黑色素瘤靶向治療進展課件

黑色素瘤靶向治療進展郭軍

北京腫瘤醫(yī)院北京大學(xué)臨床腫瘤學(xué)院黑色素瘤靶向治療進展郭軍晚期黑色素瘤治療化療無明顯進展----氮烯咪胺仍是“金標(biāo)準(zhǔn)”；

----替莫咗胺副反應(yīng)小，可通過血腦屏障，有望替代DTIC；

----福莫司汀可透過血腦屏障，在歐洲被推為一線方案；

----Dartmouth、CVD等聯(lián)合方案增毒未明顯增效；

生物化療有效率高于單純化療，但無生存優(yōu)勢；靶向治療進展較快

----索拉芬尼聯(lián)合化療

----貝伐單抗聯(lián)合化療

----其它：索坦，CTLA-4單抗，CCI-779，Oblimersen等晚期黑色素瘤治療化療無明顯進展黑色素瘤的靶向治療1.RAS-MAPK信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑：Sorafenib,Sunitinib,Axitinib

單藥or聯(lián)合化療（DTIC，TMZ，PTX＋CBP）2.PI3K/AKT信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑阻斷劑：CCI-7793.抑制BCL－2反義核酸：Oblimersen4.蛋白酶體抑制劑：Bortezomib5.抑制血管生成：Bevacizumab，Thalidomide6.抗CTLA-4抑制劑：MDX-010，CP675206黑色素瘤的靶向治療1.RAS-MAPK信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑：S索拉非尼聯(lián)合或不聯(lián)合達(dá)卡巴嗪

治療晚期黑色素瘤患者的

II期隨機研究索拉非尼聯(lián)合或不聯(lián)合達(dá)卡巴嗪

治療晚期黑色素瘤患者的

II期研究設(shè)計主要終點指標(biāo)：

疾病無進展生存時間–獨立評價次級終點指標(biāo)：

進展時間(TTP)、客觀應(yīng)答率(ORR)、總體生存時間(OS)

DTIC1000mg/m2IV，D1索拉非尼400mgPOBID每21天重復(fù)一個周期DTIC1000mg/m2IV,Day1,安慰劑2片POBID每21天重復(fù)一個周期分層因素AJCC分期

III–不能切除的

IV–M1a,M1bIV–M1cECOG體力狀態(tài)

0or1隨機化計劃樣本量：98（隨機分配總數(shù)

101)計劃納入間期：12個月參加中心總數(shù)：17研究設(shè)計主要終點指標(biāo)：疾病無進展生存時間–獨立評價DT疾病進展時間(獨立評價的)1.000.750.500.250.000100200300400500隨機化后天數(shù)無疾病進展概率600危害比

=0.619[p=0.039]中位時間：21.1周(95%CI:16.0,28.4)索拉非尼+DTIC(36例事件)中位時間：11.7周(95%CI:6.1,17.9)安慰劑+DTIC(40例事件)疾病進展時間(獨立評價的)1.000100200300400安慰劑+DTIC

N=50(%)索拉非尼

+DTIC

N=51(%)ORR(CR*+PR)1224p=0.193DCR(CR*+PR+SD)5671p=0.151PD4229PFS率

?(95%CI)D180(6個月)204121(3,40)D270(9個月)122210(6,26)按RECIST標(biāo)準(zhǔn)評價的腫瘤應(yīng)答和無疾病進展生存率(獨立評價的)*備注：各組中均未觀察到CR病例安慰劑+DTIC

N=50(%)索拉非尼+替莫唑胺聯(lián)合索拉非尼治療

晚期黑色素瘤的II期研究替莫唑胺聯(lián)合索拉非尼治療

晚期黑色素瘤的II期研究分組腦轉(zhuǎn)移TMZ治療史隨機化 TEM劑量

A - - 是 擴大

B - - 是 標(biāo)準(zhǔn)

C +或-+否 擴大

D + - 否

標(biāo)準(zhǔn)研究設(shè)計123456781個周期123456-1TEM75mg/m2qdSOR400mgbid

1a＃周期1b#周期TEM150

SOR400mgbid1-56-281-56-28

A組和C組擴大劑量TEMB組和D組標(biāo)準(zhǔn)劑量TEM周天TEM150-7-0分組腦轉(zhuǎn)移TMZ治療史無疾病進展生存時間(n=152)A&B組(無腦轉(zhuǎn)移、無TMZ治療史)D組(伴有腦轉(zhuǎn)移、但無TMZ治療史)PFS率WeeksPFS率WeeksWeeksWeeksPFS率PFS率

C組(有TMZ治療史)所有組無疾病進展生存時間(n=152)A&B組D組PFS索拉芬尼小結(jié)索拉芬尼單藥有效率低，與化療聯(lián)合有效率明顯提高，特別是DTIC；索拉芬尼聯(lián)合化療

--SOR+DTICvsDTIC（一線II期）：ORR和PFS明顯提高

--SOR+泰素+卡鉑vsPlacebo+泰素+卡鉑(二線III期):ORR和PFS無差別

--SOR+TMZvsTMZ（一、二線II期）ORR相似，未使用過TMZ患者PFS有提高趨勢

索拉芬尼小結(jié)舒尼替尼治療轉(zhuǎn)移性葡萄膜黑色素瘤舒尼替尼治療轉(zhuǎn)移性葡萄膜黑色素瘤黑色素瘤靶向治療進展課件黑色素瘤靶向治療進展課件黑色素瘤靶向治療進展課件黑色素瘤靶向治療進展課件黑色素瘤靶向治療進展課件黑色素瘤靶向治療進展課件黑色素瘤靶向治療進展課件Axitinib----II期臨床研究（二線治療）Axitinib----II期臨床研究（二線治療）Axitinib----作用靶點Axitinib----作用靶點Axitinib----II期臨床研究---入組情況Axitinib5mgbidq8w入組條件IV期患者；年齡>18；ECOG0-1；高血壓可控既往全身治療≤1；未用過抗血管制劑N=32

觀察指標(biāo)：1.評價ORR；2.反應(yīng)持續(xù)時間；3.PFS，OS，毒性Axitinib----II期臨床研究---入組情況入組條件Axitinib----II期臨床研究---療效Axitinib----II期臨床研究---療效Axitinib----II期臨床研究---療效評價Axitinib----II期臨床研究---療效評價Axitinib----II期臨床研究---分層分析--血壓與生存Axitinib----II期臨床研究---分層分析--血壓Axitinib----II期臨床研究---小結(jié)Axitinib副反應(yīng)可耐受，常見副反應(yīng)為乏力、高血壓、蛋白尿、聲嘶和腹瀉；二線治療ORR為19%，其中1例CR，反應(yīng)時間長；分層分析顯示舒張壓>90mmHg：中位生存13m；下一步可進行一線治療的嘗試。Axitinib----II期臨床研究---小結(jié)AxitinTremelimumab簡介Tremelimumab簡介Tremelimumab-----I/II期臨床研究Tremelimumab-----I/II期臨床研究Tremelimumab----III期臨床研究試驗設(shè)計Tremelimumab----III期臨床研究試驗設(shè)計Tremelimumab----III期臨床患者特征Tremelimumab----III期臨床患者特征Tremelimumab----III期臨床副反應(yīng)Tremelimumab----III期臨床副反應(yīng)Tremelimumab---III期臨床生存曲線預(yù)計總生存：11.76mvs10.71m（P<0.729）------終止！Tremelimumab---III期臨床生存曲線預(yù)計總生Tremelimumab----III期臨床OS分層分析Tremelimumab----III期臨床OS分層分析Tremelimumab----III期臨床反應(yīng)率及PFSTremelimumab----III期臨床反應(yīng)率及PFSTremelimumab----III期臨床有效率持續(xù)時間Tremelimumab----III期臨床有效率持續(xù)時間Tremelimumab----III期臨床結(jié)論Tremelimumab一線治療晚期惡性黑色素瘤與單純化療比較短期無生存優(yōu)勢；長期?聯(lián)合化療?或其它?

Tremelimumab----III期臨床結(jié)論TremeIpilimumab----II期臨床研究（一線治療）Ipilimumab----II期臨床研究（一線治療）Ipilimumab----II期臨床研究---小結(jié)疾病控制率：聯(lián)合組vs單藥組：31.4%vs21.6；聯(lián)合組有效或穩(wěn)定的患者中，疾病控制時間≥24周，其中2例CR患者分別為40+周和92+周；全組中位OS分別為386d和351d，初步結(jié)果顯示聯(lián)合組稍有優(yōu)勢；下一步重點研究單抗10mg/Kg聯(lián)合DTIC的療效。Ipilimumab----II期臨床研究---小結(jié)疾病控制Abraxane+TMZ+OblimersenAbraxane+TMZ+OblimersenAbraxane+TMZ+Oblimersen----患者特征Abraxane(ABI-007):a130-nmalbumin-bound(nab)particleformulationofpaclitaxelAbraxane+TMZ+Oblimersen----患者特Abraxane+TMZ+OblimersenII期結(jié)果Abraxane+TMZ+OblimersenII期結(jié)果黑色素瘤靶向治療進展課件黑色素瘤靶向治療進展課件歡迎訪問guojun.54doctor

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北京腫瘤醫(yī)院北京大學(xué)臨床腫瘤學(xué)院黑色素瘤靶向治療進展郭軍晚期黑色素瘤治療化療無明顯進展----氮烯咪胺仍是“金標(biāo)準(zhǔn)”；

----替莫咗胺副反應(yīng)小，可通過血腦屏障，有望替代DTIC；

----福莫司汀可透過血腦屏障，在歐洲被推為一線方案；

----Dartmouth、CVD等聯(lián)合方案增毒未明顯增效；

生物化療有效率高于單純化療，但無生存優(yōu)勢；靶向治療進展較快

----索拉芬尼聯(lián)合化療

----貝伐單抗聯(lián)合化療

----其它：索坦，CTLA-4單抗，CCI-779，Oblimersen等晚期黑色素瘤治療化療無明顯進展黑色素瘤的靶向治療1.RAS-MAPK信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑：Sorafenib,Sunitinib,Axitinib

單藥or聯(lián)合化療（DTIC，TMZ，PTX＋CBP）2.PI3K/AKT信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑阻斷劑：CCI-7793.抑制BCL－2反義核酸：Oblimersen4.蛋白酶體抑制劑：Bortezomib5.抑制血管生成：Bevacizumab，Thalidomide6.抗CTLA-4抑制劑：MDX-010，CP675206黑色素瘤的靶向治療1.RAS-MAPK信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑：S索拉非尼聯(lián)合或不聯(lián)合達(dá)卡巴嗪

治療晚期黑色素瘤患者的

II期隨機研究索拉非尼聯(lián)合或不聯(lián)合達(dá)卡巴嗪

治療晚期黑色素瘤患者的

II期研究設(shè)計主要終點指標(biāo)：

疾病無進展生存時間–獨立評價次級終點指標(biāo)：

進展時間(TTP)、客觀應(yīng)答率(ORR)、總體生存時間(OS)

DTIC1000mg/m2IV，D1索拉非尼400mgPOBID每21天重復(fù)一個周期DTIC1000mg/m2IV,Day1,安慰劑2片POBID每21天重復(fù)一個周期分層因素AJCC分期

III–不能切除的

IV–M1a,M1bIV–M1cECOG體力狀態(tài)

0or1隨機化計劃樣本量：98（隨機分配總數(shù)

101)計劃納入間期：12個月參加中心總數(shù)：17研究設(shè)計主要終點指標(biāo)：疾病無進展生存時間–獨立評價DT疾病進展時間(獨立評價的)1.000.750.500.250.000100200300400500隨機化后天數(shù)無疾病進展概率600危害比

=0.619[p=0.039]中位時間：21.1周(95%CI:16.0,28.4)索拉非尼+DTIC(36例事件)中位時間：11.7周(95%CI:6.1,17.9)安慰劑+DTIC(40例事件)疾病進展時間(獨立評價的)1.000100200300400安慰劑+DTIC

N=50(%)索拉非尼

+DTIC

N=51(%)ORR(CR*+PR)1224p=0.193DCR(CR*+PR+SD)5671p=0.151PD4229PFS率

?(95%CI)D180(6個月)204121(3,40)D270(9個月)122210(6,26)按RECIST標(biāo)準(zhǔn)評價的腫瘤應(yīng)答和無疾病進展生存率(獨立評價的)*備注：各組中均未觀察到CR病例安慰劑+DTIC

N=50(%)索拉非尼+替莫唑胺聯(lián)合索拉非尼治療

晚期黑色素瘤的II期研究替莫唑胺聯(lián)合索拉非尼治療

晚期黑色素瘤的II期研究分組腦轉(zhuǎn)移TMZ治療史隨機化 TEM劑量

A - - 是 擴大

B - - 是 標(biāo)準(zhǔn)

C +或-+否 擴大

D + - 否

標(biāo)準(zhǔn)研究設(shè)計123456781個周期123456-1TEM75mg/m2qdSOR400mgbid

1a＃周期1b#周期TEM150

SOR400mgbid1-56-281-56-28

A組和C組擴大劑量TEMB組和D組標(biāo)準(zhǔn)劑量TEM周天TEM150-7-0分組腦轉(zhuǎn)移TMZ治療史無疾病進展生存時間(n=152)A&B組(無腦轉(zhuǎn)移、無TMZ治療史)D組(伴有腦轉(zhuǎn)移、但無TMZ治療史)PFS率WeeksPFS率WeeksWeeksWeeksPFS率PFS率

C組(有TMZ治療史)所有組無疾病進展生存時間(n=152)A&B組D組PFS索拉芬尼小結(jié)索拉芬尼單藥有效率低，與化療聯(lián)合有效率明顯提高，特別是DTIC；索拉芬尼聯(lián)合化療

--SOR+DTICvsDTIC（一線II期）：ORR和PFS明顯提高

--SOR+泰素+卡鉑vsPlacebo+泰素+卡鉑(二線III期):ORR和PFS無差別

--SOR+TMZvsTMZ（一、二線II期）ORR相似，未使用過TMZ患者PFS有提高趨勢

索拉芬尼小結(jié)舒尼替尼治療轉(zhuǎn)移性葡萄膜黑色素瘤舒尼替尼治療轉(zhuǎn)移性葡萄膜黑色素瘤黑色素瘤靶向治療進展課件黑色素瘤靶向治療進展課件黑色素瘤靶向治療進展課件黑色素瘤靶向治療進展課件黑色素瘤靶向治療進展課件黑色素瘤靶向治療進展課件黑色素瘤靶向治療進展課件Axitinib----II期臨床研究（二線治療）Axitinib----II期臨床研究（二線治療）Axitinib----作用靶點Axitinib----作用靶點Axitinib----II期臨床研究---入組情況Axitinib5mgbidq8w入組條件IV期患者；年齡>18；ECOG0-1；高血壓可控既往全身治療≤1；未用過抗血管制劑N=32

觀察指標(biāo)：1.評價ORR；2.反應(yīng)持續(xù)時間；3.PFS，OS，毒性Axitinib----II期臨床研究---入組情況入組條件Axitinib----II期臨床研究---療效Axitinib----II期臨床研究---療效Axitinib----II期臨床研究---療效評價Axitinib----II期臨床研究---療效評價Axitinib----II期臨床研究---分層分析--血壓與生存Axitinib----II期臨床研究---分層分析--血壓Axitinib----II期臨床研究---小結(jié)Axitinib副反應(yīng)可耐受，常見副反應(yīng)為乏力、高血壓、蛋白尿、聲嘶和腹瀉；二線治療ORR為19%，其中1例CR，反應(yīng)時間長；分層分析顯示舒張壓>90mmHg：中位生存13m；下一步可進行一線治療的嘗試。Axitinib----II期臨床研究---小結(jié)AxitinTremelimumab簡介Tremelimumab簡介Tremelimumab-----I/II期臨床研究Tremelimumab-----I/II期臨床研究Tremelimumab----III期臨床研究試驗設(shè)計Tremelimumab----III期臨床研究試驗設(shè)計Tremelimumab----III期臨床患者特征Tremelimumab----III期臨床患者特征Tremelimumab----III期臨床副反應(yīng)Tremelimumab----III期臨床副反應(yīng)Tremelimumab---III期臨床生存曲線預(yù)計總生存：11.76mvs10.71m（P<0.729）------終止！