影響藥物作用的因素與臨床合理用藥

關(guān)于影響藥物作用的因素與臨床合理用藥第1頁(yè)，共39頁(yè)，2022年，5月20日，14點(diǎn)48分，星期三一、影響藥物作用的因素1、藥物方面藥物的理化性質(zhì)與化學(xué)結(jié)構(gòu)劑型劑量給藥方案聯(lián)合用藥重復(fù)給藥第2頁(yè)，共39頁(yè)，2022年，5月20日，14點(diǎn)48分，星期三一、影響藥物作用的因素1、藥物方面1）藥物的理化性質(zhì)與化學(xué)結(jié)構(gòu)藥物的脂溶性、pH、解離度、溶解度、旋光性及化學(xué)結(jié)構(gòu)均能影響藥物的作用。2）劑型獸醫(yī)臨床常用藥物劑型按其形態(tài)可分為：液體劑型——注射劑、溶液劑、搽劑等固體劑型——散劑、片劑、顆粒劑、丸劑等半固體劑型——軟膏劑、糊劑等氣體劑型——?dú)忪F劑、噴霧劑等第3頁(yè)，共39頁(yè)，2022年，5月20日，14點(diǎn)48分，星期三一、影響藥物作用的因素1、藥物方面2）劑型藥物劑型不同，可影響藥物作用的性質(zhì)、大小、快慢和部位：改變藥物作用的性質(zhì)劑型不同，給藥途徑不同，如硫酸鎂內(nèi)服為瀉下作用，注射為抗驚厥作用。影響藥物療效和毒副作用如平喘藥氨茶堿注射劑和片劑可興奮心臟導(dǎo)致心率增加，栓劑可減輕對(duì)心臟的不良反應(yīng)。影響藥物作用的潛伏期和持續(xù)時(shí)間速效制劑：注射劑、吸入氣霧劑等；慢效制劑：片劑、丸劑、透皮劑等；緩釋制劑；控釋制劑靶向作用如脂質(zhì)體、微球、微囊第4頁(yè)，共39頁(yè)，2022年，5月20日，14點(diǎn)48分，星期三一、影響藥物作用的因素1、藥物方面2）劑型同一藥物，同一劑型，制劑工藝不同，可影響藥物的生物利用度，進(jìn)而影響藥物療效。有報(bào)道不同藥廠生產(chǎn)的地高辛片在血液中的濃度可相差4-7倍。同一藥物，同一劑型，同一藥廠用相同工藝生產(chǎn)的制劑，生產(chǎn)批號(hào)不同，其生物利用度也可能不同。第5頁(yè)，共39頁(yè)，2022年，5月20日，14點(diǎn)48分，星期三一、影響藥物作用的因素1、藥物方面3）劑量多數(shù)藥物的作用或效應(yīng)在一定范圍內(nèi)隨著劑量的增加而增強(qiáng)。

效應(yīng)：催眠→鎮(zhèn)靜→抗驚厥→麻醉

巴比妥類(lèi)藥物

劑量：小大巴比妥類(lèi)藥物第6頁(yè)，共39頁(yè)，2022年，5月20日，14點(diǎn)48分，星期三一、影響藥物作用的因素1、藥物方面3）劑量少數(shù)藥物隨著劑量的不同，作用性質(zhì)會(huì)發(fā)生變化。效應(yīng)：健胃瀉下人工鹽劑量：小大應(yīng)根據(jù)獸藥典、獸藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)使用藥物劑量，按動(dòng)物個(gè)體、病情調(diào)整給藥劑量第7頁(yè)，共39頁(yè)，2022年，5月20日，14點(diǎn)48分，星期三一、影響藥物作用的因素1、藥物方面4）給藥方案給藥方案包括給藥劑量、途徑、時(shí)間間隔和療程。給藥劑量給藥途徑時(shí)間間隔療程第8頁(yè)，共39頁(yè)，2022年，5月20日，14點(diǎn)48分，星期三一、影響藥物作用的因素1、藥物方面給藥途徑不同的給藥途徑可影響藥效出現(xiàn)的快慢和強(qiáng)度，有的甚至產(chǎn)生質(zhì)的差異，如硫酸鎂內(nèi)服時(shí)可致瀉，肌肉注射或靜脈注射時(shí)則產(chǎn)生中樞抑制作用。口服給藥

優(yōu)點(diǎn)：簡(jiǎn)便、經(jīng)濟(jì)、安全

口服給藥

不足：起效慢、吸收不完全、有首過(guò)消除作用優(yōu)點(diǎn)第9頁(yè)，共39頁(yè)，2022年，5月20日，14點(diǎn)48分，星期三一、影響藥物作用的因素1、藥物方面給藥途徑多種因素影響胃腸道藥物的吸收，進(jìn)而影響藥物的起效快慢、作用強(qiáng)度和持效時(shí)間。藥物劑型：水溶液劑＞混懸液＞散劑＞膠囊劑＞片劑胃腸液pH值：貓、犬、豬pH偏低，牛、羊pH偏高腸道內(nèi)容物：內(nèi)容物多少與性質(zhì)，多價(jià)金屬離子胃腸道機(jī)能：胃排空、腸蠕動(dòng)、消化液分泌首過(guò)效應(yīng)：

第10頁(yè)，共39頁(yè)，2022年，5月20日，14點(diǎn)48分，星期三口服、舌下、直腸、吸入用藥后與首關(guān)效應(yīng)的關(guān)系示意圖第11頁(yè)，共39頁(yè)，2022年，5月20日，14點(diǎn)48分，星期三靜脈注射：藥物無(wú)吸收過(guò)程，起效快；容易控制用藥量。有靜脈推注、靜脈滴注兩種。肌肉注射:最常用的注射給藥方式，藥物吸收速度受注射部位血流量的影響。藥物刺激性不能過(guò)大。皮下注射:用藥量有限，吸收較肌注緩慢，血管收縮藥物如腎上腺素可影響藥物吸收速度。腹腔注射:藥物不應(yīng)有刺激性。注射給藥注射給藥不足：優(yōu)點(diǎn)：吸收快速、完全，起效快操作難度大、制劑質(zhì)量要求高第12頁(yè)，共39頁(yè)，2022年，5月20日，14點(diǎn)48分，星期三特點(diǎn)：起效快，受制劑及藥物理化性質(zhì)制約（如揮發(fā)性、氣霧劑）。吸入給藥局部給藥特點(diǎn)：吸收有限而不規(guī)則，主要用于局部治療。第13頁(yè)，共39頁(yè)，2022年，5月20日，14點(diǎn)48分，星期三一、影響藥物作用的因素1、藥物方面重復(fù)給藥和療程大多數(shù)藥物治療疾病時(shí)必須重復(fù)給藥，重復(fù)給藥的時(shí)間間隔主要依據(jù)藥物的半衰期和最低有效濃度。一般情況下，在下次給藥前要維持血中的最低有效濃度，尤其抗菌藥物要求血中濃度高于最小抑菌濃度(MIC)。

近年來(lái)，對(duì)抗菌藥物效應(yīng)的研究結(jié)果，認(rèn)為不一定要維持MIC以上濃度，當(dāng)使用大劑量時(shí)，峰濃度比MIC高的多，可產(chǎn)生較長(zhǎng)時(shí)間的抗菌效應(yīng)，給藥時(shí)間可大大延長(zhǎng)。如：慶大霉素1d給藥一次療效優(yōu)于同劑量分三次給藥。有些藥物給藥一次即可奏效，如解熱鎮(zhèn)痛藥、抗寄生蟲(chóng)藥等。多數(shù)藥物治療疾病時(shí)必須按一定的劑量和時(shí)間間隔重復(fù)給藥，才能達(dá)到治療效果，稱(chēng)為療程。第14頁(yè)，共39頁(yè)，2022年，5月20日，14點(diǎn)48分，星期三一、影響藥物作用的因素1、藥物方面重復(fù)給藥和療程重復(fù)給藥必須達(dá)到一定的療程方可停藥，抗菌藥更要求有充足的療程才能保證穩(wěn)定的療效，避免產(chǎn)生耐藥性，不能給藥1～2次出現(xiàn)效應(yīng)立即停藥。例如：抗生素一般要求2～3天為一療程，磺胺類(lèi)藥物則要求3～5天為一療程。但重復(fù)用藥時(shí)間過(guò)長(zhǎng)，可使機(jī)體產(chǎn)生耐受性和蓄積中毒，也可使病原體產(chǎn)生耐藥性而使療效減弱。

第15頁(yè)，共39頁(yè)，2022年，5月20日，14點(diǎn)48分，星期三反復(fù)給藥因劑量過(guò)大，或給藥次數(shù)過(guò)頻而間隔時(shí)間過(guò)短，或由于機(jī)體對(duì)藥物的生物轉(zhuǎn)化功能減退、排泄速率過(guò)慢，而引起體內(nèi)藥物蓄積。藥物蓄積可增強(qiáng)藥物效應(yīng)和持續(xù)作用，也可能引起蓄積中毒。反復(fù)給藥后機(jī)體對(duì)藥物的反應(yīng)性減弱，需要不斷增加劑量才可達(dá)到原先較少劑量所能產(chǎn)生的效果，這種現(xiàn)象稱(chēng)為耐受性。蓄積作用耐受性一、影響藥物作用的因素第16頁(yè)，共39頁(yè)，2022年，5月20日，14點(diǎn)48分，星期三耐藥性又稱(chēng)抗藥性，是指病原體（細(xì)菌、寄生蟲(chóng)等）與藥物多次接觸后，對(duì)藥物的敏感性下降甚至消失，致使藥物對(duì)該病原體的療效降低或無(wú)效的現(xiàn)象。耐藥性因此反復(fù)用藥治療某種疾病時(shí)，需制定科學(xué)的療程進(jìn)行。第17頁(yè)，共39頁(yè)，2022年，5月20日，14點(diǎn)48分，星期三一、影響藥物作用的因素1、藥物方面5）聯(lián)合用藥為了增強(qiáng)藥物療效，減少或消除藥物不良反應(yīng)，臨床上同時(shí)或先后使用兩種或兩種以上的藥物，稱(chēng)聯(lián)合用藥或合并用藥。采用相同或不同途徑，同時(shí)或先后給予機(jī)體兩種或多種藥物所起的藥效學(xué)或藥動(dòng)學(xué)相互影響使藥物原有作用增強(qiáng)或減弱的現(xiàn)象，稱(chēng)藥物相互作用。按作用機(jī)制可分為藥動(dòng)學(xué)和藥效學(xué)的相互作用。第18頁(yè)，共39頁(yè)，2022年，5月20日，14點(diǎn)48分，星期三第19頁(yè)，共39頁(yè)，2022年，5月20日，14點(diǎn)48分，星期三影響藥物吸收藥動(dòng)學(xué)相互作用胃排空

胃腸道動(dòng)力藥西沙必利（cisapride）可促進(jìn)胃內(nèi)容物迅速進(jìn)入腸道，吸收提前。腸蠕動(dòng)抗膽堿藥阿托品可抑制胃腸蠕動(dòng)，腸道內(nèi)容物滯留而增加吸收；甲氧氯普胺（metoclopramide，胃復(fù)安）可加強(qiáng)胃腸蠕動(dòng)，促進(jìn)腸內(nèi)容物移行，使藥物吸收減少。消化液分泌及其pH改變?nèi)缈顾崴帤溲趸V或氫氧化鋁減少弱酸性藥物，增加弱堿性藥物的吸收。第20頁(yè)，共39頁(yè)，2022年，5月20日，14點(diǎn)48分，星期三影響藥物吸收離子絡(luò)合作用如二價(jià)或三價(jià)金屬離子（如鈣、鎂、鐵、鋁、鉍等）與四環(huán)素類(lèi)抗生素在消化道形成難溶性絡(luò)合物而使吸收減少。腸道菌叢的改變內(nèi)服廣譜抗生素，可抑制或殺滅腸道菌叢，影響藥物的代謝和吸收。如抗生素治療可使洋地黃在腸道的生物轉(zhuǎn)化減少，吸收增加。藥物誘導(dǎo)改變腸粘膜功能有些藥物可能損害胃腸粘膜,從而影響藥物吸收或阻斷主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)過(guò)程。第21頁(yè)，共39頁(yè)，2022年，5月20日，14點(diǎn)48分，星期三影響藥物分布主要通過(guò)與血漿蛋白競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合產(chǎn)生影響。血漿蛋白結(jié)合率不同的藥物聯(lián)合使用時(shí)，血漿蛋白結(jié)合率高的藥物可將結(jié)合率低的藥物從血漿蛋白分子上置換下來(lái)，使游離型的藥物濃度升高。如保泰松、水楊酸鹽與磺胺藥合用，可增加磺胺血藥濃度，使毒副反應(yīng)增多；三氯醛酸（水合氯醛代謝物）與抗凝血藥華法林合用，可增加華法林的血藥濃度，使抗凝血作用增強(qiáng)，甚至引起出血。第22頁(yè)，共39頁(yè)，2022年，5月20日，14點(diǎn)48分，星期三影響藥物生物轉(zhuǎn)化一些藥物如苯巴比妥、本妥因、水合氯醛、氨基比林、保泰松和苯海拉明等能使肝臟藥酶活性增強(qiáng)，加快本身及其他合用藥物的代謝，甚至出現(xiàn)藥物耐受性。另一些藥物如有機(jī)磷殺蟲(chóng)劑、氯霉素、對(duì)氨基水楊酸和異煙肼則能使肝臟藥酶活性減弱，造成本身及其他合用藥物消除減慢，血藥濃度高于正常，藥效增強(qiáng)，甚至引起中毒。第23頁(yè)，共39頁(yè)，2022年，5月20日，14點(diǎn)48分，星期三影響藥物排泄利尿藥物如呋塞米、氫氯噻嗪等可增加排尿量，加快合用藥物的排泄。尿液酸化劑如NH4Cl等可使合用的弱堿性藥物如苯丙胺、奎尼丁、普魯卡因酰胺等加速排泄。尿液堿化劑如NaHCO3等可使合用的弱酸性藥物如水楊酸鹽、巴比妥類(lèi)等加速排泄。由腎小管同一轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)主動(dòng)排泌的藥物合用可因競(jìng)爭(zhēng)性抑制而影響藥物排泄。如丙磺舒與青霉素合用，可提高青霉素血藥濃度，延長(zhǎng)半衰期。第24頁(yè)，共39頁(yè)，2022年，5月20日，14點(diǎn)48分，星期三一、影響藥物作用的因素1、藥物方面藥效學(xué)相互作用藥效學(xué)相互作用可表現(xiàn)以下幾種類(lèi)型：協(xié)同作用相加作用拮抗作用第25頁(yè)，共39頁(yè)，2022年，5月20日，14點(diǎn)48分，星期三協(xié)同作用是指兩藥合用產(chǎn)生的效應(yīng)大于單藥效應(yīng)的代數(shù)和。如青霉素＋鏈霉素；磺胺＋TMP等。相加作用是指兩藥合用的效應(yīng)等于單藥效應(yīng)的代數(shù)和。如四環(huán)素類(lèi)＋磺胺類(lèi)。頡抗作用是指兩藥合用的效應(yīng)小于單藥效應(yīng)的代數(shù)和。如青霉素＋四環(huán)素類(lèi)一、影響藥物作用的因素第26頁(yè)，共39頁(yè)，2022年，5月20日，14點(diǎn)48分，星期三藥效學(xué)相互作用機(jī)理作用于相同的受體如毛果蕓香堿與阿托品作用于M-受體作用于相同的生理系統(tǒng)或組織細(xì)胞如催眠藥、鎮(zhèn)靜藥、鎮(zhèn)痛藥、麻醉藥等都作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)有協(xié)同作用促進(jìn)另一藥物的吸收如青霉素破壞細(xì)胞壁可增加鏈霉素進(jìn)入細(xì)菌胞內(nèi)的濃度（數(shù)量）改變體液和電解質(zhì)平衡如排K＋利尿藥可增加強(qiáng)心苷的作用；糖皮質(zhì)激素的鈉潴留作用可減弱利尿的作用第27頁(yè)，共39頁(yè)，2022年，5月20日，14點(diǎn)48分，星期三體外相互作用兩種或兩種以上的藥物混合使用或制成制劑時(shí)，不僅在體內(nèi)可能發(fā)生藥物相互作用，在體外就可能發(fā)生中和、水解、破壞失效等理化反應(yīng)，出現(xiàn)混濁、沉淀、產(chǎn)氣、變色等外觀異常的現(xiàn)象，稱(chēng)為配伍禁忌。如靜滴的葡萄糖注射液中加入磺胺嘧啶鈉（SD）注射液，幾分鐘即可見(jiàn)液體中有微細(xì)的SD析出，這是SD鈉在溶液pH降低出現(xiàn)的結(jié)果。

第28頁(yè)，共39頁(yè)，2022年，5月20日，14點(diǎn)48分，星期三一、影響藥物作用的因素種屬差異生理因素病理因素個(gè)體差異2、動(dòng)物方面第29頁(yè)，共39頁(yè)，2022年，5月20日，14點(diǎn)48分，星期三一、影響藥物作用的因素2、動(dòng)物方面種屬差異動(dòng)物品種繁多，解剖、生理特點(diǎn)各異。不同種屬動(dòng)物對(duì)同一藥物的藥效學(xué)和藥動(dòng)學(xué)差異很大。牛：最敏感保定藥噻拉嗪豬：最不敏感許多抗菌藥物在馬、牛、羊等動(dòng)物體內(nèi)的半衰期表現(xiàn)出很大差異。如SMM在豬半衰期為8.87h,奶山羊?yàn)?.45h。少數(shù)藥物還表現(xiàn)質(zhì)的差異，如嗎啡對(duì)人、犬、大鼠、小鼠表現(xiàn)為抑制，對(duì)貓、馬和虎則表現(xiàn)興奮。第30頁(yè)，共39頁(yè)，2022年，5月20日，14點(diǎn)48分，星期三抗菌藥物在不同動(dòng)物的半衰期（h）第31頁(yè)，共39頁(yè)，2022年，5月20日，14點(diǎn)48分，星期三一、影響藥物作用的因素2、動(dòng)物方面生理因素不同年齡、性別、懷孕和哺乳期動(dòng)物對(duì)同一藥物的反往往有一定差異，這與器官機(jī)能、組織功能狀態(tài)，尤其與肝臟藥物代謝酶系統(tǒng)有密切關(guān)系。初生動(dòng)物肝功能不完全，腎功能較弱；老齡動(dòng)物肝腎功能也退化，可能影響藥物的生物轉(zhuǎn)化和排泄，從而引起藥物蓄積、延長(zhǎng)半衰期，增強(qiáng)藥物作用，甚至引起毒性反應(yīng)懷孕動(dòng)物濫用藥物可能引起流產(chǎn)，哺乳期動(dòng)物濫用藥物可能影響幼畜發(fā)育，或殘留于乳汁中危害人體健康。第32頁(yè)，共39頁(yè)，2022年，5月20日，14點(diǎn)48分，星期三一、影響藥物作用的因素2、動(dòng)物方面病理因素藥物的藥理效應(yīng)一般都是在健康動(dòng)物試驗(yàn)中觀察到的。而動(dòng)物在病理狀態(tài)下對(duì)藥物的反應(yīng)性可能存在一定程度的差異性。一些藥物在疾病狀態(tài)下作用顯著，而在健康狀態(tài)下無(wú)明顯作用。如解熱鎮(zhèn)痛藥能使發(fā)熱動(dòng)物降溫，而對(duì)正常體溫?zé)o影響；洋地黃對(duì)充血性心力衰竭有很好的強(qiáng)心作用，而對(duì)正常功能的心臟則無(wú)明顯作用。嚴(yán)重肝、腎功能障礙，可能影響藥物的生物轉(zhuǎn)化和排泄，從而引起藥物蓄積、延長(zhǎng)半衰期，增強(qiáng)藥物作用，甚至引起毒性反應(yīng)第33頁(yè)，共39頁(yè)，2022年，5月20日，14點(diǎn)48分，星期三一、影響藥物作用的因素2、動(dòng)物方面?zhèn)€體差異在基本條件相同的情況下，同種動(dòng)物的不同個(gè)體對(duì)同一藥物的反應(yīng)存在量或質(zhì)的差異，稱(chēng)個(gè)體差異。給予同種動(dòng)物不同個(gè)體相同的藥物，有少數(shù)個(gè)體可能特別敏感，應(yīng)用小劑量可產(chǎn)生強(qiáng)烈反應(yīng)甚至中毒稱(chēng)高敏性；另有少數(shù)個(gè)體可能不敏感，稱(chēng)耐受性。人體之間的差異性，在最敏感與最不敏感之間約相差點(diǎn)10倍劑量。動(dòng)物對(duì)藥物的個(gè)體差異還表現(xiàn)為生物轉(zhuǎn)化過(guò)程的差異，藥物代謝酶（尤其是細(xì)胞色素P-450）的多態(tài)性是其主要影響因素。藥物在特異質(zhì)（idiosyncrasy)個(gè)體還可能表現(xiàn)為質(zhì)的差異，如變態(tài)反應(yīng)。第34頁(yè)，共39頁(yè)，2022年，5月20日，14點(diǎn)48分，星期三一、影響藥物作用的因素3、飼養(yǎng)管理與環(huán)境因素飼養(yǎng)管理動(dòng)物機(jī)體的功能狀態(tài)與藥物作用有著密切的關(guān)系，因此，飼養(yǎng)管理水平和環(huán)境可通過(guò)影響機(jī)體的健康狀態(tài)、免疫力而對(duì)藥物的效應(yīng)產(chǎn)生直接或間接影響。因此，患病畜禽在用藥治療時(shí)，應(yīng)配合良好的飼養(yǎng)管理，加強(qiáng)病畜的護(hù)理，提高機(jī)體抵抗力，使藥物的作用得到更好的發(fā)揮。如：用水合氯醛麻醉后的病畜，蘇醒期長(zhǎng)，體溫下降，應(yīng)注意保溫，給予易消化的飼料，使患畜盡快恢