潔凈區(qū)離心機(jī)清潔驗(yàn)證方案

潔凈區(qū)離心機(jī)清潔驗(yàn)證方案潔凈區(qū)離心機(jī)清潔驗(yàn)證方案潔凈區(qū)離心機(jī)清潔驗(yàn)證方案資料僅供參考文件編號(hào)：2022年4月潔凈區(qū)離心機(jī)清潔驗(yàn)證方案版本號(hào)：A修改號(hào)：1頁次：1.0審核：批準(zhǔn):發(fā)布日期：文件題目潔凈區(qū)離心機(jī)（咪喹莫特用）清潔驗(yàn)證方案執(zhí)行日期編碼VOP-90起草日期替代——審核日期頒發(fā)部門質(zhì)量管理部批準(zhǔn)日期發(fā)放編碼：發(fā)放編碼：潔凈區(qū)離心機(jī)（咪喹莫特用）清潔驗(yàn)證方案天方藥業(yè)有限公司目錄TOC\o"1-2"\h\z\u一、目的 1二、適用范圍 1三、職責(zé) 1四、內(nèi)容 11、概述 12、風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估結(jié)果 13、參考資料 24、驗(yàn)證小組成員 25、驗(yàn)證前資料檢查 36、驗(yàn)證原理 47、清潔方法及清潔產(chǎn)品 48、接受標(biāo)準(zhǔn)限度 49、取樣部位的確定 510、取樣方法及回收率測定 511、檢驗(yàn)方法 712、清潔驗(yàn)證結(jié)果 713、清潔有效期的驗(yàn)證 814、偏差分析與整改 915、結(jié)果分析及評(píng)價(jià)： 916、再驗(yàn)證： 917、相關(guān)文件： 918、相關(guān)記錄： 919、文件發(fā)放范圍： 920、附件： 9潔凈區(qū)離心機(jī)（咪喹莫特用）清潔驗(yàn)證方案一、目的建立《潔凈區(qū)離心機(jī)（咪喹莫特用）清潔驗(yàn)證方案》，確認(rèn)用于咪喹莫特產(chǎn)品離心甩濾時(shí)，按《離心機(jī)(34)清潔標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程》清洗后，設(shè)備上的的殘留物不超過規(guī)定的清潔限度要求,不會(huì)對將生產(chǎn)的產(chǎn)品造成交叉污染，證明《離心機(jī)(34)清潔標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程》的有效性，保證藥品質(zhì)量。二、適用范圍適用于《離心機(jī)(34)的清潔標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程》的驗(yàn)證。三、職責(zé)1、驗(yàn)證小組成員負(fù)責(zé)《潔凈區(qū)離心機(jī)（咪喹莫特用）清潔驗(yàn)證方案》的起草與實(shí)施。2、質(zhì)量管理部負(fù)責(zé)驗(yàn)證方案的審核與驗(yàn)證過程的監(jiān)督。四、內(nèi)容1、概述合成車間潔凈區(qū)離心機(jī)(34)是咪喹莫特離心甩濾所用設(shè)備，在藥品生產(chǎn)中主要通過高速旋轉(zhuǎn)使結(jié)晶液固液分離。其規(guī)格型號(hào)為PSL-1000。本次驗(yàn)證對《離心機(jī)(34)清潔標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程》的可行性進(jìn)行確認(rèn)，評(píng)價(jià)在整個(gè)設(shè)備內(nèi)表面（或與物料所接觸部位）的潛在殘留量和微生物污染情況，以保證藥品的生產(chǎn)是在符合GMP要求的情況下生產(chǎn)的。使用該設(shè)備生產(chǎn)產(chǎn)品時(shí)沒有來自上批產(chǎn)品及清洗過程所帶來污染的風(fēng)險(xiǎn)，從而制造出安全、符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的原料藥。2、風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估結(jié)果清潔驗(yàn)證實(shí)施前，對影響清潔驗(yàn)證效果的風(fēng)險(xiǎn)因素進(jìn)行評(píng)估，評(píng)估結(jié)果如下：低風(fēng)險(xiǎn)點(diǎn):人員因素中人員培訓(xùn)不到位及身體健康狀況不能滿足衛(wèi)生要求，設(shè)備因素中設(shè)備材質(zhì)及維護(hù)、清潔劑的清洗設(shè)計(jì)參數(shù)不合理，原輔料因素中清潔劑殘留量超標(biāo)，環(huán)境因素中環(huán)境潔凈度超標(biāo)造成微生物污染、設(shè)備使用后清潔之前污染情況過于嚴(yán)重導(dǎo)致無法使用。中風(fēng)險(xiǎn)點(diǎn):人員因素中人員清潔操作失誤、人員取樣位置不具有代表性，原輔料因素中產(chǎn)品活性成分殘留量超標(biāo)、難于清潔的輔料殘留量超標(biāo)，環(huán)境因素中在清潔后放置過程中設(shè)備被污染，方法因素中取樣方法中取樣標(biāo)準(zhǔn)不具有代表性，殘留量檢驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)錯(cuò)誤，清潔規(guī)程制定不合理。本次風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估無高風(fēng)險(xiǎn)因素，在清潔驗(yàn)證中，針對影響驗(yàn)證效果的低風(fēng)險(xiǎn)點(diǎn)進(jìn)行確認(rèn)，針對中風(fēng)險(xiǎn)點(diǎn)在清潔驗(yàn)證中應(yīng)作為質(zhì)量控制點(diǎn)及檢查監(jiān)控的重點(diǎn)，將在驗(yàn)證方案及報(bào)告中重點(diǎn)檢查記錄。對所有已知的風(fēng)險(xiǎn)均應(yīng)采取針對性的措施：硬件方面，做好IQ、OQ、PQ，通過加強(qiáng)維護(hù)保養(yǎng)來杜絕風(fēng)險(xiǎn)的發(fā)生；軟件方面，通過參照相關(guān)指南來科學(xué)制訂殘留檢驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)、取樣部位、取樣方法，系統(tǒng)制訂相關(guān)SMP和SOP、加強(qiáng)人員培訓(xùn)和檢查監(jiān)控，以降低清潔驗(yàn)證中的風(fēng)險(xiǎn)。3、參考資料本設(shè)備的清潔驗(yàn)證方案參考了有關(guān)制藥設(shè)備的驗(yàn)證指導(dǎo)原則，具體參考的指導(dǎo)原則如下：（1）《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》（2010版）（2）《藥品生產(chǎn)驗(yàn)證指南》（2003年）（3）《藥品生產(chǎn)GMP指南》·原料藥（2011年版）（4）APIC《原料藥廠清潔驗(yàn)證指南》（2014年）4、驗(yàn)證小組成員姓名個(gè)人職務(wù)職責(zé)呂和平質(zhì)量副總驗(yàn)證方案、驗(yàn)證報(bào)告的批準(zhǔn)鞏玉榮質(zhì)量管理部經(jīng)理驗(yàn)證方案、報(bào)告的審核呂蘭亭制劑分廠副廠長驗(yàn)證方案、報(bào)告的審核劉建國經(jīng)理助理驗(yàn)證方案、報(bào)告的審核張忠理車間主任方案初審、驗(yàn)證過程中的組織協(xié)調(diào)、最終驗(yàn)證結(jié)果評(píng)價(jià)李彩華技術(shù)員方案的起草，數(shù)據(jù)的收集、整理，驗(yàn)證結(jié)果的評(píng)價(jià)郭婷婷質(zhì)監(jiān)員負(fù)責(zé)數(shù)據(jù)的收集、整理，驗(yàn)證所需文件的檢查祖正杰工段長負(fù)責(zé)驗(yàn)證過程的監(jiān)督徐鶴工段長負(fù)責(zé)驗(yàn)證過程中設(shè)備的確認(rèn)王莉李夢欣化驗(yàn)員驗(yàn)證過程中清潔后的取樣與化學(xué)殘留檢驗(yàn)國軍紅統(tǒng)計(jì)員人員培訓(xùn)健康檔案的檢查關(guān)騰維修工負(fù)責(zé)驗(yàn)證所需設(shè)備設(shè)施等情況的檢查周晨陽班長負(fù)責(zé)驗(yàn)證方案的實(shí)施靳建軍班長負(fù)責(zé)驗(yàn)證方案的實(shí)施毛連杰操作工負(fù)責(zé)驗(yàn)證方案的實(shí)施李二春操作工負(fù)責(zé)驗(yàn)證方案的實(shí)施吳文騫QC負(fù)責(zé)微生物樣品檢驗(yàn)5、驗(yàn)證前資料檢查設(shè)備清潔驗(yàn)證前，與驗(yàn)證有關(guān)的所有設(shè)備、儀器應(yīng)運(yùn)行正常，儀表、計(jì)量器具等應(yīng)校驗(yàn)合格。驗(yàn)證所需文件文件名稱文件編碼檢查標(biāo)準(zhǔn)檢查結(jié)果《離心機(jī)（34）清潔標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程》SOP-FB-4504401文件完整齊全，且為有效文本?！秿u津LC-15C液相色譜儀操作規(guī)程》SOP-BC-4502300《檢品取樣管理規(guī)程》SMP-BA-0001711《微生物限度檢查法標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程》SOP-BB-0008205檢查人：復(fù)核人：日期：結(jié)果評(píng)價(jià)：評(píng)價(jià)人：日期：驗(yàn)證所需人員的健康狀況和培訓(xùn)狀況驗(yàn)證人員的健康狀況：根據(jù)公司《員工健康管理規(guī)程》，檢查人員的體檢情況。確保個(gè)人衛(wèi)生情況符合GMP對人員的衛(wèi)生健康要求。驗(yàn)證人員的培訓(xùn)狀況：確認(rèn)驗(yàn)證人員通過本驗(yàn)證方案及相關(guān)文件的培訓(xùn)，確保驗(yàn)證順利實(shí)施。人員健康狀況培訓(xùn)情況檢查方法檢查結(jié)果書面檢查…………檢查人：復(fù)核人：日期：結(jié)果評(píng)價(jià)：評(píng)價(jià)人：日期：6、驗(yàn)證原理按本設(shè)備的清潔標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程清潔后，對設(shè)備清潔情況外觀檢驗(yàn)、淋洗液樣品檢驗(yàn)，將所得結(jié)果與可接受限度比較，若低于可接受限度，則可證實(shí)清潔程序的有效性及穩(wěn)定性。7、清潔方法及清潔產(chǎn)品清潔方法：清潔驗(yàn)證前按照《離心機(jī)（34）清潔標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程》對設(shè)備進(jìn)行清潔。清潔產(chǎn)品：咪喹莫特8、接受標(biāo)準(zhǔn)限度目測檢查：內(nèi)壁干凈目視無殘留物，外壁光潔見本色。淋洗液取樣檢測化學(xué)殘留的可接受限度最大允許殘留根據(jù)《藥品GMP指南》·原料藥，化學(xué)殘留物可接受限度：由于原料藥，特別是原料藥中間產(chǎn)品，往往沒有或無法獲得日治療劑量的數(shù)據(jù)，因此，一般情況下，也基于對其毒性數(shù)據(jù)的評(píng)估，直接采用十萬分之一（10ppm）或千分之一的固定值，作為其清潔的可接受標(biāo)準(zhǔn)。本次清潔驗(yàn)證的化學(xué)殘留標(biāo)準(zhǔn)采用十萬分之一（即（10ppm）的標(biāo)準(zhǔn)。設(shè)下批產(chǎn)品的生產(chǎn)批量B（kg），因殘留物濃度最高為10×10-6，即10mg/kg,則允許殘留：L=B×10×10-6，驗(yàn)證時(shí)取最差條件，即取下批產(chǎn)品的最小批量B小（kg），則最大允許殘留：L=B小×10×10-6=10B小（mg）=10×=99mg棉簽擦拭化學(xué)殘留限度（R）棉簽擦拭化學(xué)殘留限度（R）=(cm2)=cm2=微生物限度對棉簽擦拭樣品：微生物限度標(biāo)準(zhǔn)≤50CFU/25cm29、取樣部位的確定離心機(jī)清潔后，采用棉簽擦拭取樣法，選擇最難清洗部位為取樣點(diǎn)，設(shè)備取樣位置具體示意圖如下：內(nèi)膽表面內(nèi)膽表面10、取樣方法及回收率測定取樣方法（3次試驗(yàn)，按更換品種清潔方法清潔后采用棉簽擦拭法取樣）。微生物殘留檢測與化學(xué)殘留檢測取樣部位應(yīng)相鄰但不能重復(fù)。取樣時(shí)先取微生物殘留樣后取化學(xué)殘留檢測樣。微生物殘留取樣方法：①準(zhǔn)備裝有1只棉簽和﹪的無菌氯化鈉溶液的100ml錐形瓶一只，內(nèi)徑5×5cm空框的規(guī)格板，滅菌處理。②將滅菌的規(guī)格板放在被檢物體表面，用浸有﹪的無菌氯化鈉溶液的棉簽1支，在規(guī)格板框內(nèi)橫豎涂抹各5次（往返為一次），并隨之轉(zhuǎn)動(dòng)棉簽，以同樣的方法在該物體上1個(gè)點(diǎn)進(jìn)行連續(xù)采樣。③取樣后，剪去棉簽與手接觸部分，將1只棉簽放入錐形瓶中，并密封注明樣品號(hào)，送化驗(yàn)室檢驗(yàn)。化學(xué)殘留量取樣方法：①準(zhǔn)備無水乙醇溶液10ml，棉簽、內(nèi)徑5×5cm空框的規(guī)格板。②將規(guī)格板放在被檢物體表面，用浸有無水乙醇溶液的棉簽1支，在規(guī)格板框內(nèi)橫豎涂抹各5次（往返為一次，如下圖），并隨之轉(zhuǎn)動(dòng)棉簽，以同樣的方法在設(shè)備取樣位置圖上標(biāo)明的1個(gè)點(diǎn)進(jìn)行連續(xù)采樣。棉簽擦拭取樣示意圖 ③擦拭完成后，剪去棉簽與手接觸部位。將棉簽放入試管，并密封。④試管上注明樣品號(hào)，送化驗(yàn)室檢驗(yàn)。擦拭法回收率測定（3次重復(fù)試驗(yàn)）：①使用5cm×5cm不銹鋼板（材質(zhì)與離心機(jī)設(shè)備材質(zhì)相同），板上最大允許化學(xué)殘留量=L/設(shè)備內(nèi)表面積×25cm2=99mg/39250cm2×25cm2=。精密稱取咪喹莫特產(chǎn)品，溶解于100ml的2%鹽酸水溶液中，混合均勻后取其中的1ml用2%鹽酸水溶液稀釋至10ml。使用噴壺將其均勻噴在玻璃板上，再用10ml的2%鹽酸水溶液清洗噴壺后噴于板上，在常溫下（與離心甩濾溫度相同）自然晾干備用。②取上述制好的不銹鋼板，按照化學(xué)殘留量取樣方法進(jìn)行取樣，樣品加入L磷酸溶液-乙腈（70:30）溶液，超聲處理，使咪喹莫特溶解于L磷酸溶液-乙腈（70:30）溶液中，保存?zhèn)錂z。③對照液的配制：取咪喹莫特對照品精密稱量，置100ml量瓶中，先用適量L磷酸溶液-乙腈（70:30）溶液溶解，再加L磷酸溶液-乙腈（70:30）溶液至刻度，搖勻。精密量取1ml溶液置10ml的容量瓶中，用L磷酸溶液-乙腈（70:30）稀釋至刻度,搖勻，濾過，作為對照溶液。④用液相色譜法測樣品液與對照液，記錄峰面積?；厥章蕵?biāo)準(zhǔn)：回收率≥50%，回收率的RSD＜20%。⑤樣品回收率計(jì)算：樣品液峰面積/對照液峰面積×100%樣品編號(hào)樣品液峰面積對照液峰面積回收率FRSD＜20%123平均回收率F檢查人：復(fù)核人：日期：結(jié)果評(píng)價(jià)：評(píng)價(jià)人：日期：11、檢驗(yàn)方法目測檢查：內(nèi)壁干凈目視無殘留物，外壁光潔見本色?；瘜W(xué)殘留檢驗(yàn)化學(xué)殘留的檢測采用高效液相色譜法，檢驗(yàn)方法的驗(yàn)證見《咪喹莫特（有關(guān)物質(zhì)測定）檢驗(yàn)方法確認(rèn)方案》（編碼：VOP-30）。微生物殘留檢驗(yàn)：微生物限度檢查法。12、清潔驗(yàn)證結(jié)果目視檢查結(jié)果批號(hào)要求結(jié)果內(nèi)壁干凈目視無殘留物，外壁光潔見本色。檢查人：復(fù)核人：日期：化學(xué)殘留檢查結(jié)果①對照溶液：精稱咪喹莫特標(biāo)準(zhǔn)品（×回收率F）置于100ml容量瓶中，精密稱定,用適量L磷酸溶液-乙腈（70:30）溶液溶解，再用L磷酸溶液-乙腈（70:30）溶液稀釋至刻度，搖勻。精密量取1ml溶液置10ml容量瓶中，用L磷酸溶液-乙腈（70:30）溶液稀釋至刻度，搖勻，過濾，作為對照品溶液。批號(hào)對照品稱量（mg）稀釋量（ml）檢查人：復(fù)核人：日期：②供試溶液：擦拭棉簽加入L磷酸溶液-乙腈（70:30）溶液，超聲處理，定容，作為供試液。③結(jié)果判斷：分別將對照溶液和供試溶液使用液相色譜法進(jìn)行檢測，記錄色譜圖。供試溶液的色譜圖中主峰面積小于對照溶液色譜圖中主峰面積，即認(rèn)為清潔后化學(xué)殘留低于化學(xué)殘留限度標(biāo)準(zhǔn)，清潔合格。化學(xué)殘留檢查結(jié)果設(shè)備編號(hào)：批號(hào)取樣日期樣品編號(hào)標(biāo)準(zhǔn)供試液峰面積對照液峰面積結(jié)果樣1供試溶液的譜圖中主峰面積小于對照溶液譜圖中主峰面積樣2樣3檢查人：復(fù)核人：日期：微生物檢查結(jié)果設(shè)備編號(hào)：批號(hào)取樣日期樣品編號(hào)標(biāo)準(zhǔn)結(jié)果樣150CFU/25cm2樣2樣3檢查人：復(fù)核人：日期：結(jié)果評(píng)價(jià)：評(píng)價(jià)人：評(píng)價(jià)日期：13、清潔有效期的驗(yàn)證選取離心機(jī)（咪喹莫特離心甩濾用），在進(jìn)行徹底清潔干燥，符合清潔標(biāo)準(zhǔn)后，在生產(chǎn)中不使用情況下密閉保存。清潔結(jié)束24小時(shí)后取樣進(jìn)行微生物限度檢查。設(shè)備表面微生物限度檢查結(jié)果匯總：設(shè)備編號(hào)：取樣周期批號(hào)樣品編號(hào)標(biāo)準(zhǔn)結(jié)果24小時(shí)樣150CFU/25cm2樣2樣3檢查人：復(fù)核人：日期：結(jié)果評(píng)價(jià)：評(píng)價(jià)人：評(píng)價(jià)日期：14、偏差分析與整改15、結(jié)果分析及評(píng)價(jià)：對清潔驗(yàn)證結(jié)果作出分析評(píng)價(jià)。16、再驗(yàn)證：根據(jù)本次驗(yàn)證結(jié)果及GMP要求確定再驗(yàn)證周期。17、相關(guān)文件：《島津LC-15C高效液相色譜儀操作規(guī)程》、《微生物限度檢查法標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程》。18、相關(guān)記錄：《潔凈區(qū)離心機(jī)（咪喹莫特用）清潔驗(yàn)證記錄》19、文件發(fā)放范圍：質(zhì)量管理部（存檔）、合成車間。20、附件：《潔凈區(qū)離心機(jī)（咪喹莫特用）清潔驗(yàn)證記錄》附件：潔凈區(qū)離心機(jī)（咪喹莫特用）設(shè)備清潔驗(yàn)證記錄NO：J901、驗(yàn)證依據(jù)執(zhí)行《潔凈區(qū)離心機(jī)（咪喹莫特用）設(shè)備清潔驗(yàn)證方案》VOP-90。2、驗(yàn)證小組成員姓名個(gè)人職務(wù)職責(zé)呂和平質(zhì)量副總驗(yàn)證方案、驗(yàn)證報(bào)告的批準(zhǔn)鞏玉榮質(zhì)量管理部經(jīng)理驗(yàn)證方案、報(bào)告的審核呂蘭亭制劑分廠副廠長驗(yàn)證方案、報(bào)告的審核劉建國經(jīng)理助理驗(yàn)證方案、報(bào)告的審核張忠理車間主任方案初審、驗(yàn)證過程中的組織協(xié)調(diào)、最終驗(yàn)證結(jié)果評(píng)價(jià)李彩華技術(shù)員方案的起草，數(shù)據(jù)的收集、整理，驗(yàn)證結(jié)果的評(píng)價(jià)郭婷婷質(zhì)監(jiān)員負(fù)責(zé)數(shù)據(jù)的收集、整理，驗(yàn)證所需文件的檢查祖正杰工段長負(fù)責(zé)驗(yàn)證過程的監(jiān)督徐鶴工段長負(fù)責(zé)驗(yàn)證過程中設(shè)備的確認(rèn)王莉李夢欣化驗(yàn)員驗(yàn)證過程中清潔后的取樣與化學(xué)殘留檢驗(yàn)國軍紅統(tǒng)計(jì)員人員培訓(xùn)健康檔案的檢查關(guān)騰維修工負(fù)責(zé)驗(yàn)證所需設(shè)備設(shè)施等情況的檢查周晨陽班長負(fù)責(zé)驗(yàn)證方案的實(shí)施靳建軍班長負(fù)責(zé)驗(yàn)證方案的實(shí)施毛連杰操作工負(fù)責(zé)驗(yàn)證方案的實(shí)施李二春操作工負(fù)責(zé)驗(yàn)證方案的實(shí)施吳文騫QC負(fù)責(zé)微生物樣品檢驗(yàn)3、驗(yàn)證前資料檢查驗(yàn)證所需文件文件名稱文件編碼檢查標(biāo)準(zhǔn)檢查結(jié)果《離心機(jī)（34）清潔標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程》SOP-FB-4504401文件完整齊全，且為有效文本?！秿u津LC-15C液相色譜儀操作規(guī)程》SOP-BC-4502300《檢品取樣管理規(guī)程》SMP-BA-0001711《微生物限度檢查法標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程》SOP-BB-0008205檢查人：復(fù)核人：日期：結(jié)果評(píng)價(jià)：評(píng)價(jià)人：評(píng)價(jià)日期：驗(yàn)證所需人員的健康狀況和培訓(xùn)狀況驗(yàn)證人員的健康狀況：根據(jù)公司《員工健康管理規(guī)程》，檢查人員的體檢情況。確保個(gè)人衛(wèi)生情況符合GMP對人員的衛(wèi)生健康要求。驗(yàn)證人員的培訓(xùn)狀況：確認(rèn)驗(yàn)證人員通過本驗(yàn)證方案及相關(guān)文件的培訓(xùn)，確保驗(yàn)證順利實(shí)施。人員健康狀況培訓(xùn)情況檢查方法檢查結(jié)果按照公司年度健康體檢計(jì)劃進(jìn)行了健康檢查，并確認(rèn)驗(yàn)證過程中接觸物料人員的健康狀況；產(chǎn)品驗(yàn)證前確認(rèn)接觸物料人員有無外傷和感冒癥狀按照年度培訓(xùn)計(jì)劃進(jìn)行了SOP、GMP和異常情況應(yīng)急處理等相關(guān)方面的培訓(xùn)，且培訓(xùn)成績合格，并對驗(yàn)證方案及相關(guān)文件進(jìn)行了培訓(xùn)書面檢查檢查人：復(fù)核人：檢查日期：結(jié)果評(píng)價(jià)：評(píng)價(jià)人：評(píng)價(jià)日期：4、接受標(biāo)準(zhǔn)限度目測檢查：內(nèi)壁干凈目視無殘留物，外壁光潔見本色。棉簽擦拭法取樣檢測化學(xué)殘留的可接受限度最大允許殘留根據(jù)《藥品GMP指南》·原料藥，化學(xué)殘留物可接受限度：由于原料藥，特別是原料藥中間產(chǎn)品，往往沒有或無法獲得日治療劑量的數(shù)據(jù)，因此，一般情況下，也基于對其毒性數(shù)據(jù)的評(píng)估，直接采用十萬分之一（10ppm）或千分之一的固定值，作為其清潔的可接受標(biāo)準(zhǔn)。本次清潔驗(yàn)證的化學(xué)殘留標(biāo)準(zhǔn)采用十萬分之一（即（10ppm）的標(biāo)準(zhǔn)。設(shè)下批產(chǎn)品的生產(chǎn)批量B（kg），因殘留物濃度最高為10×10-6，即10mg/kg,則允許殘留：L=B×10×10-6，驗(yàn)證時(shí)取最差條件，即取下批產(chǎn)品的最小批量B?。╧g），則最大允許殘留：L=B小×10×10-6=10B?。╩g）=10×=99mg棉簽擦拭化學(xué)殘留限度（R）棉簽擦拭化學(xué)殘留限度（R）=(cm2)=cm2=微生物限度對棉簽擦拭樣品：微生物限度標(biāo)準(zhǔn)≤50CFU/25cm25、取樣部位的確定離心機(jī)清潔后，采用棉簽擦拭取樣法，選擇最難清洗部位為取樣點(diǎn)，設(shè)備取樣位置具體示意圖如下：內(nèi)膽表面內(nèi)膽表面6、取樣方法及回收率測定取樣方法（3次試驗(yàn)，按更換品種清潔方法清潔后采用棉簽擦拭法取樣）。微生物殘留檢測與化學(xué)殘留檢測取樣部位應(yīng)相鄰但不能重復(fù)。取樣時(shí)先取微生物殘留樣后取化學(xué)殘留檢測樣。微生物殘留取樣方法：①準(zhǔn)備裝有1只棉簽和﹪的無菌氯化鈉溶液的100ml錐形瓶一只，內(nèi)徑5×5cm空框的規(guī)格板，滅菌處理。②將滅菌的規(guī)格板放在被檢物體表面，用浸有﹪的無菌氯化鈉溶液的棉簽1支，在規(guī)格板框內(nèi)橫豎涂抹各5次（往返為一次），并隨之轉(zhuǎn)動(dòng)棉簽，以同樣的方法在該物體上1個(gè)點(diǎn)進(jìn)行連續(xù)采樣。③取樣后，剪去棉簽與手接觸部分，將1只棉簽放入錐形瓶中，并密封注明樣品號(hào)，送化驗(yàn)室檢驗(yàn)?；瘜W(xué)殘留量取樣方法：①準(zhǔn)備無水乙醇溶液10ml，棉簽、內(nèi)徑5×5cm空框的規(guī)格板。②將規(guī)格板放在被檢物體表面，用浸有無水乙醇溶液的棉簽1支，在規(guī)格板框內(nèi)橫豎涂抹各5次（往返為一次，如下圖），并隨之轉(zhuǎn)動(dòng)棉簽，以同樣的方法在設(shè)備取樣位置圖上標(biāo)明的1個(gè)點(diǎn)進(jìn)行連續(xù)采樣。棉簽擦拭取樣示意圖 ③擦拭完成后，剪去棉簽與手接觸部位。將棉簽放入試管，并密封。④試管上注明樣品號(hào)，送化驗(yàn)室檢驗(yàn)。擦拭法回收率測定（3次重復(fù)試驗(yàn)）：①使用5cm×5cm不銹鋼板（材質(zhì)與離心機(jī)設(shè)備材質(zhì)相同），板上最大允許化學(xué)殘留量=L/設(shè)備內(nèi)表面積×25cm2=99mg/39250cm2×25cm2=。精密稱取咪喹莫特產(chǎn)品，溶解于100ml的2%鹽酸水溶液中，混合均勻后取其中的1ml用2%鹽酸水溶液稀釋至10ml。使用噴壺將其均勻噴在玻璃板上，再用10ml的2%鹽酸水溶液清洗噴壺后噴于板上，在常溫下（與離心甩濾溫度相同）自然晾干備用。②取上述制好的不銹鋼板，按照化學(xué)殘留量取樣方法進(jìn)行取樣，樣品加入L磷酸溶液-乙腈（70:30）溶液，超聲處理，使咪喹莫特溶解于L磷酸溶液-乙腈（70:30）溶液中，保存?zhèn)錂z。③對照液的配制：取咪喹莫特對照品精密稱量，置100ml量瓶中，先用適量L磷酸溶液-乙腈（70:30）溶液溶解，再加L磷酸溶液-乙腈（70:30）溶液至刻度，搖勻。精密量取1ml溶液置10ml的容量瓶中，用L磷酸溶液-乙腈（70:30）稀釋至刻度,搖勻，濾過，作為對照溶液。④用液相色譜法測樣品液與對照液，記錄峰面積?；厥章蕵?biāo)準(zhǔn)：回收率≥50%，回收率的RSD＜20%。⑤樣品回收率計(jì)算：樣品液峰面積/對照液峰面積×100%樣品編號(hào)樣品液峰面積對照液峰面積回收率FRSD＜20%123平均回收率F檢查人：復(fù)核人：日期：結(jié)果評(píng)價(jià)：評(píng)價(jià)人：評(píng)價(jià)日期：7、檢驗(yàn)方法目測檢查：內(nèi)壁干凈目視無殘留物，外壁光潔見本色?；瘜W(xué)殘留檢驗(yàn)化學(xué)殘留的檢測采用高效液相色譜法，檢驗(yàn)方法的驗(yàn)證見《咪喹莫特（有關(guān)物質(zhì)測定）檢驗(yàn)方法確認(rèn)方案》（編碼：VOP-30）。微生物殘留檢驗(yàn)：微生物限度檢查法。8、清潔驗(yàn)證結(jié)果目視檢查結(jié)果批號(hào)要