)最小血藥濃度的平均值稱為平均穩(wěn)態(tài)血藥濃度。0AUC

0C

(t)dtssCss

單室模型平均穩(wěn)態(tài)血藥濃度單室模型靜脈注射給藥平均穩(wěn)態(tài)血藥濃度計(jì)算公式：?jiǎn)问夷Ｐ脱芡饨o藥平均穩(wěn)態(tài)血藥濃度計(jì)算公式：VkCss

x0

VkCss

Fx0雙室模型平均穩(wěn)態(tài)血藥濃度V

k

V

C

ssFx0c

10Fx0V

k

V

C

ssx0c

10x0雙室模型靜脈注射給藥平均穩(wěn)態(tài)血藥濃度計(jì)算公式：雙室模型血管外給藥平均穩(wěn)態(tài)血藥濃度計(jì)算公式：例

題例12.已知普魯卡因酰胺具有單室模型特征，口服膠囊劑的生物利用度為85%，半衰期為

3.5h，表觀分布容積為2.0L/kg，若患者每4h口服給藥一次，劑量為7.45mg/kg時(shí)，求平均穩(wěn)態(tài)血藥濃度是多少？VkCss

Fx0解：因?yàn)椋河忠驗(yàn)椋篎=85%，t1/2=3.5h，V=2.0L/kg，τ=4h，X0=

7.45mg/kg：所以Css2

0.693

4

Fx0

0.85

7.45

4(mg

/

L)Vk3.5答：平均穩(wěn)態(tài)血藥濃度為4mg/L.（四）負(fù)荷劑量在臨床用藥實(shí)踐中，為盡快達(dá)到有效治療目的，通常首劑量增大，使其很快達(dá)到有效治療血藥濃度，以后再按給藥周期給以維持劑量，使血藥濃度維持在一定有效治療濃度范圍，那么首次給以較大的劑量，稱為“負(fù)荷劑量”或“沖0擊量”，亦稱“首劑量”，常用x表示。雙室模型藥物靜脈注射給藥負(fù)荷劑量求算雙室模型特征藥物靜脈注射給藥，根據(jù)上述推理，亦可推導(dǎo)出負(fù)荷劑量求算公式，由于α>>β,若τ值較大時(shí)，則：00

xx

11

e雙室模型藥物血管外給藥負(fù)荷劑量求算雙室模型特征藥物，血管外給藥負(fù)荷劑量求算公式推導(dǎo)更為復(fù)雜，由于ka>>α>>β，若τ值較大時(shí)，最終亦可導(dǎo)出與靜脈注射給藥相同的負(fù)荷劑量求算公式。即：00

xx

11

e例9．已知某藥物ka為0.7h-1，k為0.08h-1，若每次口服給藥0.25g，

三次，求負(fù)荷劑量？解：00

xx

1(1

ek

)(1

eka

)因?yàn)樗?

0.25

0.53

g))11(1

e0.088

)(

e0.78x

答：負(fù)荷劑量為0.53g。第四節(jié)最佳給藥周期在臨床用藥實(shí)踐中，通常將最小有效血藥濃度；濃度（MTL）定為穩(wěn)態(tài)時(shí)的最大血藥濃；在MEL與MTL（或）之間的血藥濃度范圍稱為安全有效治療濃度。設(shè)計(jì)臨床給藥方案的目的在于力求使患者血藥濃度保持在安全有效治療濃度范圍之內(nèi)。（MEL）定為穩(wěn)態(tài)最小血藥濃度

C

ssmin最低度C

ssmaxC

ssmin與C

ssmax單室模型多劑量靜脈注射給藥最佳給藥周期多劑量靜脈注射給藥最佳給藥周期τ，可根據(jù)穩(wěn)態(tài)最大血藥濃度和穩(wěn)態(tài)最小血藥濃度來(lái)推算。Css

Css

ekmin

maxCssCsskminln

max

1

t1

2

0.693kC

ssC

ssmin1

2

ln

max

1.44t單室模型多劑量血管外給藥最佳給藥周期平均穩(wěn)態(tài)血藥濃度是臨床治療最理想的血藥濃度，根據(jù)單室模型多劑量血管外給藥的平均穩(wěn)態(tài)血藥濃度公式，可推導(dǎo)出最佳給藥周期。Fx0CssVk

x0CssVk

當(dāng)F=100%PO.iv雙室模型多劑量最佳給藥周期雙室模型藥物多劑量血管外給藥，最佳給藥周期亦可根據(jù)平均穩(wěn)態(tài)血藥濃度公式導(dǎo)出上式亦可用于雙室模型多劑量靜脈注射給藥最佳給藥周期求算。若靜脈注射給藥，則F

=1。Fx0CssV

Fx0CssVc

k10

例題例10．已知某藥物t1/2為8h，臨床治療安全有效血藥濃度范圍為25μg/ml~50μg/ml，若靜脈注射0給藥劑量為300mg，求①τ=？②x

？25

1.448

ln

50

8(h)0x

2300

600(mg)

t1/

2C

ssCminssmax1

2

1.44t

ln解答：給藥間隔時(shí)間為8h，負(fù)荷劑量為600mg。例11．已知單室模型藥物普魯卡因酰胺膠囊劑生物利用度為85%，t1/2為3.5h，V為2.0L/kg。體重為70kg患者，每次給藥500mg，要維持最佳治療濃度Css

為4μg/ml，試求給藥周期τ=？解：3.54

2

70

0.693

0.85

500

3.83

4(h)Fx0CssVk

答：給藥間隔時(shí)間為4h。§3.疊加法血藥濃度（239-240）§4.體內(nèi)藥量的蓄積與血藥濃度的波動(dòng)一、體內(nèi)藥量的蓄積臨床采用多劑量重復(fù)給藥時(shí)，體內(nèi)藥物不斷積累，即藥物從第1次靜脈注射給藥起，不斷積累，最后達(dá)到穩(wěn)態(tài)血藥濃度。不同藥物，在體內(nèi)積累程度不同。蓄積系數(shù)又叫積累系數(shù)或稱蓄積因子。蓄積系數(shù)的概念蓄積系數(shù)：系指穩(wěn)態(tài)血藥濃度（坪濃度）與第1次給藥后的血藥濃度之比，用R

表示。該公式的由來(lái)？？？？？？？？R

11

ek任何給藥途徑，多次重復(fù)給藥每個(gè)時(shí)間間隔都存在著藥物的最大血藥濃度、最小血藥濃度和平均血藥濃度。當(dāng)藥物在體內(nèi)達(dá)穩(wěn)態(tài)時(shí)，每個(gè)時(shí)間間隔存在著穩(wěn)態(tài)最大血藥濃度、穩(wěn)態(tài)最小血藥濃度和平均穩(wěn)態(tài)血藥濃度。根據(jù)蓄積系數(shù)的定義，可以根據(jù)以上濃度之間的關(guān)系推導(dǎo)蓄積系數(shù)的公式。1.蓄積系數(shù)R等于穩(wěn)態(tài)最小血藥濃度與第一次給藥后的最小血藥濃度的比值表示即：

min

(C1

)minCssR

ekx0V

(1

ek

)CssminV

x0

ek1

min(C

)單室模型多次重復(fù)靜脈注射給藥：R

11

ek單室模型多次重復(fù)血管外給藥：)minaka

Fx0

111

ekaV

(k

k)

1

ek

(

C

ss(ek

eka

)ka

Fx01

min(C

)

aV

(k

k)1(

1

ek

)(1

eka

)R

R

11

ek若Ka>>k,τ值較大時(shí)：2.蓄積系數(shù)R等于平均穩(wěn)態(tài)血藥濃度與第一次給藥后的平均血藥濃度的比值表示。即：R

11

ekC1單室模型多次重復(fù)靜脈注射給藥：CR

ss

ssx0VkC

01Vkx

0

(1

ek

)V

x0

ektdtC

單室模型多次重復(fù)血管外給藥：R

11

ek若Ka>>k,τ值較大時(shí)：Vk

Fx0Csska

kC1

a

k)0

V

(kka

Fx00Fx

k(1

ek

)

k(1

eka

)Vk(ekt

ekat

)dtaak

k)

k(1

e

)k

(

1

eka

kR

3.蓄積系數(shù)R等于穩(wěn)態(tài)最大血藥濃度與第一次給藥后的最大血藥濃度的比值表示。即：

max

(C1

)maxC

ssR

maxCssx0V

(1

ek

)x(C1

)max

0V單室模型多次重復(fù)靜脈注射給藥：R

11

ek單室模型多次重復(fù)血管外給藥：穩(wěn)態(tài)最大血藥濃度不是給藥周期內(nèi)t=0時(shí)的藥物濃度，而是達(dá)峰時(shí)的藥物濃度，計(jì)算公式太繁瑣，給計(jì)算帶來(lái)

，該法不可取。4.以平均穩(wěn)態(tài)藥物量與給藥劑量計(jì)算蓄積程度。

CssVX

ssx0

x0對(duì)于單室模型多次重復(fù)靜脈注射給藥：X

ss1.44t1/

2x010.693kt1/

2x0

x0

x0x0VX

ss

CssV

Vk

1

即：x0X

ss

1.44

t1/

2R

11

ek結(jié)論：蓄積系數(shù)是一個(gè)很有價(jià)值的表示藥物在體內(nèi)蓄積程度的參數(shù)。若已知藥物的半衰期，則可計(jì)算出在任一給藥間隔時(shí)間時(shí)該藥在體內(nèi)的蓄積系數(shù)。τ越小，蓄積程度越大；當(dāng)給藥間隔時(shí)間相同時(shí)，半衰期較大的藥物容易產(chǎn)生蓄積。例13.已知某藥物的半衰期為6h，若每天靜脈注射給藥2次，試求該藥物的蓄積系數(shù)R？解：因?yàn)樗源穑涸撍幬锏男罘e系數(shù)為1.33倍。

1.3331

0.6931261

eR

R

11

ek二、重復(fù)給藥血藥濃度波動(dòng)程度穩(wěn)態(tài)血藥濃度亦有波動(dòng)，因?yàn)榉€(wěn)態(tài)血藥濃度是時(shí)間t（0≤t≤τ）的函數(shù)。有些藥物的有效血藥濃度范圍很窄，若血藥濃度波動(dòng)很大，則已引起，或達(dá)不到有效的治療目的。因此，了解血藥濃度波動(dòng)情況，對(duì)設(shè)計(jì)合理的給藥方案有重要意義。血藥濃度波動(dòng)程度表示法目前并不采用最高血藥濃度與最低血藥濃度的絕對(duì)差反應(yīng)波動(dòng)情況，而是采用該差值與標(biāo)準(zhǔn)值的