第十五章-作用于腎上腺素能神經(jīng)系統(tǒng)的藥物-課件

傳出神經(jīng)系統(tǒng)

傳出神經(jīng)系統(tǒng)藥物的作用環(huán)節(jié)傳出神經(jīng)系統(tǒng)第十五章腎上腺素能神經(jīng)系統(tǒng)藥物

第一節(jié)腎上腺素能神經(jīng)系統(tǒng)的生理

生化特征第二節(jié)腎上腺素受體激動(dòng)劑第三節(jié)腎上腺素受體拮抗劑第十五章腎上腺素能神經(jīng)系統(tǒng)藥物第一節(jié)腎上腺素能神經(jīng)系統(tǒng)第一節(jié)腎上腺素能神經(jīng)系統(tǒng)的生理生化特征受體的7次跨膜結(jié)構(gòu)及與腎上腺素結(jié)合的模型第一節(jié)腎上腺素能神經(jīng)系統(tǒng)的生理生化特征受體的7次跨膜結(jié)構(gòu)及

腎上腺素受體腎上腺素受體的所有已知亞型都屬于G蛋白偶聯(lián)受體超家族G蛋白偶聯(lián)受體超家族均由三部分構(gòu)成：受體蛋白、G蛋白、效應(yīng)器酶系或離子通道。不同的腎上腺素受體亞型偶聯(lián)的G蛋白種類不同，激活的酶系不同，產(chǎn)生的第二信使物質(zhì)也不同

腎上腺素受體腎上腺素受體的所有已知亞型都屬于G蛋白偶聯(lián)受體腎上腺素受體受體分布（主要）生理特點(diǎn)a1心血管平滑肌興奮，血壓升高，心肌收縮力增強(qiáng)a2心血管平滑肌興奮，血壓下降，心肌收縮力減弱b1心臟平滑肌興奮，心肌收縮力增強(qiáng)，心跳加快b2支氣管平滑肌興奮，支氣管平滑肌松弛b3脂肪細(xì)胞興奮，促進(jìn)脂肪分解腎上腺素受體受體分布（主要）生理特點(diǎn)a1心血管平滑肌興奮，血一、腎上腺素能神經(jīng)遞質(zhì)的生物合成內(nèi)源性腎上腺素能神經(jīng)遞質(zhì)，作用于腎上腺素能受體，有共同的合成和代謝途徑一、腎上腺素能神經(jīng)遞質(zhì)的生物合成內(nèi)源性腎上腺素能神經(jīng)遞質(zhì)，一、腎上腺素能神經(jīng)遞質(zhì)的生物合成一、腎上腺素能神經(jīng)遞質(zhì)的生物合成二、腎上腺素能神經(jīng)遞質(zhì)的重?cái)z取及代謝二、腎上腺素能神經(jīng)遞質(zhì)的重?cái)z取及代謝第二節(jié)擬腎上腺素藥物擬腎上腺素藥：通過興奮交感神經(jīng)而發(fā)揮作用的藥物，亦稱為擬交感神經(jīng)藥（sympathomimetics），擬交感胺（sympathomimeticamines）和兒茶酚胺（catacholamines）等。第二節(jié)擬腎上腺素藥物擬腎上腺素藥：通過興奮交感神經(jīng)而發(fā)揮擬腎上腺素藥直接作用藥：兒茶酚胺類間接作用藥：可樂定混合作用藥：麻黃堿擬腎上腺素藥直接作用藥：兒茶酚胺類間接作用藥：可樂定混合作用腎上腺受體激動(dòng)劑a1受體激動(dòng)劑：升高血壓和抗休克a2受體激動(dòng)劑：治療鼻粘膜充血、止血和降低眼壓中樞a2受體激動(dòng)劑：降血壓b1受體激動(dòng)劑：強(qiáng)心和抗休克b2受體激動(dòng)劑：平喘和改善微循環(huán)，及防止早產(chǎn)b3受體激動(dòng)劑：尚在研究中，可調(diào)節(jié)人體內(nèi)熱量平衡、葡萄糖代謝、能量消耗，糾正產(chǎn)熱不足，臨床有望用于治療糖尿病和肥胖癥腎上腺受體激動(dòng)劑a1受體激動(dòng)劑：升高血壓和抗休克

一、-和b-受體激動(dòng)劑腎上腺素Epinephrine興奮和受體的雙重作用，使心肌收縮力加強(qiáng)、心率加快，使皮膚黏膜及內(nèi)臟小血管收縮，冠狀血管和骨骼肌血管擴(kuò)張。左旋體活性高（R-構(gòu)型）易氧化

一、-和b-受體激動(dòng)劑腎上腺素Epinephrine可直接興奮和受體，能擴(kuò)張腎臟、腸系膜及冠狀血管。多巴胺不易透過血腦屏障，主要作用于外周。臨床上用作抗休克藥，常用于極性心肌心肌梗死、創(chuàng)傷、腎功能衰竭及心肌手術(shù)等引起的休克。多巴胺Dopamine可直接興奮和受體，能擴(kuò)張腎臟、腸系膜及冠狀血管。多巴胺兩個(gè)手性碳，四個(gè)異構(gòu)體，均有擬腎上腺素作用，但活性有明顯差異麻黃堿Ephedrine(-)-Ephedrine(1R,2S)(-)-Pesudoephedrine(1R,2R)(+)-Ephedrine(1S,2R)(+)-Pesudoephedrine(1S,2S)受體作用活性最強(qiáng)為間接活性沒有受體作用間接活性最強(qiáng)兩個(gè)手性碳，四個(gè)異構(gòu)體，均有擬腎上腺素作用，但活性有明顯差異麻黃堿Ephedrine對(duì)和受體均有作用，還能促進(jìn)神經(jīng)末梢突觸前膜釋放去甲腎上腺素而發(fā)揮作用。呈現(xiàn)出松弛支氣管平滑肌、收縮血管、興奮心臟等作用。用于支氣管哮喘、鼻塞等的治療?？蛇M(jìn)入腦脊液，有一定的中樞副作用。苯環(huán)上不帶有酚羥基，在體內(nèi)不會(huì)被COMT代謝，-碳原子上帶有一個(gè)甲基，其空間位阻不易被單胺氧化酶代謝脫胺，所以作用時(shí)間大大延長麻黃堿為二類精神藥品，同時(shí)又是多種麻醉品（如N-甲基苯丙胺，俗稱冰毒，搖頭丸）的合成中間體，因此對(duì)生產(chǎn)和處方計(jì)量均有特殊管理要求。麻黃堿Ephedrine對(duì)和受體均有作用，還能促二、受體激動(dòng)劑受體激動(dòng)劑、選擇性1受體激動(dòng)劑和2受體激動(dòng)劑1受體興奮時(shí)主要引起血管收縮2受體興奮可負(fù)反饋調(diào)節(jié)去甲腎上腺素的釋放、血小板聚集及血管收縮二、受體激動(dòng)劑受體激動(dòng)劑、選擇性1受體激動(dòng)劑和2受體1.苯乙胺類兒茶酚胺類結(jié)構(gòu)直接作用于和受體，但主要作用于受體。其收縮血管和升壓作用較去甲腎上腺素強(qiáng)，興奮心臟，擴(kuò)張支氣管作用較弱，用于各種病因引起的周圍循環(huán)衰竭去甲腎上腺素-甲基-去甲腎上腺素甲基多巴體內(nèi)代謝為-甲基去甲腎上腺素，為前藥。1.苯乙胺類兒茶酚胺類結(jié)構(gòu)去甲腎上腺素-甲基-去甲腎上腺1.苯乙胺類不具兒茶酚胺結(jié)構(gòu)，不被COMT代謝散瞳和眼底檢查手術(shù)后低血壓的治療1.苯乙胺類不具兒茶酚胺結(jié)構(gòu)，不被COMT代謝散瞳和眼底檢2.咪唑衍生物類選擇性1受體激動(dòng)劑結(jié)構(gòu)特點(diǎn)：咪唑環(huán)-碳（氮）橋-芳環(huán)局部血管收縮作用：常用作治療鼻充血和眼充血2.咪唑衍生物類選擇性1受體激動(dòng)劑選擇性2受體激動(dòng)劑常用作治療高血壓（中樞降壓藥）和青光眼。激動(dòng)中樞2受體，抑制腎上腺素的合成和釋放，高血壓選擇性2受體激動(dòng)劑常用作治療高血壓（中樞降壓藥）和青光眼。2.咪唑衍生物類構(gòu)效關(guān)系苯乙胺結(jié)構(gòu)苯環(huán)鄰位為親脂性取代基時(shí)對(duì)1，2受體的親和力是必須的苯環(huán)鄰對(duì)位較大的親脂性取代基可增加藥物對(duì)1受體的選擇性X替換為氮不影響對(duì)受體的親和力，且對(duì)2受體具有選擇性苯環(huán)可以被電子等排體嘧啶雜環(huán)取代X為N時(shí)，存在亞胺型和胺基型兩種互變體，中性條件下以亞胺型存在2-氨基咪唑啉可以被開環(huán)電子等排體胍基代替2.咪唑衍生物類構(gòu)效關(guān)系苯乙胺結(jié)構(gòu)苯環(huán)鄰位為親脂性取代苯環(huán)0.128～0.136nm0.128～0.136nm0.50～0.51nm0.51～0.52nm0.51nm0.13nm受體作用的空間特點(diǎn)咪唑環(huán)與苯環(huán)不能共平面0.128～0.136nm0.128～0.136nm0.50三、b-受體激動(dòng)劑b1-和b2-受體激動(dòng)劑：副反應(yīng)大b1-受體激動(dòng)劑：主要引起心率增加、心肌收縮力增強(qiáng)等。用作強(qiáng)心藥。b2-受體激動(dòng)劑：舒張支氣管平滑肌，臨床主要用于平喘。少數(shù)品種因?qū)ψ訉m平滑肌或周圍血管平滑肌作用較強(qiáng)，臨床也用于抗早產(chǎn)及血管痙攣性疾病。三、b-受體激動(dòng)劑b1-和b2-受體激動(dòng)劑：副反應(yīng)大1.選擇性b1-受體激動(dòng)劑S(-)：1、b1-受體激動(dòng)劑

R(+)：1-受體阻斷劑，弱b1-受體激動(dòng)活性外消旋體：b1-激動(dòng)效應(yīng)。易被COMT代謝失活，作用時(shí)間短，不能口服。主要用于治療心臟手術(shù)后的排出量低的休克或心肌梗死并發(fā)心力衰竭多巴酚丁胺Dobutamine1.選擇性b1-受體激動(dòng)劑S(-)：1、b1-受體激動(dòng)劑多2.選擇性b2-受體激動(dòng)劑芳基乙醇胺結(jié)構(gòu)，最大特點(diǎn)是N上有較大的取代基使b-效應(yīng)增強(qiáng)最有效的取代基為異丙基、叔丁基和環(huán)戊基。非兒茶酚胺類藥物：對(duì)b2受體的選擇性強(qiáng)，心臟不良反應(yīng)弱，不易被COMT或者M(jìn)AO代謝2.選擇性b2-受體激動(dòng)劑芳基乙醇胺結(jié)構(gòu)，最大特點(diǎn)是N上有b2-受體激動(dòng)劑沙丁胺醇Salbutamol馬布特羅Mabuterol選擇性2受體激動(dòng)劑臨床用于治療支氣管哮喘，緩解支氣管痙攣。b2-受體激動(dòng)劑沙丁胺醇Salbutamol馬布特羅MN上取代基對(duì)a-和b-受體效應(yīng)的影響

N上取代基對(duì)a-和b-受體效應(yīng)的影響選擇性b2-受體激動(dòng)劑前藥比托特羅Bitolterol可爾特羅Colterol選擇性b2-受體激動(dòng)劑前藥比托特羅可爾特羅克侖特羅Clenbuterol主要存在于脂肪組織、膽囊、小腸和膀胱，激動(dòng)后能促進(jìn)脂肪降解和增加能量消耗，增加機(jī)體對(duì)胰島素的敏感性。由于3受體激動(dòng)劑的特殊的藥理活性，有著發(fā)展成為減肥和抗糖尿病藥物的良好前景而受到廣泛重視。臨床用于治療支氣管哮喘，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)該藥有增加脂肪降解作用，被用于飼料添加劑，稱為瘦肉精。由于對(duì)心血管、肺、腎臟和中樞有副作用，且代謝慢，體內(nèi)時(shí)間長，各國都限制使用。3.3受體激動(dòng)劑克侖特羅主要存在于脂肪組織、膽囊、小腸和膀胱，激動(dòng)后能促進(jìn)脂四、腎上腺素受體激動(dòng)劑的構(gòu)效關(guān)系四、腎上腺素受體激動(dòng)劑的構(gòu)效關(guān)系四、腎上腺素受體激動(dòng)劑的構(gòu)效關(guān)系R-構(gòu)型腎上腺素的羥基可與受體特定區(qū)域上的位點(diǎn)相互作用，構(gòu)型的差異可造成羥基與該位點(diǎn)在空間上不能匹配四、腎上腺素受體激動(dòng)劑的構(gòu)效關(guān)系R-構(gòu)型腎上腺素的羥基可與五、單胺氧化酶抑制劑可以催化體內(nèi)單胺類遞質(zhì)代謝失活的酶?？梢酝ㄟ^抑制該酶的活性而減少腦內(nèi)去甲腎上腺素和5-羥色胺的氧化脫胺代謝，使腦內(nèi)受體部位神經(jīng)遞質(zhì)去甲腎上腺素或5-羥色胺的濃度增加，利于突觸的神經(jīng)傳遞而達(dá)到抗抑郁的目的。五、單胺氧化酶抑制劑可以催化體內(nèi)單胺類遞質(zhì)代謝失活的酶。五、單胺氧化酶抑制劑MAO-A與去甲腎上腺素和5-羥色胺的代謝有關(guān)，所以如果特異性地與MAO-A作用，則能提高藥物的選擇性而減少這類抗抑郁藥的副作用?？赡嫘訫AO-A抑制劑體外活性弱，體內(nèi)經(jīng)代謝發(fā)揮作用五、單胺氧化酶抑制劑MAO-A與去甲腎上腺素和5-羥色胺的代六、去甲腎上腺素重?cái)z取抑制劑神經(jīng)突觸對(duì)去甲腎上腺素的重?cái)z入，可降低腦內(nèi)去甲腎上腺素的含量，因此去甲腎上腺素重?cái)z入抑制劑能提高突觸間隙的NA水平，是重要的抗抑郁藥。六、去甲腎上腺素重?cái)z取抑制劑神經(jīng)突觸對(duì)去甲腎上腺素的重?cái)z入，六、去甲腎上腺素重?cái)z取抑制劑通過抑制神經(jīng)末梢對(duì)NA和5-HT的再攝取，減少NA和5-HT的氧化脫胺代謝，增加突觸間隙的NA和5-HT的濃度，促進(jìn)神經(jīng)傳遞與受體作用，而產(chǎn)生抗抑郁作用。藥物顯效慢六、去甲腎上腺素重?cái)z取抑制劑通過抑制神經(jīng)末梢對(duì)NA和5-HT丙咪嗪體內(nèi)脫甲基產(chǎn)物，也有抗抑郁作用起效快，兼具抗焦慮作用對(duì)去甲腎上腺素和5-羥色胺重?cái)z取均有抑制作用，是廣譜的抗抑郁藥。它在肝臟內(nèi)代謝生成的活性代謝產(chǎn)物去甲氯米帕明，其血藥濃度是原藥的2倍，也具有抑制去甲腎上腺素重?cái)z取的作用。丙咪嗪體內(nèi)脫甲基產(chǎn)物，起效快，兼具抗焦慮作用六、去甲腎上腺素重?cái)z取抑制劑鎮(zhèn)靜作用較強(qiáng)，用于治療焦慮性抑郁癥可選擇性地抑制中樞突觸部位對(duì)去甲腎上腺素的再攝取活性代謝產(chǎn)物，抗抑郁作用比丙米嗪強(qiáng)，可提高患者的情緒。六、去甲腎上腺素重?cái)z取抑制劑鎮(zhèn)靜作用較強(qiáng)，用于治療焦慮性抑郁第三節(jié)腎上腺素受體拮抗劑

adrenergicreceptorantagonists-受體拮抗劑b-受體拮抗劑第三節(jié)腎上腺素受體拮抗劑

adrenergicrec一、-受體拮抗劑1.非選擇性受體阻斷劑對(duì)1和2受體都有阻斷作用，阻斷1受體可產(chǎn)生降壓作用，阻斷突觸前2受體，促使去甲腎上腺素的釋放，使血壓升高。兩種作用相互抵消，該類藥物的降壓作用弱、時(shí)效短，不良反應(yīng)較多。一、-受體拮抗劑1.非選擇性受體阻斷劑非選擇性-受體拮抗劑酚妥拉明Phentolamine妥拉唑啉Tolazoline酚芐明Phenoxybenzamine非選擇性-受體拮抗劑酚妥拉明Phentolamine妥拉2.選擇性1-受體拮抗劑舒張血管平滑肌，降低外周血管阻力，松弛膀胱頸、前列腺和尿道平滑肌的作用，臨床上用于治療高血壓和良性前列腺增生癥，降壓時(shí)不引起反射性心動(dòng)過速。哌唑嗪Prazosin特拉唑嗪Terazosin多沙唑嗪Doxazosin2.選擇性1-受體拮抗劑舒張血管平滑肌，降低外周血管阻2.選擇性2-受體拮抗劑去甲腎上腺素和5-羥色氨放釋增加，突觸后神經(jīng)元興奮傳遞起到抗抑郁的作用。鎮(zhèn)靜，緩解與抑郁有關(guān)的焦慮，改善睡眠2.選擇性2-受體拮抗劑去甲腎上腺素和5-羥色氨放釋增二、受體拮抗劑可競(jìng)爭(zhēng)性的與腎上腺素能受體結(jié)合從而阻斷腎上腺素能神經(jīng)遞質(zhì)或激動(dòng)劑的效應(yīng)對(duì)心臟興奮的抑制作用和對(duì)支氣管及血管平滑肌的舒張作用二、受體拮抗劑可競(jìng)爭(zhēng)性的與腎上腺素能受體結(jié)合從而阻斷腎上1.非選擇性b-受體拮抗劑芳氧基丙醇胺類基本結(jié)構(gòu)對(duì)b1、b2-受體無選擇性，在治療心血管疾病時(shí)（心律失常，緩解心絞痛以及降低血壓等），因同時(shí)阻斷b2-受體而可引起支氣管痙攣和哮喘等副作用。1.非選擇性b-受體拮抗劑芳氧基丙醇胺類基本結(jié)構(gòu)非選擇性b-受體拮抗劑普萘洛爾Propranolol心絞、竇性心動(dòng)過速、心房撲動(dòng)及顫動(dòng)等室上性過速，也可用于房性或室性早搏及高血壓等病的治療。

噻嗎洛爾Timolol美替洛爾Metipranolol非選擇性b-受體拮抗劑普萘洛爾Propranolol噻嗎洛非選擇性b-受體拮抗劑前藥波吲洛爾Bopindolol

長效非選擇性b-受體拮抗劑前藥波吲洛爾Bopindolol2.選擇性b1-受體拮抗劑苯環(huán)4位取代，N上異丙基美托洛爾Metoprolol阿替洛爾Atenolol比索洛爾Bisoprolol2.選擇性b1-受體拮抗劑苯環(huán)4位取代，N上異丙基美托洛超短效b1-受體拮抗劑利用軟藥設(shè)計(jì)原理，在分子中引入代謝時(shí)易變的基團(tuán)艾司洛爾Esmolol超短效b1-受體拮抗劑利用軟藥設(shè)計(jì)原理，在分子中引入代謝時(shí)易3.混合型/b受體拮抗劑拉貝洛爾卡維地爾LabetalolCarvedilol3.混合型/b受體拮抗劑拉貝洛爾4.b-受體拮抗劑的構(gòu)效關(guān)系4.b-受體拮抗劑的構(gòu)效關(guān)系b-受體拮抗劑的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)芳氧基丙醇胺的基本結(jié)構(gòu)與b-受體激動(dòng)劑的苯乙醇胺一致b-受體拮抗劑的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)芳氧基丙醇胺的基本結(jié)構(gòu)與b-受體激動(dòng)具苯乙醇胺基本結(jié)構(gòu)的b-受體拮抗劑

索他洛爾Sotalol拉貝洛爾Labetalol具苯乙醇胺基本結(jié)構(gòu)的b-受體拮抗劑索他洛爾拉貝洛爾b-受體拮抗劑的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)對(duì)芳環(huán)部分的要求不甚嚴(yán)格，可以是苯、萘、芳雜環(huán)和稠環(huán)等。苯環(huán)對(duì)位取代的化合物，通常對(duì)b1-受體具有較好的選擇性。b碳原子的手性要求與b-受體激動(dòng)劑一致，芳氧丙醇胺類為S-構(gòu)型，苯乙醇胺類為R-構(gòu)型。氨基上取代基亦與b-受體激動(dòng)劑相似，常為仲胺結(jié)構(gòu)，以異丙基或叔丁基取代效果較好，烷基碳原子數(shù)太少或N,N-雙取代，常使活性下降。b-受體拮抗劑的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)對(duì)芳環(huán)部分的要求不甚嚴(yán)格，可以是苯、本章要求掌握去甲腎上腺素的生物合成及代謝腎上腺素受體的分類及其功能腎上腺素受體激動(dòng)劑的類型及構(gòu)效關(guān)系腎上腺素、沙丁胺醇、普萘洛爾的結(jié)構(gòu)、性質(zhì)、作用特點(diǎn)及用途。本章要求掌握本章要求熟悉腎上腺素受體拮抗劑的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)。麻黃堿的結(jié)構(gòu)及應(yīng)用特點(diǎn)。本章要求熟悉抗心律失常的藥物（1）鈉離子通道阻滯劑，如奎尼丁，美西律等；（2）鉀離子通道阻滯劑，如胺碘酮；（3）鈣離子通道阻滯劑，如地爾硫卓；（4）β受體拮抗劑，如普萘洛爾?？剐穆墒С５乃幬铮?）鈉離子通道阻滯劑，如奎尼丁，美西律等；傳出神經(jīng)系統(tǒng)

傳出神經(jīng)系統(tǒng)藥物的作用環(huán)節(jié)傳出神經(jīng)系統(tǒng)第十五章腎上腺素能神經(jīng)系統(tǒng)藥物

第一節(jié)腎上腺素能神經(jīng)系統(tǒng)的生理

生化特征第二節(jié)腎上腺素受體激動(dòng)劑第三節(jié)腎上腺素受體拮抗劑第十五章腎上腺素能神經(jīng)系統(tǒng)藥物第一節(jié)腎上腺素能神經(jīng)系統(tǒng)第一節(jié)腎上腺素能神經(jīng)系統(tǒng)的生理生化特征受體的7次跨膜結(jié)構(gòu)及與腎上腺素結(jié)合的模型第一節(jié)腎上腺素能神經(jīng)系統(tǒng)的生理生化特征受體的7次跨膜結(jié)構(gòu)及

腎上腺素受體腎上腺素受體的所有已知亞型都屬于G蛋白偶聯(lián)受體超家族G蛋白偶聯(lián)受體超家族均由三部分構(gòu)成：受體蛋白、G蛋白、效應(yīng)器酶系或離子通道。不同的腎上腺素受體亞型偶聯(lián)的G蛋白種類不同，激活的酶系不同，產(chǎn)生的第二信使物質(zhì)也不同

腎上腺素受體腎上腺素受體的所有已知亞型都屬于G蛋白偶聯(lián)受體腎上腺素受體受體分布（主要）生理特點(diǎn)a1心血管平滑肌興奮，血壓升高，心肌收縮力增強(qiáng)a2心血管平滑肌興奮，血壓下降，心肌收縮力減弱b1心臟平滑肌興奮，心肌收縮力增強(qiáng)，心跳加快b2支氣管平滑肌興奮，支氣管平滑肌松弛b3脂肪細(xì)胞興奮，促進(jìn)脂肪分解腎上腺素受體受體分布（主要）生理特點(diǎn)a1心血管平滑肌興奮，血一、腎上腺素能神經(jīng)遞質(zhì)的生物合成內(nèi)源性腎上腺素能神經(jīng)遞質(zhì)，作用于腎上腺素能受體，有共同的合成和代謝途徑一、腎上腺素能神經(jīng)遞質(zhì)的生物合成內(nèi)源性腎上腺素能神經(jīng)遞質(zhì)，一、腎上腺素能神經(jīng)遞質(zhì)的生物合成一、腎上腺素能神經(jīng)遞質(zhì)的生物合成二、腎上腺素能神經(jīng)遞質(zhì)的重?cái)z取及代謝二、腎上腺素能神經(jīng)遞質(zhì)的重?cái)z取及代謝第二節(jié)擬腎上腺素藥物擬腎上腺素藥：通過興奮交感神經(jīng)而發(fā)揮作用的藥物，亦稱為擬交感神經(jīng)藥（sympathomimetics），擬交感胺（sympathomimeticamines）和兒茶酚胺（catacholamines）等。第二節(jié)擬腎上腺素藥物擬腎上腺素藥：通過興奮交感神經(jīng)而發(fā)揮擬腎上腺素藥直接作用藥：兒茶酚胺類間接作用藥：可樂定混合作用藥：麻黃堿擬腎上腺素藥直接作用藥：兒茶酚胺類間接作用藥：可樂定混合作用腎上腺受體激動(dòng)劑a1受體激動(dòng)劑：升高血壓和抗休克a2受體激動(dòng)劑：治療鼻粘膜充血、止血和降低眼壓中樞a2受體激動(dòng)劑：降血壓b1受體激動(dòng)劑：強(qiáng)心和抗休克b2受體激動(dòng)劑：平喘和改善微循環(huán)，及防止早產(chǎn)b3受體激動(dòng)劑：尚在研究中，可調(diào)節(jié)人體內(nèi)熱量平衡、葡萄糖代謝、能量消耗，糾正產(chǎn)熱不足，臨床有望用于治療糖尿病和肥胖癥腎上腺受體激動(dòng)劑a1受體激動(dòng)劑：升高血壓和抗休克

一、-和b-受體激動(dòng)劑腎上腺素Epinephrine興奮和受體的雙重作用，使心肌收縮力加強(qiáng)、心率加快，使皮膚黏膜及內(nèi)臟小血管收縮，冠狀血管和骨骼肌血管擴(kuò)張。左旋體活性高（R-構(gòu)型）易氧化

一、-和b-受體激動(dòng)劑腎上腺素Epinephrine可直接興奮和受體，能擴(kuò)張腎臟、腸系膜及冠狀血管。多巴胺不易透過血腦屏障，主要作用于外周。臨床上用作抗休克藥，常用于極性心肌心肌梗死、創(chuàng)傷、腎功能衰竭及心肌手術(shù)等引起的休克。多巴胺Dopamine可直接興奮和受體，能擴(kuò)張腎臟、腸系膜及冠狀血管。多巴胺兩個(gè)手性碳，四個(gè)異構(gòu)體，均有擬腎上腺素作用，但活性有明顯差異麻黃堿Ephedrine(-)-Ephedrine(1R,2S)(-)-Pesudoephedrine(1R,2R)(+)-Ephedrine(1S,2R)(+)-Pesudoephedrine(1S,2S)受體作用活性最強(qiáng)為間接活性沒有受體作用間接活性最強(qiáng)兩個(gè)手性碳，四個(gè)異構(gòu)體，均有擬腎上腺素作用，但活性有明顯差異麻黃堿Ephedrine對(duì)和受體均有作用，還能促進(jìn)神經(jīng)末梢突觸前膜釋放去甲腎上腺素而發(fā)揮作用。呈現(xiàn)出松弛支氣管平滑肌、收縮血管、興奮心臟等作用。用于支氣管哮喘、鼻塞等的治療。可進(jìn)入腦脊液，有一定的中樞副作用。苯環(huán)上不帶有酚羥基，在體內(nèi)不會(huì)被COMT代謝，-碳原子上帶有一個(gè)甲基，其空間位阻不易被單胺氧化酶代謝脫胺，所以作用時(shí)間大大延長麻黃堿為二類精神藥品，同時(shí)又是多種麻醉品（如N-甲基苯丙胺，俗稱冰毒，搖頭丸）的合成中間體，因此對(duì)生產(chǎn)和處方計(jì)量均有特殊管理要求。麻黃堿Ephedrine對(duì)和受體均有作用，還能促二、受體激動(dòng)劑受體激動(dòng)劑、選擇性1受體激動(dòng)劑和2受體激動(dòng)劑1受體興奮時(shí)主要引起血管收縮2受體興奮可負(fù)反饋調(diào)節(jié)去甲腎上腺素的釋放、血小板聚集及血管收縮二、受體激動(dòng)劑受體激動(dòng)劑、選擇性1受體激動(dòng)劑和2受體1.苯乙胺類兒茶酚胺類結(jié)構(gòu)直接作用于和受體，但主要作用于受體。其收縮血管和升壓作用較去甲腎上腺素強(qiáng)，興奮心臟，擴(kuò)張支氣管作用較弱，用于各種病因引起的周圍循環(huán)衰竭去甲腎上腺素-甲基-去甲腎上腺素甲基多巴體內(nèi)代謝為-甲基去甲腎上腺素，為前藥。1.苯乙胺類兒茶酚胺類結(jié)構(gòu)去甲腎上腺素-甲基-去甲腎上腺1.苯乙胺類不具兒茶酚胺結(jié)構(gòu)，不被COMT代謝散瞳和眼底檢查手術(shù)后低血壓的治療1.苯乙胺類不具兒茶酚胺結(jié)構(gòu)，不被COMT代謝散瞳和眼底檢2.咪唑衍生物類選擇性1受體激動(dòng)劑結(jié)構(gòu)特點(diǎn)：咪唑環(huán)-碳（氮）橋-芳環(huán)局部血管收縮作用：常用作治療鼻充血和眼充血2.咪唑衍生物類選擇性1受體激動(dòng)劑選擇性2受體激動(dòng)劑常用作治療高血壓（中樞降壓藥）和青光眼。激動(dòng)中樞2受體，抑制腎上腺素的合成和釋放，高血壓選擇性2受體激動(dòng)劑常用作治療高血壓（中樞降壓藥）和青光眼。2.咪唑衍生物類構(gòu)效關(guān)系苯乙胺結(jié)構(gòu)苯環(huán)鄰位為親脂性取代基時(shí)對(duì)1，2受體的親和力是必須的苯環(huán)鄰對(duì)位較大的親脂性取代基可增加藥物對(duì)1受體的選擇性X替換為氮不影響對(duì)受體的親和力，且對(duì)2受體具有選擇性苯環(huán)可以被電子等排體嘧啶雜環(huán)取代X為N時(shí)，存在亞胺型和胺基型兩種互變體，中性條件下以亞胺型存在2-氨基咪唑啉可以被開環(huán)電子等排體胍基代替2.咪唑衍生物類構(gòu)效關(guān)系苯乙胺結(jié)構(gòu)苯環(huán)鄰位為親脂性取代苯環(huán)0.128～0.136nm0.128～0.136nm0.50～0.51nm0.51～0.52nm0.51nm0.13nm受體作用的空間特點(diǎn)咪唑環(huán)與苯環(huán)不能共平面0.128～0.136nm0.128～0.136nm0.50三、b-受體激動(dòng)劑b1-和b2-受體激動(dòng)劑：副反應(yīng)大b1-受體激動(dòng)劑：主要引起心率增加、心肌收縮力增強(qiáng)等。用作強(qiáng)心藥。b2-受體激動(dòng)劑：舒張支氣管平滑肌，臨床主要用于平喘。少數(shù)品種因?qū)ψ訉m平滑肌或周圍血管平滑肌作用較強(qiáng)，臨床也用于抗早產(chǎn)及血管痙攣性疾病。三、b-受體激動(dòng)劑b1-和b2-受體激動(dòng)劑：副反應(yīng)大1.選擇性b1-受體激動(dòng)劑S(-)：1、b1-受體激動(dòng)劑

R(+)：1-受體阻斷劑，弱b1-受體激動(dòng)活性外消旋體：b1-激動(dòng)效應(yīng)。易被COMT代謝失活，作用時(shí)間短，不能口服。主要用于治療心臟手術(shù)后的排出量低的休克或心肌梗死并發(fā)心力衰竭多巴酚丁胺Dobutamine1.選擇性b1-受體激動(dòng)劑S(-)：1、b1-受體激動(dòng)劑多2.選擇性b2-受體激動(dòng)劑芳基乙醇胺結(jié)構(gòu)，最大特點(diǎn)是N上有較大的取代基使b-效應(yīng)增強(qiáng)最有效的取代基為異丙基、叔丁基和環(huán)戊基。非兒茶酚胺類藥物：對(duì)b2受體的選擇性強(qiáng)，心臟不良反應(yīng)弱，不易被COMT或者M(jìn)AO代謝2.選擇性b2-受體激動(dòng)劑芳基乙醇胺結(jié)構(gòu)，最大特點(diǎn)是N上有b2-受體激動(dòng)劑沙丁胺醇Salbutamol馬布特羅Mabuterol選擇性2受體激動(dòng)劑臨床用于治療支氣管哮喘，緩解支氣管痙攣。b2-受體激動(dòng)劑沙丁胺醇Salbutamol馬布特羅MN上取代基對(duì)a-和b-受體效應(yīng)的影響

N上取代基對(duì)a-和b-受體效應(yīng)的影響選擇性b2-受體激動(dòng)劑前藥比托特羅Bitolterol可爾特羅Colterol選擇性b2-受體激動(dòng)劑前藥比托特羅可爾特羅克侖特羅Clenbuterol主要存在于脂肪組織、膽囊、小腸和膀胱，激動(dòng)后能促進(jìn)脂肪降解和增加能量消耗，增加機(jī)體對(duì)胰島素的敏感性。由于3受體激動(dòng)劑的特殊的藥理活性，有著發(fā)展成為減肥和抗糖尿病藥物的良好前景而受到廣泛重視。臨床用于治療支氣管哮喘，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)該藥有增加脂肪降解作用，被用于飼料添加劑，稱為瘦肉精。由于對(duì)心血管、肺、腎臟和中樞有副作用，且代謝慢，體內(nèi)時(shí)間長，各國都限制使用。3.3受體激動(dòng)劑克侖特羅主要存在于脂肪組織、膽囊、小腸和膀胱，激動(dòng)后能促進(jìn)脂四、腎上腺素受體激動(dòng)劑的構(gòu)效關(guān)系四、腎上腺素受體激動(dòng)劑的構(gòu)效關(guān)系四、腎上腺素受體激動(dòng)劑的構(gòu)效關(guān)系R-構(gòu)型腎上腺素的羥基可與受體特定區(qū)域上的位點(diǎn)相互作用，構(gòu)型的差異可造成羥基與該位點(diǎn)在空間上不能匹配四、腎上腺素受體激動(dòng)劑的構(gòu)效關(guān)系R-構(gòu)型腎上腺素的羥基可與五、單胺氧化酶抑制劑可以催化體內(nèi)單胺類遞質(zhì)代謝失活的酶。可以通過抑制該酶的活性而減少腦內(nèi)去甲腎上腺素和5-羥色胺的氧化脫胺代謝，使腦內(nèi)受體部位神經(jīng)遞質(zhì)去甲腎上腺素或5-羥色胺的濃度增加，利于突觸的神經(jīng)傳遞而達(dá)到抗抑郁的目的。五、單胺氧化酶抑制劑可以催化體內(nèi)單胺類遞質(zhì)代謝失活的酶。五、單胺氧化酶抑制劑MAO-A與去甲腎上腺素和5-羥色胺的代謝有關(guān)，所以如果特異性地與MAO-A作用，則能提高藥物的選擇性而減少這類抗抑郁藥的副作用。可逆性MAO-A抑制劑體外活性弱，體內(nèi)經(jīng)代謝發(fā)揮作用五、單胺氧化酶抑制劑MAO-A與去甲腎上腺素和5-羥色胺的代六、去甲腎上腺素重?cái)z取抑制劑神經(jīng)突觸對(duì)去甲腎上腺素的重?cái)z入，可降低腦內(nèi)去甲腎上腺素的含量，因此去甲腎上腺素重?cái)z入抑制劑能提高突觸間隙的NA水平，是重要的抗抑郁藥。六、去甲腎上腺素重?cái)z取抑制劑神經(jīng)突觸對(duì)去甲腎上腺素的重?cái)z入，六、去甲腎上腺素重?cái)z取抑制劑通過抑制神經(jīng)末梢對(duì)NA和5-HT的再攝取，減少NA和5-HT的氧化脫胺代謝，增加突觸間隙的NA和5-HT的濃度，促進(jìn)神經(jīng)傳遞與受體作用，而產(chǎn)生抗抑郁作用。藥物顯效慢六、去甲腎上腺素重?cái)z取抑制劑通過抑制神經(jīng)末梢對(duì)NA和5-HT丙咪嗪體內(nèi)脫甲基產(chǎn)物，也有抗抑郁作用起效快，兼具抗焦慮作用對(duì)去甲腎上腺素和5-羥色胺重?cái)z取均有抑制作用，是廣譜的抗抑郁藥。它在肝臟內(nèi)代謝生成的活性代謝產(chǎn)物去甲氯米帕明，其血藥濃度是原藥的2倍，也具有抑制去甲腎上腺素重?cái)z取的作用。丙咪嗪體內(nèi)脫甲基產(chǎn)物，起效快，兼具抗焦慮作用六、去甲腎上腺素重?cái)z取抑制劑鎮(zhèn)靜作用較強(qiáng)，用于治療焦慮性抑郁癥可選擇性地抑制中樞突觸部位對(duì)去甲腎上腺素的再攝取活性代謝產(chǎn)物，抗抑郁作用比丙米嗪強(qiáng)，可提高患者的情緒。六、去甲腎上腺素重?cái)z取抑制劑鎮(zhèn)靜作用較強(qiáng)，用于治療焦慮性抑郁第三節(jié)腎上腺素受體拮抗劑

adrenergicreceptorantagonists-受體拮抗劑b-受體拮抗劑第三節(jié)腎上腺素受體拮抗劑

adrenergicrec一、-受體拮抗劑1.非選擇性受體阻斷劑對(duì)1和2受體都有阻斷作用，阻斷1受體可產(chǎn)生降壓作用，阻斷突觸前2受體，促使去甲腎上腺素的釋放，使血壓升高。兩種作用相互抵消，該類藥物的降壓作用弱、時(shí)效短，不良反應(yīng)較多。一、-受體拮抗劑1.非選擇性受體阻斷劑非選擇性-受體拮抗劑酚妥拉明Phentolamine妥拉唑啉Tolazoline酚芐明Phenoxybenzamine非選擇性-受體拮抗劑酚妥拉明Phentolamine妥拉2.選擇性1-受體拮抗劑舒張血管平滑肌，降低外周血管阻力，松弛膀胱頸、前列腺和尿道平滑肌的作用，臨床上用于治療高血壓和良性前列腺增生癥，降壓時(shí)不引起反射性心動(dòng)過速。哌唑嗪Prazosin特拉唑嗪Terazosin多沙唑嗪Doxazosin2.選擇性1-受體拮抗劑舒張血管平滑肌，降低外周血管阻2.選擇性2-受體拮抗劑去甲腎上腺素和5-羥色氨放釋增加，突觸后神經(jīng)元興奮傳遞起到抗抑郁的作用。鎮(zhèn)靜，緩解與抑郁有關(guān)的焦慮，改善睡眠2.選擇性2-受體拮抗劑去甲腎上腺素和5-羥色氨放釋增二、受體拮抗劑可競(jìng)爭(zhēng)性的與腎上腺素能受體結(jié)合從而阻斷腎上腺素能神經(jīng)遞質(zhì)或激動(dòng)劑的效應(yīng)對(duì)心臟興奮的抑制作用和對(duì)支氣管及血管平滑肌的舒張作用二、受體拮抗劑可競(jìng)爭(zhēng)性的與腎上腺素能受體結(jié)合從而阻斷腎上1.非選擇性b-受體拮抗劑芳氧基丙醇胺類基本結(jié)構(gòu)對(duì)b1、b2-受