生物信息學(xué)詳細(xì)講義

第七章生物信息學(xué)的發(fā)展和展望生物信息學(xué)的發(fā)展生物信息學(xué)前沿展望生物信息學(xué)的發(fā)展生物信息學(xué)的發(fā)展歷程生物信息學(xué)的發(fā)展現(xiàn)狀生物信息學(xué)的發(fā)展方向生物信息學(xué)的發(fā)展歷程生物信息學(xué)自誕生以來，經(jīng)歷了三個階段：基因組前期的生物信息學(xué)：主要是序列分析、數(shù)據(jù)庫的查詢、計算機操作和PC的應(yīng)用基因組年代的生物信息學(xué)：主要是基因的尋找、數(shù)據(jù)與數(shù)據(jù)之間的比較、網(wǎng)絡(luò)相互界面（Interface）后基因組年代的生物信息學(xué)：主要是數(shù)據(jù)的挖掘、表達、數(shù)據(jù)多樣性的分析、相互交叉數(shù)據(jù)分布的總結(jié)與分析。其研究的內(nèi)容不僅包括基因的查尋和同源性分析；而且進一步到基因和基因組的功能分析，即所謂的功能基因組學(xué)研究發(fā)展現(xiàn)狀

生物信息學(xué)的發(fā)展將會對生命科學(xué)帶來革命性的變革。它的成果不僅對相關(guān)基礎(chǔ)學(xué)科起巨大的推動作用，而且還將對醫(yī)藥、衛(wèi)生、食品、農(nóng)業(yè)等產(chǎn)業(yè)產(chǎn)生巨大的影響，甚至引發(fā)新的產(chǎn)業(yè)革命國外發(fā)展現(xiàn)狀

各國政府和工業(yè)界對生物信息學(xué)極為重視，投入了大量資金。歐美各國及日本相繼成立了生物信息中心，如美國的國家生物技術(shù)信息中心（NationalCenterforBiotechnologyInformatics，NCBI）、歐洲生物信息學(xué)研究所(EuropeanBioinformaticInstitute，EBI)、日本信息生物學(xué)中心（CenterforInformationBiology，CIB）等。NCBI、EBI和CIB相互合作，共同維護著GenBank、EMBL、DDBJ三大基因序列數(shù)據(jù)庫。它們每天通過計算機網(wǎng)絡(luò)互相交換數(shù)據(jù)，使得三個數(shù)據(jù)庫能同時獲得最新數(shù)據(jù)。此外，他們每年召開兩個年會討論合作事宜國內(nèi)發(fā)展現(xiàn)狀

在我國，生物信息學(xué)隨著人類基因組研究的展開才剛剛起步，但已顯露出蓬勃發(fā)展的勢頭。在政府的支持和科學(xué)家的呼吁下，國家級生物醫(yī)學(xué)信息學(xué)中心正在籌建之中各地政府也給予了足夠重視，北京市已經(jīng)成立了北京生物工程學(xué)會生物信息學(xué)專業(yè)委員會（即北方生物信息學(xué)研究會），目的在于聯(lián)合北方地區(qū)從事生物信息學(xué)的專家，加強合作，促進學(xué)科的發(fā)展，并為政府決策提供參考意見國內(nèi)的一些科研單位

國內(nèi)一些科研單位已經(jīng)開始摸索著從事這方面的工作。清華大學(xué)在基因調(diào)控及基因功能分析、蛋白質(zhì)二級結(jié)構(gòu)預(yù)測方面、天津大學(xué)物理系和中科院理論物理所在相關(guān)算法方面、中科院生物物理所在基因組大規(guī)模測序數(shù)據(jù)的組裝和標(biāo)識方面、北京大學(xué)化學(xué)學(xué)院物理化學(xué)研究所在蛋白質(zhì)分子設(shè)計方面、華大基因組研究中心（中科院遺傳所人類基因組研究中心）在大規(guī)模測序數(shù)據(jù)處理自動化流程體系及數(shù)據(jù)庫系統(tǒng)建立方面均已展開相關(guān)研究。復(fù)旦大學(xué)遺傳學(xué)研究所為克隆新基因而建立的一整套生物信息系統(tǒng)也已初具規(guī)模；中科院上海生化所、生物物理所等單位在結(jié)構(gòu)生物學(xué)和基因預(yù)測研究方面也有相當(dāng)?shù)幕A(chǔ)生物信息學(xué)的發(fā)展方向進入后基因組-蛋白組時代人類基因組計劃的研究已由結(jié)構(gòu)基因組進入到功能基因組階段。我們都知道，生命活動的執(zhí)行者是基因的表達產(chǎn)物-蛋白質(zhì)，而研究基因組的根本目的在于揭示整個生命活動的規(guī)律。因此，隨著大量基因的破譯及鑒定，這些基因編碼的蛋白質(zhì)正成為下一步研究的熱點生物信息學(xué)的發(fā)展方向功能基因組學(xué)方面比較基因組學(xué)基因組醫(yī)學(xué)蛋白組學(xué)方面血漿蛋白組計劃肝臟蛋白組計劃蛋白組標(biāo)準(zhǔn)化數(shù)據(jù)庫

比較基因組學(xué)

研究不同模式基因組（modelorganism）與人類基因組的關(guān)系，以更好認(rèn)識人類生理、病理過程和行為方式等。其中還包括對不同基因組的比較研究，認(rèn)識基因或蛋白的進化規(guī)律，以便了解蛋白家族的形成和相關(guān)功能研究比較基因組學(xué)人類基因組模型小鼠基因組大鼠基因組酵母基因組病原體基因組黑猩猩基因組水稻基因組線蟲基因組果蠅基因組進化感染生存發(fā)育行為生理生化比較基因組學(xué)研究對象及相互關(guān)系病原體基因組的分析

通過對常見病原體基因組的分析，有利于了解病原體與宿主的關(guān)系、病原體的毒力、宿主對病原體感染的抵抗力和易感性等。同時通過對病原體基因組的變異分析，找出其流行規(guī)律典型實例:

2003年春季在我國的廣州、北京、香港以及新加坡、加拿大多倫多等地流行的SARS病毒

小鼠在遺傳學(xué)、基因組學(xué)和蛋白組學(xué)研究的應(yīng)用，及應(yīng)用到人的過程也離不開比較基因組學(xué)的研究帶電極帽的實驗小鼠增強實驗小鼠的抗腫瘤作用實驗小鼠的品種和品系病毒感染的實驗小鼠基因組醫(yī)學(xué)預(yù)測醫(yī)學(xué)的發(fā)展趨勢應(yīng)用基因組學(xué)的發(fā)展疾病的基因診斷與產(chǎn)前診斷藥物體體反應(yīng)評價

DNA身份鑒定與親自鑒定植入前遺傳學(xué)診斷與胎兒選擇基因治療基因制藥與基因疫苗轉(zhuǎn)基因動物預(yù)測醫(yī)學(xué)的發(fā)展趨勢常見疾病的相關(guān)基因應(yīng)用基因組學(xué)的發(fā)展疾病的基因診斷與產(chǎn)前診斷

HGP草圖完成以后,估計人有大約3萬多個基因,目前,已明確1510個基因的突變可導(dǎo)致相應(yīng)的疾病,主要為單基因病藥物個體反應(yīng)性評價

主要是基于個體的單核苷酸多態(tài)性(SNP),研制一種新藥時,須同時研究藥物敏感型和抵抗型相關(guān)的SNP,通過檢查這些SNP,指導(dǎo)合理用藥DNA身份鑒定和親子鑒定由于基因組的多樣性,DNA的多態(tài)位點即成為個體識別的標(biāo)簽.依據(jù)遺傳學(xué)規(guī)律,子女的身份標(biāo)記必定來自于雙親,據(jù)此可用于身份鑒定和親子鑒定方法:DNA短串聯(lián)重復(fù)序列(STR)

單核苷酸多態(tài)性(SNP)植入前遺傳學(xué)診斷與胎兒選擇植入前遺傳學(xué)診斷(preimplantationgeneticdiagnosis,PGD)是在體外受精（in-vitrofertilization,IVF）基礎(chǔ)上，從卵裂期胚胎發(fā)育到６－１０個細(xì)胞階段，采集１－２個細(xì)胞對遺傳病進行診斷的一種方法．ＰＧＤ成功的關(guān)鍵是胚胎活檢和單細(xì)胞ＰＣＲ或ＦＩＳＨ技術(shù)的建立．目前，國內(nèi)外已成功開展多種遺傳病的植入前遺傳學(xué)診斷，如α地中海貧血、囊性纖維化、Ｈbs病、馬凡綜合征、唐式綜合征、ＤＭＤ、范可尼貧血等地中海貧血是一組遺傳性肽鏈合成障礙導(dǎo)致的血紅蛋白異常性疾病，常見的有兩種類型，一種是a-地貧（甲型），是由于a肽鏈合成障礙，β-肽鏈相對過剩，導(dǎo)致血紅蛋白異常。臨床上常見的為Hb-H病，另一種β-地貧（乙型），是由于β-肽鏈合成障礙，a肽鏈相對過剩，導(dǎo)致血紅蛋白異常

地中海貧血病人父母往往是輕型地貧病人，也可以說病理基因攜帶者，父母各自有一個病理基因，如果父母各自的病理基因同時遺傳給子女，即子女有兩個病理基因。在醫(yī)學(xué)上叫做純合子狀態(tài)。子女就可能患重型或間型地貧，如果僅一個病理基因遺傳給子女，該子女就像父母一樣成為病理基因攜帶者，輕型地貧病人

地貧主要發(fā)生在地中海沿岸國家，如意大利、希臘、伊朗、蘇聯(lián)南部、印度、埃及。地中海貧血各地由此而來，東南亞地區(qū)也是地貧的高發(fā)病區(qū)，在中國，主要集中在廣東、廣西及周邊省份，如湖南、湖北、江西、福建、四川、云南、貴州等。全球的發(fā)病率根據(jù)世界衛(wèi)生組織估計，僅地中海地區(qū)約有20萬純合子β-地貧病人。在中國，a-地貧基因攜帶率為2.64％，廣東為4.11％，β-地貧基因攜帶率為0.67％，中國南部為3％，香港為6％，廣東純合子β-地貧病人發(fā)生率為1：800

囊性纖維化是發(fā)生于兒童和青年人的全身性遺傳性疾病。主要病變?yōu)橥夥置谙俚墓δ芪蓙y，粘液腺增生，分泌液粘稠，不同器官病變程度不一。主要見于肺、胰及腸道，可發(fā)生慢性阻塞性肺病、胰功能不全及肝硬化。

根據(jù)梗阻性黃疸、肝腫大、門脈高壓等臨床表現(xiàn)；血清ALT、AST及堿性磷酸酶升高；膽囊造影不顯影；汗液中氯化物增加及肝活檢異?？梢源_立診斷。輔助檢查:汗液中氯化物升高，80%～85%胰腺各種外分泌功能受損，5%～10%有部分外分泌功能不全。另小部分外分泌功能正常。胰腺功能不全的主要表現(xiàn)是脂肪瀉和糞中氮質(zhì)過多。脂溶性維生素如維生素A、D、E、K吸收障礙，1歲可發(fā)生維生素K缺乏，有出血傾向。血清維血素A水平低下，肝中濃度正常或偏高，可出現(xiàn)夜盲和顱內(nèi)壓增高。肝功能試驗正常，可有直接膽紅素升高，血清ALT、AST及堿性磷酸酶均升高。部分患兒可因吸收障礙而發(fā)生低蛋白血癥。

刺激膽汁分泌的藥物無效，用生理鹽水沖洗肝外膽系有治療成功的報道。有門脈高壓患者，如呼吸功能良好，可做門-體分流術(shù)。如呼吸功能衰竭，食管靜脈曲張出血只能用硬化療法或結(jié)扎療法。

基因治療

基因治療：指運用重組ＤＮＡ技術(shù)，修復(fù)患者體內(nèi)有缺陷的基因而恢復(fù)該基因的正常功能，以達到治療該遺傳病的目的。包括基因修正、基因抑制、基因添家等方案基因制藥與基因疫苗

利用重組基因技術(shù)，將某些具有治療或預(yù)防價值的基因克隆到一定的載體中，通過體外或體內(nèi)表達，得到相應(yīng)的藥物或疫苗生物醫(yī)藥工業(yè)推動生物信息學(xué)的發(fā)展

生物醫(yī)藥工業(yè)也是推動生物信息學(xué)發(fā)展的重要動力。HGP所推動的大規(guī)模DNA測序也為生物醫(yī)藥工業(yè)提供了大量可用于新藥開發(fā)的原材料。有些基因產(chǎn)物可以直接作為藥物，而有些基因則可以成為藥物作用的對象。生物信息學(xué)為分子生物學(xué)家提供了大量對基因序列進行分析的工具，不但可以從資料的獲取、基因功能的預(yù)測、藥物篩選過程中的信息處理等方面大大加快新藥開發(fā)的進程，而且可以大大加快傳統(tǒng)的基因發(fā)現(xiàn)和研究，因而成為各贏利性研究機構(gòu)和醫(yī)藥公司爭奪基因?qū)＠闹匾ぞ?，這一競爭又反過來極大的刺激了生物信息學(xué)的發(fā)展轉(zhuǎn)基因動物包括以下四個方面：轉(zhuǎn)基因動物模型基因敲除動物動物乳腺生物反應(yīng)器克隆動物蛋白組計劃

２００１年１０月，一個旨在研究人類蛋白組的民間性國際組織－人類蛋白組組織（humanproteomeorganization,HUPO）正式成立（）該組織由北美、歐洲和亞太三大分支機構(gòu)共同組成。中國屬于亞太ＨＵＰＯ的成員之一血漿蛋白計劃（plasmaproteomeproject,PPP）該計劃總體目標(biāo)：綜合分析正常人體血漿和血清的蛋白組分，并比較血清與血漿樣本的差別比較全球不同人群間或同一國家內(nèi)不同人群間血漿蛋白的差異堅定疾病狀態(tài)下血漿或血清蛋白標(biāo)記物肝臟蛋白組計劃（humanliverproteomeproject,HLPP）HLPP任務(wù)：綜合分析正?；蚣膊顟B(tài)下肝臟蛋白的組成了解蛋白質(zhì)的定位（又稱定位組，localizome）綜合分析蛋白質(zhì)的相互作用和代謝網(wǎng)絡(luò)圖（又稱相互作用組，interactome）建立ＰＰＰ與ＨＬＰＰ的相互聯(lián)系，找出相應(yīng)的生物標(biāo)記物解析肝臟蛋白組與肝臟轉(zhuǎn)錄組和人類基因組的內(nèi)在聯(lián)系

蛋白組標(biāo)準(zhǔn)化數(shù)據(jù)庫

為了與蛋白組計劃相配合，需建立大型數(shù)據(jù)庫，以供結(jié)果分析和數(shù)據(jù)比對生物信息學(xué)前沿生物芯片技術(shù)藥物設(shè)計與生物信息學(xué)生物芯片技術(shù)生物芯片技術(shù)是近年來物理學(xué)、微電子學(xué)與分子生物學(xué)綜合交叉形成的高新技術(shù)。生物芯片的概念源于計算機芯片的概念。在計算機上排列的是集成電路，而在生物芯片上排列的是密集的探針陣列目前常見的生物芯片：基因芯片（genechip）蛋白質(zhì)芯片(proteinchip)芯片實驗室(Lab-on-a-chip)藥物設(shè)計與生物信息學(xué)生物信息學(xué)已成為現(xiàn)代藥物設(shè)計的一種重要工具．目前出現(xiàn)在大分子模擬、受體模型藥物設(shè)計系統(tǒng)、比較分子場分析法、生物藥效模型或藥效基因模型分析及定性預(yù)測專家系統(tǒng)、神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)等計算機應(yīng)用軟件已成為現(xiàn)代藥物化學(xué)研究的重要手段此類軟件有以下幾方面作用：搜尋藥物作用靶位靶位有效性驗證計算機輔助藥物設(shè)計

間接藥物設(shè)計：Ｈansch法生物電子等排方法分子形態(tài)分析法計算機結(jié)構(gòu)自動評價法

直接藥物設(shè)計

三維結(jié)構(gòu)搜尋的藥物分子設(shè)計一般包括四個不驟:定義提問結(jié)構(gòu);解釋提問結(jié)構(gòu);對數(shù)據(jù)庫進行二維及三維關(guān)鍵部位篩選;對初篩合格的結(jié)構(gòu),應(yīng)用三維限制條件進行逐個原子印證

三維結(jié)構(gòu)搜尋的關(guān)鍵是要有合理的搜尋標(biāo)準(zhǔn).搜尋標(biāo)準(zhǔn)即提問結(jié)構(gòu),是由一組原子及其空間關(guān)系說明所組成的三維子結(jié)構(gòu).典型的提問結(jié)構(gòu)包含有:二維子結(jié)構(gòu);三維目標(biāo)和限制;固定的原子或碎片;原子或原子對的數(shù)據(jù)限制.有了提問結(jié)構(gòu)以后,即可使用提問結(jié)構(gòu)到三維數(shù)據(jù)庫中進行搜尋.通常是先粗篩,在精選全新藥物設(shè)計基本方法:數(shù)據(jù)庫搜索法片段生長法原子生長法藥物設(shè)計實例HIV蛋白酶抑制劑的設(shè)計愛滋病病毒HIV損害人體免疫系統(tǒng)通過多個環(huán)節(jié),阻斷這些環(huán)節(jié),有可能找到治療愛滋病藥物.HIV蛋白酶、反轉(zhuǎn)錄酶、整合酶是其中三個重要靶點

Hoffmam-LaRock公司的研究人員，首先設(shè)計了ＨＩＶ－Ｉ蛋白酶的低物模擬物。通過分子模擬，確定了該酶的抑制劑所需的最短長度，并確定了該抑制劑中心部分的碳原子傾向于Ｒ構(gòu)型。在此基礎(chǔ)上，設(shè)計成功了抗愛滋病藥物Ｓaquinavir,該化合物具有很強的ＨＩＶ－Ｉ蛋白酶抑制作用，１９９５年被美國ＦＤＡ批準(zhǔn)上市

Ａbbort實驗室的研究人員通過ＨＩＶ－Ｉ蛋白酶三維結(jié)構(gòu)的研究，發(fā)現(xiàn)該酶具有一個二重旋轉(zhuǎn)軸（Ｃ２）的對稱性．針對這一特點，研究人員設(shè)計了一種對稱性抑制劑．進行分子對接模擬計算的結(jié)果發(fā)現(xiàn)，所設(shè)計的對稱性抑制劑實際上以一種不對稱的結(jié)合方式與ＨＩＶ－Ｉ蛋白酶結(jié)合．于是研究人員重新設(shè)計了不對稱抑制劑，并考慮了抑制劑末端對口服生物利用度的影響，終于得到了抗愛滋病藥物Ｒitomvir,該藥于１９９６年經(jīng)美國ＦＡＤ批準(zhǔn)上市

李全等基于殼體蛋白與ＣypA復(fù)合物的晶體結(jié)構(gòu)以及ＨＩＶ－Ｉ殼體蛋白與ＣypA之間的分子識別機制，設(shè)計了一系列多肽化合物．其中一個多肽抑制劑ＣypA的ＩCso約為６mol/L，是目前為止所發(fā)現(xiàn)的活性最高的ＣypA抑制劑，為進一步設(shè)計有機分子抑制劑奠定了基礎(chǔ)．這也是目前基于蛋白質(zhì)－蛋白質(zhì)作用界面進行藥物設(shè)計的有限的幾個取得初步成功的例子之一展望第一次科學(xué)浪潮TychoBrahe第谷JohannesKepler開普勒IsaacNewton牛頓天象觀測大量數(shù)據(jù)行星運動定律萬有引力定律航空航天技術(shù)第二次科學(xué)浪潮DmitriMendeleev門捷列夫元素與大量化合物

元素周期表

現(xiàn)代化學(xué)化工第三次科學(xué)浪潮大量原子光譜數(shù)據(jù)

量子論

量子力學(xué)

信息技術(shù)MaxKarlErnstLudwigPlanck普朗克AlbertEinstein愛因斯坦NielsBohr玻爾ErwinSchr?dinger薛定諤基因組超大量的序列和結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)

？重大的發(fā)現(xiàn)第四次科學(xué)浪潮？

科學(xué)的發(fā)展史表明：巨大的科學(xué)數(shù)據(jù)的積累將導(dǎo)致重大的科學(xué)發(fā)現(xiàn)?？梢栽嚺e幾例。17世紀(jì)初，德國天方學(xué)家開普勒從其老師，丹麥天方學(xué)家第谷手中接過了他窮畢生精力所觀測到的多顆天體的運行數(shù)據(jù)。經(jīng)過仔細(xì)的分析，終于發(fā)現(xiàn)了開普勒三大定律，開普勒也被后人尊稱為"天空的立法者"。若干年后，在開普勒三大定律的基礎(chǔ)上，牛頓發(fā)現(xiàn)了萬有引力定律。第二個例子是元素周期表的發(fā)現(xiàn)。19世紀(jì)中葉，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了63種元素以及測定了大量的數(shù)據(jù)。這些龐大的資料使俄國化學(xué)家門捷列夫終于在1869年發(fā)現(xiàn)了元素周期表，為現(xiàn)代化學(xué)