藥事法規(guī)培訓課件

第十二章

藥品生產質量管理第十二章

藥品生產質量管理1第十二章藥品生產質量管理

我國《藥品管理法》第九條第一款規(guī)定：“藥品生產企業(yè)必須按照國務院藥品監(jiān)督管理部門依據(jù)本法制定的《藥品生產質量管理規(guī)范》組織生產。藥品監(jiān)督管理部門按照規(guī)定對藥品生產企業(yè)是否符合《藥品生產質量管理規(guī)范》的要求進行認證；對認證合格的，發(fā)給認證證書?！边@就從法律的角度明確了藥品生產企業(yè)實施GMP對于保證藥品質量的重要意義。第十二章藥品生產質量管理我國《藥品管理法》第2第一節(jié)藥品生產監(jiān)督管理概述第二節(jié)《藥品生產質量管理規(guī)范》（GMP）

概述第三節(jié)GMP認證管理第四節(jié)國外GMP第十二章藥品生產質量管理第一節(jié)藥品生產監(jiān)督管理概述第十二章藥品生產質量管理3

為確保所生產藥品的質量，進一步加強藥品生產監(jiān)督管理，規(guī)范藥品生產行為，原國家藥品監(jiān)督管理局于2002年12月11日頒布《藥品生產監(jiān)督管理辦法(試行)》，并于2003年2月1日起實施。2004年8月5日以第14號局令發(fā)布實施《藥品生產監(jiān)督管理辦法》，原試行辦法同時廢止。新修訂的管理辦法秉承管理更加規(guī)范，責任更加明確的原則，為保證藥品質量提供了行之有效的監(jiān)督管理依據(jù)。第一節(jié)藥品生產監(jiān)督管理概述為確保所生產藥品的質量，進一步加強藥品生產監(jiān)督管理4一、藥品生產企業(yè)開辦與管理二、藥品委托生產管理三、藥品生產監(jiān)督管理第一節(jié)藥品生產監(jiān)督管理概述一、藥品生產企業(yè)開辦與管理第一節(jié)藥品生產監(jiān)督管理概述5

一、藥品生產企業(yè)開辦與管理

（一）藥品生產企業(yè)（車間）的申請與審批1.申請新開辦藥品生產企業(yè)，申請人應當向擬辦企業(yè)所在地省級藥品監(jiān)督管理部門提出申請，并提交《藥品生產監(jiān)督管理辦法》規(guī)定的相應材料，同時，申請人應當對其申請材料全部內容的真實性負責。第一節(jié)藥品生產監(jiān)督管理概述一、藥品生產企業(yè)開辦與管理第一節(jié)藥品生產監(jiān)6一、藥品生產企業(yè)開辦與管理

（一）藥品生產企業(yè)（車間）的申請與審批1.申請新開辦藥品生產企業(yè)、藥品生產企業(yè)新建藥品生產車間或者新增生產劑型的，應當自取得藥品生產證明文件或者經批準正式生產之日起30日內，按照國務院藥品監(jiān)督管理部門的規(guī)定向相應的藥品監(jiān)督管理部門申請《藥品生產質量管理規(guī)范》認證。第一節(jié)藥品生產監(jiān)督管理概述一、藥品生產企業(yè)開辦與管理第一節(jié)藥品生產7（一）藥品生產企業(yè)（車間）的申請與審批2.審批省級藥品監(jiān)督管理部門是新開辦藥品生產企業(yè)（車間）審批的主體。審批程序為：省級藥品監(jiān)督管理部門收到申請后，應當根據(jù)情況分別作出相應處理，并于收到申請之日起30個工作日內，作出決定。無論受理或不予受理藥品生產企業(yè)開辦申請，均應出據(jù)加蓋本部門受理專用印章并注明日期的《受理通知書》或《不予受理通知書》。第一節(jié)藥品生產監(jiān)督管理概述（一）藥品生產企業(yè)（車間）的申請與審批第一節(jié)8（一）藥品生產企業(yè)（車間）的申請與審批2.審批經審查符合規(guī)定的，予以批準，并自書面批準決定作出之日起10個工作日內核發(fā)《藥品生產許可證》；不符合規(guī)定的，作出不予批準的書面決定，并說明理由，同時告知申請人享有依法申請行政復議或者提起行政訴訟的權利。第一節(jié)藥品生產監(jiān)督管理概述（一）藥品生產企業(yè)（車間）的申請與審批第一節(jié)藥品生產監(jiān)9

一、藥品生產企業(yè)開辦與管理

（二）《藥品生產許可證》的變更管理《藥品生產許可證》的變更分為許可事項變更和登記事項變更?！端幤飞a許可證》變更后，原發(fā)證機關應當在《藥品生產許可證》副本上記錄變更的內容和時間，并按照變更后的內容重新核發(fā)《藥品生產許可證》正本，收回原《藥品生產許可證》正本，變更后的《藥品生產許可證》有效期不變。第一節(jié)藥品生產監(jiān)督管理概述一、藥品生產企業(yè)開辦與管理第一節(jié)藥品生產監(jiān)督管理10第

一

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一

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述11

一、藥品生產企業(yè)開辦與管理（二）《藥品生產許可證》的變更管理1.許可事項變更項目許可事項變更是指企業(yè)負責人、生產范圍、生產地址的變更。藥品生產企業(yè)變更《藥品生產許可證》許可事項的，應當在原許可事項發(fā)生變更30日前，向原發(fā)證機關提出《藥品生產許可證》變更申請。未經批準，不得擅自變更許可事項。關于許可事項的變更相關要求如下：第一節(jié)藥品生產監(jiān)督管理概述一、藥品生產企業(yè)開辦與管理第一節(jié)藥品生產監(jiān)督管理12

一、藥品生產企業(yè)開辦與管理（二）《藥品生產許可證》的變更管理1.許可事項變更（1）原發(fā)證機關應當自收到企業(yè)變更申請之日起15個工作日內作出是否準予變更的決定；不予變更的，應當書面說明理由，并告知申請人享有依法申請行政復議或者提起行政訴訟的權利；第一節(jié)藥品生產監(jiān)督管理概述一、藥品生產企業(yè)開辦與管理第一節(jié)藥品生產監(jiān)督管理13

一、藥品生產企業(yè)開辦與管理（二）《藥品生產許可證》的變更管理1.許可事項變更（2）變更生產范圍或者生產地址的，藥品生產企業(yè)應當按照《藥品生產監(jiān)督管理辦法》第五條的規(guī)定，提交涉及變更內容的有關材料，并報經所在地省級藥品監(jiān)督管理部門審查決定；（3）藥品生產企業(yè)依法辦理《藥品生產許可證》許可事項的變更手續(xù)后，應當及時向工商行政管理部門辦理企業(yè)注冊登記的變更手續(xù)。第一節(jié)藥品生產監(jiān)督管理概述一、藥品生產企業(yè)開辦與管理第一節(jié)藥品生產監(jiān)14

一、藥品生產企業(yè)開辦與管理（二）《藥品生產許可證》的變更管理2.登記事項變更登記事項變更是指企業(yè)名稱、法定代表人、注冊地址、企業(yè)類型等項目的變更。藥品生產企業(yè)變更《藥品生產許可證》登記事項的，應當在工商行政管理部門核準變更后30日內，向原發(fā)證機關申請《藥品生產許可證》變更登記。原發(fā)證機關應當自收到企業(yè)變更申請之日起15個工作日內辦理變更手續(xù)。第一節(jié)藥品生產監(jiān)督管理概述一、藥品生產企業(yè)開辦與管理第一節(jié)藥品生產監(jiān)督管理15

一、藥品生產企業(yè)開辦與管理

（三）《藥品生產許可證》的換發(fā)與繳銷《藥品生產許可證》由國務院藥品監(jiān)督管理部門統(tǒng)一印制?！端幤飞a許可證》分正本和副本，正本、副本具有同等法律效力，有效期為5年。《藥品生產許可證》有效期屆滿，需要繼續(xù)生產藥品的，藥品生產企業(yè)應當在有效期屆滿前6個月，向原發(fā)證機關申請換發(fā)《藥品生產許可證》。第一節(jié)藥品生產監(jiān)督管理概述一、藥品生產企業(yè)開辦與管理第一節(jié)藥品生產監(jiān)督管理16（三）《藥品生產許可證》的換發(fā)與繳銷1.《藥品生產許可證》的換發(fā)管理（1）原發(fā)證機關結合企業(yè)遵守法律法規(guī)、GMP和質量體系運行情況，按照《藥品生產監(jiān)督管理辦法》關于藥品生產企業(yè)開辦的程序和要求進行審查，在《藥品生產許可證》有效期屆滿前作出是否準予其換證的決定；符合規(guī)定準予換證的，收回原證，換發(fā)新證。第一節(jié)藥品生產監(jiān)督管理概述（三）《藥品生產許可證》的換發(fā)與繳銷第一節(jié)藥品生產監(jiān)督17

一、藥品生產企業(yè)開辦與管理（三）《藥品生產許可證》換發(fā)與繳銷1.《藥品生產許可證》的換發(fā)管理（2）《藥品生產許可證》遺失的，藥品生產企業(yè)應當立即向原發(fā)證機關申請補發(fā)，并在原發(fā)證機關指定的媒體上登載遺失聲明；原發(fā)證機關在企業(yè)登載遺失聲明之日起滿1個月后，按照原核準事項在10個工作日內補發(fā)《藥品生產許可證》。第一節(jié)藥品生產監(jiān)督管理概述一、藥品生產企業(yè)開辦與管理第一節(jié)藥品生產監(jiān)督管理18

一、藥品生產企業(yè)開辦與管理

（三）《藥品生產許可證》的換發(fā)與繳銷2.《藥品生產許可證》的繳銷藥品生產企業(yè)終止生產藥品或者關閉的，由原發(fā)證機關繳銷《藥品生產許可證》，并通知工商行政管理部門。第一節(jié)藥品生產監(jiān)督管理概述一、藥品生產企業(yè)開辦與管理第一節(jié)藥品生產監(jiān)督管理19

二、藥品委托生產管理藥品委托生產，是已經取得藥品批準文號的企業(yè)，委托其他藥品生產企業(yè)生產該藥品品種的行為。委托生產的藥品，其批準文號不變，質量責任仍由委托方承擔，受托方只負責按照委托方要求的標準生產藥品。疫苗制品、血液制品以及國務院藥品監(jiān)督管理部門規(guī)定的其他藥品不得委托生產。第一節(jié)藥品生產監(jiān)督管理概述二、藥品委托生產管理第一節(jié)藥品生產監(jiān)督管理概20

二、藥品委托生產管理（一）藥品委托生產管理監(jiān)督管理部門一般藥品委托生產申請，由委托生產雙方所在地省級藥品監(jiān)督管理部門負責受理和審批。注射劑、生物制品（不含疫苗制品、血液制品）和跨省的藥品委托生產申請，由國務院藥品監(jiān)督管理部門負責受理和審批。麻醉藥品、精神藥品、醫(yī)療用毒性藥品、放射性藥品、藥品類易制毒化學品的委托生產按照有關法律法規(guī)的規(guī)定辦理。第一節(jié)藥品生產監(jiān)督管理概述二、藥品委托生產管理第一節(jié)藥品生產監(jiān)督管理概21

二、藥品委托生產管理（二）委托生產的審批進行藥品委托生產，委托方應向國務院藥品監(jiān)督管理部門或者省級藥品監(jiān)督管理部門提出申請，并提交相應的申請材料。受理申請的藥品監(jiān)督管理部門應當自受理之日起20個工作日內，按照規(guī)定的條件對藥品委托生產的申請進行審查，并作出決定；20個工作日內不能作出決定的，經批準，可以延長10個工作日，并應當將延長期限的理由告知委托方。1.《藥品委托生產批件》2.跨國委托加工第一節(jié)藥品生產監(jiān)督管理概述二、藥品委托生產管理第一節(jié)藥品生產監(jiān)督管理概22

二、藥品委托生產管理（三）對委托雙方的要求

藥品委托生產的委托方負責委托生產藥品的質量和銷售，委托方應當是取得該藥品批準文號的藥品生產企業(yè)，要向受托方提供委托生產藥品的技術和質量文件，并應對受托方的生產條件、生產技術水平和質量管理狀況進行詳細考查，對其生產全過程進行指導和監(jiān)督。第一節(jié)藥品生產監(jiān)督管理概述二、藥品委托生產管理第一節(jié)藥品生產監(jiān)督管理概23

二、藥品委托生產管理（三）對委托雙方的要求藥品委托生產的受托方應當是持有與生產該藥品的生產條件相適應的《藥品GMP證書》的藥品生產企業(yè)。受托方應當按照GMP進行生產，并按照規(guī)定保存所有受托生產文件和記錄。第一節(jié)藥品生產監(jiān)督管理概述二、藥品委托生產管理第一節(jié)藥品生產監(jiān)督管理概24

二、藥品委托生產管理

（四）對委托藥品的管理委托生產藥品的質量標準應當執(zhí)行國家藥品質量標準，其處方、生產工藝、包裝規(guī)格、標簽、使用說明書、批準文號等應當與原批準的內容相同。在委托生產的藥品包裝、標簽和說明書上，應當標明委托方企業(yè)名稱和注冊地址、受托方企業(yè)名稱和生產地址。第一節(jié)藥品生產監(jiān)督管理概述二、藥品委托生產管理第一節(jié)藥品生產監(jiān)督管理概25

三、藥品生產監(jiān)督管理

（一）監(jiān)督檢查部門及其職責（二）監(jiān)督檢查的具體規(guī)定（1）監(jiān)督檢查包括《藥品生產許可證》換發(fā)的現(xiàn)場檢查、GMP跟蹤檢查、日常監(jiān)督檢查等。監(jiān)督檢查的主要內容是藥品生產企業(yè)執(zhí)行有關法律、法規(guī)及實施GMP的情況。第一節(jié)藥品生產監(jiān)督管理概述三、藥品生產監(jiān)督管理第一節(jié)藥品生產監(jiān)督管26

三、藥品生產監(jiān)督管理（二）監(jiān)督檢查的具體規(guī)定

（2）各級藥品監(jiān)督管理部門組織監(jiān)督檢查時，應當制訂檢查方案，明確檢查標準，如實記錄現(xiàn)場檢查情況，檢查結果應當以書面形式告知被檢查單位。需要整改的應當提出整改內容及整改期限，并實施跟蹤檢查。

第一節(jié)藥品生產監(jiān)督管理概述三、藥品生產監(jiān)督管理第一節(jié)藥品生產監(jiān)督管27

三、藥品生產監(jiān)督管理

（二）監(jiān)督檢查的具體規(guī)定（3）藥品生產企業(yè)質量負責人、生產負責人發(fā)生變更的，應當在變更后15日內將變更人員簡歷及學歷證明等有關情況報所在地省級藥品監(jiān)督管理部門備案。

藥品生產企業(yè)的關鍵生產設施等條件與現(xiàn)狀發(fā)生變化的，應當自發(fā)生變化30日內報所在地省級藥品監(jiān)督管理部門備案，省級藥品監(jiān)督管理部門根據(jù)需要進行檢查。第一節(jié)藥品生產監(jiān)督管理概述三、藥品生產監(jiān)督管理第一節(jié)藥品生產監(jiān)督管28

三、藥品生產監(jiān)督管理（二）監(jiān)督檢查的具體規(guī)定藥品生產企業(yè)發(fā)生重大藥品質量事故的，必須立即報告所在地省級藥品監(jiān)督管理部門和有關部門，省級藥品監(jiān)督管理部門應當在24小時內報告國務院藥品監(jiān)督管理部門。（4）監(jiān)督檢查時，藥品生產企業(yè)應當提供相關材料。監(jiān)督檢查完成后，藥品監(jiān)督管理部門應在《藥品生產許可證》副本上載明檢查情況。第一節(jié)藥品生產監(jiān)督管理概述三、藥品生產監(jiān)督管理第一節(jié)藥品生產監(jiān)督管29一、GMP對機構與人員的要求二、GMP硬件條件三、GMP軟件要求第二節(jié)GMP概述一、GMP對機構與人員的要求第二節(jié)GMP概述30

我國的GMP發(fā)展歷程為：從1982年到1988年，完成了由《藥品生產管理規(guī)范》向《藥品生產質量管理規(guī)范》的過渡，原國家醫(yī)藥管理局、衛(wèi)生部對《藥品生產質量管理規(guī)范》的推行工作都給予了充分的重視，但始終作為行業(yè)標準在推行。1998年原國家藥品監(jiān)督管理局成立后，對原有的內容重新修訂，并于1999年4月，頒布了《藥品生產質量管理規(guī)范》(l998年修訂)，隨著2001年《藥品管理法》的實施，確定了GMP的強制性質。第二節(jié)GMP概述我國的GMP發(fā)展歷程為：從1982年到1988年，完31

GMP的基本點是：要保證生產藥品符合法定質量標準，保證藥品質量的均一性；防止生產中藥品的混批、混雜、污染和交叉污染。GMP的指導思想是：一切藥品的質量形成都是生產出來的，而不是單純檢驗出來的。藥品生產要控制生產全過程中所有影響藥品質量的因素，用科學的方法保證質量，在保證所生產的藥品符合質量要求、不混批、不混雜、無污染、均勻一致的條件下進行生產，再經檢驗合格，這樣的藥品才屬真正合格。監(jiān)督實施GMP是藥品監(jiān)督管理工作的重要內容，是保證藥品質量和用藥安全有效的可靠措施。第二節(jié)GMP概述GMP的基本點是：要保證生產藥品符合法定質量標準，32

一、GMP對機構與人員的要求（一）機構

1.機構設置藥品生產企業(yè)的內部機構設置一般為：質量管理部門、生產管理部門、工程部門、供應部門、研究開發(fā)部門、銷售部門、人事部門。

2.主要職能第二節(jié)GMP概述一、GMP對機構與人員的要求第二節(jié)GMP33藥事法規(guī)培訓課件34

一、GMP對機構與人員的要求（二）人員人員是藥品生產和推行GMP的首要條件，是GMP中最關鍵、最根本的因素。GMP不僅要求各級機構和人員職責明確，并配備一定數(shù)量的與藥品生產相適應的具有專業(yè)知識、生產經驗及組織能力的管理人員和技術人員（包括一定數(shù)量的注冊執(zhí)業(yè)藥師），也對人員的培訓作了全面的要求，強調培訓工作的針對性、有效性、持續(xù)性。1.人員資質要求2.人員培訓要求第二節(jié)GMP概述一、GMP對機構與人員的要求第二節(jié)GMP概35

二、GMP硬件條件（一）廠址的選擇藥品生產企業(yè)的廠房、設施等硬件條件是實施GMP的基礎條件，也是保證藥品質量的先決條件。GMP對藥品生產企業(yè)的廠房、設施的總體要求是：（1）廠房位置應選擇在大氣含塵、含菌濃度低，無有害氣體，自然環(huán)境好的區(qū)域。

第二節(jié)GMP概述二、GMP硬件條件第二節(jié)GMP概述36

二、GMP硬件條件（一）廠址的選擇（2）應遠離鐵路、碼頭、機場、交通要道以及散發(fā)大量粉塵和有害氣體的工廠等嚴重空氣污染、水質污染、振動或噪聲干擾的區(qū)域。如不能遠離嚴重空氣污染區(qū)時，則應位于其全年最大頻率風向上風側（或全年最小頻率風向的下風側）。第二節(jié)GMP概述二、GMP硬件條件第二節(jié)GMP概述37

二、GMP硬件條件（一）廠址的選擇（3）廠區(qū)按生產、行政、生活和輔助區(qū)的總體布局應合理，不得互相妨礙。（4）醫(yī)藥工業(yè)潔凈廠房應布置在廠區(qū)環(huán)境整潔且人流、貨流不穿越或少穿越的區(qū)域，并考慮產品工藝特點和防止生產時的交叉污染，合理布局，間距恰當。第二節(jié)GMP概述二、GMP硬件條件第二節(jié)GMP概述38

二、GMP硬件條件（一）廠址的選擇（5）廠區(qū)主要道路分布應貫徹人流和貨流分流的原則。（6）潔凈廠房周圍應綠化，可鋪植草坪；盡量減少廠區(qū)內露土地面。

第二節(jié)GMP概述二、GMP硬件條件第二節(jié)GMP概述39第

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二、GMP硬件條件（二）對廠區(qū)工藝布局的要求（1）廠房應按生產工藝流程及所要求的空氣潔凈級別進行合理布局，防止人流、物流之間的混雜和交叉污染。（2）以下藥品的生產必須設置獨立廠房，并符合相應的布置要求：①生產青霉素類等高致敏性藥品的生產廠房必須設置獨立廠房，分裝室應保持相對負壓，排至室外的廢氣應經凈化處理并符合要求，排風口應遠離其他空氣凈化系統(tǒng)的進風口；②避孕藥品、卡介苗、結核菌素的生產廠房，要與其他藥品的生產廠房嚴格分開。第二節(jié)GMP概述二、GMP硬件條件第二節(jié)GMP概述41

二、GMP硬件條件（二）對廠區(qū)工藝布局的要求（3）以下生產區(qū)域必須符合規(guī)定的要求：①β－內酰胺結構類藥品，與其他藥品生產區(qū)域要嚴格分開，使用專用設備和獨立的空氣凈化系統(tǒng)。②中藥材的前處理、提取、濃縮必須與其制劑生產嚴格分開。③動物臟器、組織的洗滌或處理，必須與其制劑生產嚴格分開。第二節(jié)GMP概述二、GMP硬件條件第二節(jié)GMP概述42

二、GMP硬件條件（二）對廠區(qū)工藝布局的要求（3）以下生產區(qū)域必須符合規(guī)定的要求：④含不同核素的放射性藥品，生產區(qū)必須分開，生產區(qū)排出的空氣不應循環(huán)使用，排氣中應避免含有放射性微粒，符合國家關于輻射防護的要求與規(guī)定。⑤激素類、抗腫瘤類化學藥品的生產區(qū)域應避免與其他藥品使用同一設備和空氣凈化系統(tǒng)；不可避免時，應采用有效的防護措施和必要的驗證。第二節(jié)GMP概述二、GMP硬件條件第二節(jié)GMP概述43

二、GMP硬件條件（二）對廠區(qū)工藝布局的要求（3）以下生產區(qū)域必須符合規(guī)定的要求：⑥生產用菌毒種與非生產用菌毒種、生產用細胞與非生產用細胞、強毒與弱毒、死毒與活毒、脫毒前與脫毒后的制品和活疫苗與滅活疫苗、人血液制品、預防制品的生產區(qū)域，其加工或灌裝不得同時在同一生產廠房內進行，其貯存要嚴格分開；不同種類的活疫苗的處理及灌裝應彼此分開；強毒微生物及芽胞菌制品的區(qū)域與相鄰區(qū)域應保持相對負壓，并有獨立的空氣凈化系統(tǒng)。第二節(jié)GMP概述二、GMP硬件條件第二節(jié)GMP概述44

二、GMP硬件條件（二）對廠區(qū)工藝布局的要求（4）廠房應有防止昆蟲和其他動物進入的設施。（5）人員凈化用室和生活用室的設置，應符合下列要求：①潔凈廠房入口處應有凈鞋設施；②人員凈化用室中，外衣存衣柜和潔凈工作服柜應按定員每人一柜；③盥洗室應設洗手和消毒設施，宜裝手烘干器；④廁所和浴室不得設在潔凈室（區(qū)）內，宜設在人員凈化用室外；⑤潔凈區(qū)域的入口處應設置氣閘室或空氣吹淋室。第二節(jié)GMP概述二、GMP硬件條件第二節(jié)GMP概述45藥事法規(guī)培訓課件46

二、GMP硬件條件（三）對潔凈室的要求1.潔凈室的分級表12-1：潔凈室（區(qū)）空氣潔凈度級別表第二節(jié)GMP概述二、GMP硬件條件第二節(jié)GMP概述47

二、GMP硬件條件（三）對潔凈室的要求2.潔凈室的管理要求GMP要求，潔凈室（區(qū)）內空氣的微生物數(shù)和塵粒數(shù)應定期監(jiān)測，監(jiān)測結果應記錄存檔。潔凈室（區(qū)）的窗戶、天棚及進入室內的管道、風口、燈具與墻壁或天棚的連接部位均應密封?？諝鉂崈艏墑e不同的相鄰房間之間的靜壓差應大于5Pa，潔凈室（區(qū)）與室外大氣的靜壓差應大于10Pa，并應有指示壓差的裝置。潔凈室（區(qū)）的溫度和相對濕度應與藥品生產工藝要求相適應。第二節(jié)GMP概述二、GMP硬件條件第二節(jié)GMP概述48

二、GMP硬件條件（三）對潔凈室的要求2.潔凈室的管理要求潔凈室（區(qū)）的具體管理應符合下列要求：（1）潔凈室（區(qū)）內人員數(shù)量應嚴格控制；其工作人員（包括維修、輔助人員）應定期進行衛(wèi)生和微生物學基礎知識、潔凈作業(yè)等方面的培訓及考核；對進入潔凈室（區(qū)）的臨時外來人員應進行指導和監(jiān)督。

（2）潔凈室（區(qū)）與非潔凈室（區(qū)）之間必須設置緩沖設施，人、物流走向合理。第二節(jié)GMP概述二、GMP硬件條件第二節(jié)GMP概述49

二、GMP硬件條件（三）對潔凈室的要求2.潔凈室的管理要求（3）100級潔凈室（區(qū)）內不得設置地漏，操作人員不應裸手操作，當不可避免時，手部應及時消毒。（4）10000級潔凈室（區(qū)）使用的傳輸設備不得穿越較低級別區(qū)域。（5）100000級以上區(qū)域的潔凈工作服應在潔凈室（區(qū)）內洗滌、干燥、整理，必要時應按要求滅菌。第二節(jié)GMP概述二、GMP硬件條件第二節(jié)GMP概述50

二、GMP硬件條件（三）對潔凈室的要求2.潔凈室的管理要求（6）潔凈室（區(qū)）內設備保溫層表面應平整、光潔，不得有顆粒性物質脫落。（7）潔凈室（區(qū)）內應使用無脫落物、易清洗、易消毒的衛(wèi)生工具，衛(wèi)生工具要存放于對產品不造成污染的指定地點，并應限定使用區(qū)域。

第二節(jié)GMP概述二、GMP硬件條件第二節(jié)GMP概述51

二、GMP硬件條件（三）對潔凈室的要求2.潔凈室的管理要求（8）潔凈室（區(qū)）在靜態(tài)條件下檢測塵埃粒子數(shù)、浮游菌數(shù)或沉降菌數(shù)必須符合規(guī)定，應定期監(jiān)控動態(tài)條件下的潔凈狀況。（9）潔凈室（區(qū)）的凈化空氣如可循環(huán)使用，應采取有效措施避免污染和交叉污染。（10）空氣凈化系統(tǒng)應按規(guī)定清潔、維修、保養(yǎng)，并作記錄。第二節(jié)GMP概述二、GMP硬件條件第二節(jié)GMP概述52

二、GMP硬件條件

（四）設備1.設備選擇藥品生產企業(yè)的設備在設計、選型、安裝時應符合生產要求，易于清洗、消毒或滅菌，便于生產操作和維修、保養(yǎng)，并能防止差錯和減少污染。與藥品直接接觸的設備表面應光潔、平整、易清洗或消毒、耐腐蝕，不與藥品發(fā)生化學變化或吸附藥品。設備所用的潤滑劑、冷卻劑等不得對藥品或容器造成污染。與設備連接的主要固定管道應標明管內物料的名稱、流向。第二節(jié)GMP概述二、GMP硬件條件第二節(jié)GMP概述53

二、GMP硬件條件（四）設備2.工藝用水系統(tǒng)工藝用水技術是制藥工藝的重要組成及必需的技術支撐。在工藝用水的生產過程中，不僅要對生產過程進行監(jiān)控，而且最終產品要符合國家標準。第二節(jié)GMP概述二、GMP硬件條件第二節(jié)GMP概述54藥事法規(guī)培訓課件55藥事法規(guī)培訓課件56藥事法規(guī)培訓課件57

三、GMP軟件要求（一）文件管理文件管理是企業(yè)質量保證體系的重要部分，企業(yè)應對管理體系中采用的全部要素、要求和規(guī)定編制成各項制度、標準程序等，從而形成文件體系，并保證企業(yè)有關員工對文件有正確一致的理解。與此同時，在實施中要及時、正確地記錄執(zhí)行情況且保存完整的執(zhí)行記錄，從而保證藥品生產經營活動的全過程規(guī)范化運作。第二節(jié)GMP概述三、GMP軟件要求第二節(jié)GMP概述58

三、GMP軟件要求（一）文件管理GMP的文件系統(tǒng)包括技術標準、工作標準、管理標準、管理文件和文件管理五部分。第二節(jié)GMP概述三、GMP軟件要求第二節(jié)GMP概述59

三、GMP軟件要求（二）生產管理GMP對生產管理主要是通過制定和實施與生產有關的各種管理制度來實現(xiàn)的。通過對生產全過程以及影響生產質量的各種因素進行嚴格控制，從而確保產品質量。生產管理的要點是：①有清晰、準確、有效的生產管理文件；②對工藝過程、批號、包裝、生產記錄、不合格品、物料平衡檢查和清場檢查等實施全面管理；③杜絕一切可能產生藥品污染和交叉污染的因素。第二節(jié)GMP概述三、GMP軟件要求第二節(jié)GMP概述60

三、GMP軟件要求（二）生產管理生產管理主要包括生產管理文件、生產過程管理、滅菌管理及工藝用水管理。第二節(jié)GMP概述三、GMP軟件要求第二節(jié)GMP概述61

三、GMP軟件要求（二）生產管理2.生產過程管理（1）生產前的準備（2）生產過程中的管理包括工藝管理、批號管理、包裝管理、生產記錄的管理、不合格品的管理、物料平衡檢查等內容。第二節(jié)GMP概述三、GMP軟件要求第二節(jié)GMP概述62

批的劃分：

大、小容量注射劑：以同一配液罐一次所配制的藥液所生產的均質產品為一批。

固體、半固體制劑：在成型或分裝前使用同一臺混和設備，一次混合所生產的均質產品為一批；

間歇生產的原料藥：由一定數(shù)量的產品經最后混合所得的，在規(guī)定限度內的均質產品為一批。第二節(jié)GMP概述批的劃分：第二節(jié)GMP概述63三、GMP軟件要求（二）生產管理（3）清場管理的要求在各工序生產結束、更換品種及規(guī)格或換批號前必須由生產操作人員清場，并填寫清場記錄。清場要做到徹底清理和檢查作業(yè)場所。清場完成后申請生產部門質量管理人員的復查，合格后領取清場合格證。第二節(jié)GMP概述三、GMP軟件要求第二節(jié)GMP概述64

三、GMP軟件要求（二）生產管理3.滅菌管理在GMP實施過程中，滅菌管理對防止藥品的微生物污染起到了重要作用，與此同時，由于滅菌效果與滅菌設備的性能、受污染程度等因素密切相關，因此在采用任何一種滅菌方法前都必須進行滅菌效果的驗證。驗證內容包括：滅菌物的性能、滅菌物包裝材料的熱穿透性、滅菌器的安裝確認、運行確認、性能確認等。第二節(jié)GMP概述三、GMP軟件要求第二節(jié)GMP概述65第

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三、GMP軟件要求（二）生產管理4.工藝用水管理表12-4工藝用水要求和用途

第二節(jié)GMP概述三、GMP軟件要求第二節(jié)GMP概述67

三、GMP軟件要求（二）生產管理4.工藝用水管理表12-5工藝用水檢查項目第二節(jié)GMP概述三、GMP軟件要求第二節(jié)GMP概述68

三、GMP軟件要求（三）物料管理物料的管理包括：建立物料管理系統(tǒng)、確定物料管理制度和進行倉儲管理三個部分。

第二節(jié)GMP概述三、GMP軟件要求第二節(jié)GMP概述69

三、GMP軟件要求（四）驗證管理1.驗證方式及其應用范圍（1）前驗證（prospectivevalidation）在新產品、新處方、新工藝、新設備正式投入生產使用前，必須針對其是否達到設定的要求而進行的驗證。（2）回顧性驗證(retrospectivevalidation)以積累的生產、檢驗和其他有關歷史資料為依據(jù)，回顧、分析工藝的全過程，證實其控制條件的有效性，通常用于非無菌產品生產工藝的驗證。第二節(jié)GMP概述三、GMP軟件要求第二節(jié)GMP概述70

三、GMP軟件要求（四）驗證管理1.驗證方式及其應用范圍（3）同步驗證(concurrentvalidation)生產過程中，在某項工藝運行的同時進行的驗證，以證明該工藝達到預期要求。該驗證適用于對所驗證的產品工藝有一定的經驗，其檢驗方法、取樣、監(jiān)控措施等較成熟?？捎糜诜菬o菌產品生產工藝的驗證。第二節(jié)GMP概述三、GMP軟件要求第二節(jié)GMP概述71

三、GMP軟件要求（四）驗證管理1.驗證方式及其應用范圍（4）再驗證(revalidation)系指對產品已經驗證過的生產工藝、關鍵設施及設備、系統(tǒng)或物料在生產一定周期后進行的重復驗證。第二節(jié)GMP概述三、GMP軟件要求第二節(jié)GMP概述72

三、GMP軟件要求（四）驗證管理2.驗證的基本內容藥品生產的主要驗證包括：廠房與設施的驗證、設備驗證、檢驗與計量驗證、生產過程驗證（工藝驗證）、產品驗證以及計算機系統(tǒng)的驗證等各個方面。

第二節(jié)GMP概述三、GMP軟件要求第二節(jié)GMP概述73

三、GMP軟件要求（四）驗證管理3.驗證的基本程序驗證前根據(jù)驗證對象提出驗證項目、制定驗證方案，并組織實施。驗證工作完成后應寫出驗證報告，由驗證工作負責人審核、批準。驗證過程中的數(shù)據(jù)和分析內容應以文件形式歸檔保存。第二節(jié)GMP概述三、GMP軟件要求第二節(jié)GMP概述74

三、GMP軟件要求（四）驗證管理4.驗證文件驗證文件應包括驗證方案、驗證報告、評價和建議、批準人等。其中驗證報告應包括驗證目的、工藝過程和操作規(guī)程、使用的設備、質量標準，取樣方法和檢查操作規(guī)程等內容。第二節(jié)GMP概述三、GMP軟件要求第二節(jié)GMP概述75

三、GMP軟件要求（五）衛(wèi)生管理1.對清潔規(guī)程的相關規(guī)定2.對工作服的相關規(guī)定3.對工作人員的相關規(guī)定（1）一般生產區(qū)（2）潔凈度100000級及300000級區(qū)（3）潔凈度100級及10000級區(qū)第二節(jié)GMP概述三、GMP軟件要求第二節(jié)GMP概述76

三、GMP軟件要求（六）質量管理與自檢1.質量管理藥品生產企業(yè)質量管理部門具體工作內容包括：質量標準的管理、質量檢驗、質量控制及供應商質量體系評估工作。2.自檢即對企業(yè)實施GMP及建立健全質量管理體系方面進行自我檢查。自檢應按預定的程序，對人員、廠房、設備、文件、生產、質量控制、藥品銷售、用戶投訴和產品收回的處理等項目定期進行檢查，以證實與GMP的一致性，而且，自檢應有記錄。自檢完成后應形成自檢報告，并進行整改和跟蹤檢查。第二節(jié)GMP概述三、GMP軟件要求第二節(jié)GMP概述77

三、GMP軟件要求（七）產品售后管理1.銷售記錄GMP要求每批成品均應有銷售記錄。根據(jù)銷售記錄能追查每批藥品的售出情況，必要時應能及時全部追回。銷售記錄內容應包括：品名、劑型、批號、規(guī)格、數(shù)量、收貨單位和地址、發(fā)貨日期。銷售記錄應保存至藥品有效期后一年。第二節(jié)GMP概述三、GMP軟件要求第二節(jié)GMP概述78

三、GMP軟件要求（七）產品售后管理1.銷售記錄GMP還要求，藥品生產企業(yè)應建立藥品退貨和收回的書面程序，并有記錄。藥品退貨和收回記錄內容應包括：品名、批號、規(guī)格、數(shù)量、退貨和收回單位及地址、退貨和收回原因及日期、處理意見。其中，因質量原因退貨和收回的藥品，應在質量管理部門監(jiān)督下銷毀，涉及其他批號時，應同時處理。第二節(jié)GMP概述三、GMP軟件要求第二節(jié)GMP概述79

三、GMP軟件要求（七）產品售后管理2.不良反應報告制度根據(jù)《藥品管理法》的規(guī)定，藥品生產企業(yè)應建立藥品不良反應監(jiān)測與報告制度，指定專門機構或人員負責管理。對用戶的藥品質量投訴和藥品不良反應應詳細記錄和調查處理。對藥品不良反應應按有關規(guī)定及時向藥品監(jiān)督管理部門或藥品不良反應監(jiān)測中心報告。尤其是藥品生產過程中出現(xiàn)重大質量問題時，應及時向藥品監(jiān)督管理部門報告。第二節(jié)GMP概述三、GMP軟件要求第二節(jié)GMP概述80一、GMP認證概述二、認證申請、現(xiàn)場檢查與審批發(fā)證三、認證后監(jiān)督檢查第三節(jié)GMP認證管理一、GMP認證概述第三節(jié)GMP認證管理81

我國衛(wèi)生部于1995年7月11日首次下達衛(wèi)藥發(fā)（1995）第35號“關于開展藥品GMP認證工作的通知”。1998年原國家藥品監(jiān)督管理局成立之后，藥品GMP即作為國家藥品監(jiān)督管理法律體系的一部分。截至2004年6月30日全國所有生產原料藥、中藥、化學藥制劑的藥品生產企業(yè)都必須通過GMP認證，否則取消生產資格。截至2004年底，全國已有3731家藥品生產企業(yè)通過了GMP認證。第三節(jié)GMP認證管理我國衛(wèi)生部于1995年7月11日首次下達衛(wèi)藥發(fā)（182第

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二、認證申請、現(xiàn)場檢查與審批發(fā)證（一）認證申請1.申請階段（2）主要職能國務院藥品監(jiān)督管理部門主管全國藥品GMP認證工作。第三節(jié)GMP認證管理二、認證申請、現(xiàn)場檢查與審批發(fā)證第三節(jié)GM84

二、認證申請、現(xiàn)場檢查與審批發(fā)證（一）認證申請1.申請階段（2）主要職能省級藥品監(jiān)督管理部門的主要職能是：

第三節(jié)GMP認證管理二、認證申請、現(xiàn)場檢查與審批發(fā)證第三節(jié)G85

二、認證申請、現(xiàn)場檢查與審批發(fā)證（一）認證申請1.申請階段（3）認證申請在認證的申請階段，要申請藥品GMP認證的生產企業(yè)，應按規(guī)定填報《藥品GMP認證申請書》并報送《藥品GMP認證辦法》規(guī)定的相關資料。第三節(jié)GMP認證管理二、認證申請、現(xiàn)場檢查與審批發(fā)證第三節(jié)GM86

二、認證申請、現(xiàn)場檢查與審批發(fā)證（一）認證申請2.初審和審查階段（1）注射劑、放射性藥品、國務院藥品監(jiān)督管理部門規(guī)定的生物制品藥品生產企業(yè)申請認證范圍含有注射劑、放射性藥品、國務院藥品監(jiān)督管理部門規(guī)定的生物制品時，該企業(yè)的其他劑型可以一并向國務院藥品監(jiān)督管理部門提出認證申請，由國務院藥品監(jiān)督管理部門組織認證。第三節(jié)GMP認證管理二、認證申請、現(xiàn)場檢查與審批發(fā)證第三節(jié)G87

二、認證申請、現(xiàn)場檢查與審批發(fā)證（一）認證申請2.初審和審查階段（2）其他藥品藥品生產企業(yè)申請除注射劑、放射性藥品、國務院藥品監(jiān)督管理部門規(guī)定的生物制品以外的其他藥品GMP認證，應向企業(yè)所在地省級藥品監(jiān)督管理部門提出認證申請，由其組織對藥品生產企業(yè)GMP認證申請進行初審、形式審查和技術審查。經審核通過的，由省級藥品監(jiān)督管理部門組織認證。第三節(jié)GMP認證管理二、認證申請、現(xiàn)場檢查與審批發(fā)證第三節(jié)G88

二、認證申請、現(xiàn)場檢查與審批發(fā)證（二）現(xiàn)場檢查藥品監(jiān)督管理部門對經技術審查符合要求的認證申請，20個工作日內制定現(xiàn)場檢查方案，制定方案后20個工作日內通知申請企業(yè)并實施現(xiàn)場檢查。1.認證檢查員（1）檢查員的管理（2）檢查組人員的選派第三節(jié)GMP認證管理二、認證申請、現(xiàn)場檢查與審批發(fā)證第三節(jié)G89

二、認證申請、現(xiàn)場檢查與審批發(fā)證（二）現(xiàn)場檢查2.現(xiàn)場檢查過程藥品GMP認證現(xiàn)場檢查時間一般為3天，根據(jù)企業(yè)具體情況可適當縮短或延長?，F(xiàn)場檢查過程大致分為以下四個步驟：（1）首次會議（2）現(xiàn)場取證（3）綜合評議（4）末次會議

第三節(jié)GMP認證管理二、認證申請、現(xiàn)場檢查與審批發(fā)證第三節(jié)90

二、認證申請、現(xiàn)場檢查與審批發(fā)證（三）審批發(fā)證現(xiàn)場檢查報告、不合格項目、檢查員記錄、有異議問題的意見及相關證據(jù)材料在檢查工作結束后5個工作日內報送藥品監(jiān)督管理部門，國務院藥品監(jiān)督管理部門或省級藥品監(jiān)督管理部門在規(guī)定時限內，對檢查組提交的藥品GMP認證現(xiàn)場檢查報告進行審批。符合認證檢查評定標準的，在國務院藥品監(jiān)督管理部門匯總。第三節(jié)GMP認證管理二、認證申請、現(xiàn)場檢查與審批發(fā)證第三節(jié)G91

二、認證申請、現(xiàn)場檢查與審批發(fā)證（三）審批發(fā)證國務院藥品監(jiān)督管理部門對擬頒發(fā)《藥品GMP證書》的企業(yè)發(fā)布審查公告，10日內無異議的，發(fā)布認證公告，并由國務院藥品監(jiān)督管理部門或省級藥品監(jiān)督管理部門向申請企業(yè)發(fā)放《藥品GMP認證審批件》和《藥品GMP證書》。審查期限內有異議的，組織調查核實。第三節(jié)GMP認證管理二、認證申請、現(xiàn)場檢查與審批發(fā)證第三節(jié)92

二、認證申請、現(xiàn)場檢查與審批發(fā)證（三）審批發(fā)證《藥品GMP證書》有效期為5年。藥品生產企業(yè)應在《藥品GMP證書》有效期屆滿前6個月，按《藥品GMP認證辦法》的規(guī)定重新申請藥品GMP認證，藥品監(jiān)督管理部門應在《藥品GMP證書》屆滿前作出審批決定。第三節(jié)GMP認證管理二、認證申請、現(xiàn)場檢查與審批發(fā)證第三節(jié)93第

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三、認證后監(jiān)督檢查

（一）飛行檢查藥品GMP飛行檢查是指藥品監(jiān)督管理部門根據(jù)監(jiān)督管理需要隨時對藥品生產企業(yè)所實施的現(xiàn)場檢查。2006年4月24日，國家食品藥品監(jiān)督管理局在總結前期飛行檢查工作經驗的基礎上，正式頒布了《藥品GMP飛行檢查暫行規(guī)定》，其主要內容主要有以下幾個方面：第三節(jié)GMP認證管理三、認證后監(jiān)督檢查第三節(jié)GMP認證管理95

三、認證后監(jiān)督檢查

（一）飛行檢查1.檢查性質和范圍飛行檢查是對藥品生產企業(yè)跟蹤檢查的一種形式，其重點檢查對象是涉嫌違反藥品GMP或有不良行為記錄的藥品生產企業(yè)，如：被舉報的企業(yè)、藥品質量公告不合格的藥品生產企業(yè)等。2.檢查特點

飛行檢查與以往GMP跟蹤檢查相比，有五個非常突出的特點：一是行動的保密性，二是檢查的突然性，三是接待的絕緣性，四是現(xiàn)場的靈活性，五是記錄的即時性。第三節(jié)GMP認證管理三、認證后監(jiān)督檢查第三節(jié)GMP認證管理96

三、認證后監(jiān)督檢查

（一）飛行檢查3.觀察員選派《藥品GMP飛行檢查暫行規(guī)定》中明確規(guī)定，觀察員應是被檢查企業(yè)所在地省級（或地市級）藥品監(jiān)督管理部門藥品安全監(jiān)督管理工作人員，主要協(xié)助檢查組做好后勤保障工作，其他無關人員不得陪同參加。檢查組在檢查過程中發(fā)現(xiàn)有違反《藥品管理法》的問題，應通過觀察員及時移交當?shù)厮幤繁O(jiān)督管理部門查處。第三節(jié)GMP認證管理三、認證后監(jiān)督檢查第三節(jié)GMP認證管理97

三、認證后監(jiān)督檢查

（一）飛行檢查4.處理結果國務院藥品監(jiān)督管理部門根據(jù)飛行檢查報告做出最終處理決定，對不符合藥品GMP檢查評定標準的，收回其相應劑型的《藥品GMP證書》，并由省級藥品監(jiān)督管理部門按照《藥品管理法》第七十九條的規(guī)定依法進行處罰。同時在國家食品藥品監(jiān)督管理局網站上予以通報。企業(yè)整改完成并提出復查申請后，由原發(fā)證機關組織復查，合格的發(fā)還原《藥品GMP證書》。第三節(jié)GMP認證管理三、認證后監(jiān)督檢查第三節(jié)GMP認證管理98

三、認證后監(jiān)督檢查

（二）常規(guī)跟蹤檢查1.跟蹤檢查的執(zhí)行部門省級藥品監(jiān)督管理部門負責對本轄區(qū)內取得《藥品GMP證書》的藥品生產企業(yè)進行跟蹤檢查，要求制訂年度跟蹤檢查計劃、檢查方案，并記錄現(xiàn)場檢查情況，跟蹤檢查情況應及時報國務院藥品監(jiān)督管理部門。2.跟蹤檢查的注意事項

第三節(jié)GMP認證管理三、認證后監(jiān)督檢查第三節(jié)GMP認證管理99

三、認證后監(jiān)督檢查

（二）常規(guī)跟蹤檢查1.跟蹤檢查的執(zhí)行部門省級藥品監(jiān)督管理部門負責對本轄區(qū)內取得《藥品GMP證書》的藥品生產企業(yè)進行跟蹤檢查，要求制訂年度跟蹤檢查計劃、檢查方案，并記錄現(xiàn)場檢查情況，跟蹤檢查情況應及時報國務院藥品監(jiān)督管理部門。第三節(jié)GMP認證管理三、認證后監(jiān)督檢查第三節(jié)GMP認證管理100一、國外GMP特點二、國際組織GMP三、主要發(fā)達國家GMP第四節(jié)國外GMP一、國外GMP特點第四節(jié)國外GMP101

GMP作為制藥企業(yè)藥品生產和質量的法規(guī)，在國外已有四十余年的歷史。由最初美國食品藥品管理局（FDA）于1963年頒布的世界上第一部GMP，以及世界衛(wèi)生組織（WHO）20世紀60年代積極組織推廣的自愿性標準；第四節(jié)國外GMPGMP作為制藥企業(yè)藥品生產和質量的法規(guī)，在國外已有102

到目前已有100多個國家、地區(qū)和組織都制定發(fā)布了各自的藥品GMP，分別以法規(guī)或指南形式，作為藥品生產管理的共同準則，并作為實施國際藥品貿易中質量證明的共同制度，各國也都認識到GMP將人為的差錯控制在最低的限度以及在防止藥品的污染，保證高質量產品的質量管理體系中所蘊含的科學態(tài)度和科學管理，因此GMP已成為國際社會共同認可的準則。第四節(jié)國外GMP到目前已有100多個國家、地區(qū)和組織都制定發(fā)布了103

一、國外GMP特點（一）原則性（二）時效性（三）基礎性（四）多樣性（五）層次性第四節(jié)國外GMP一、國外GMP特點第四節(jié)國外GMP104

二、國際組織GMP有關國際組織規(guī)定的GMP一般原則性較強，內容較為概括，無法律強制性。（一）WHO的GMPWHO的GMP屬于國際性的GMP，也是組成WHO關于國際貿易中藥品質量簽證體制的要素之一，是用于評價生產許可申請，并作為檢查生產設施的依據(jù)，也是作為政府藥品監(jiān)督員和生產質量管理人員的培訓教材。藥品GMP適用于藥品制劑的大規(guī)模生產，包括醫(yī)院中的大量加工生產、臨床試驗用藥的制備。第四節(jié)國外GMP二、國際組織GMP第四節(jié)國外GMP105

二、國際組織GMP（一）WHO的GMP1969年WHO組織制定并頒布的藥品GMP，還只是一個自愿性標準，在WHO向其成員國推薦后，得到了許多國家、地區(qū)和國際性組織的重視。WHO于1992年對藥品GMP的原版本進行了修訂，同年還發(fā)布了關于國際貿易中藥品質量證明制度的實施指南。1993年WHO再次對GMP（1992年版）進行修改，將GMP分為三大部分：基本原理和要點、生產和質量管理和輔助補充準則（無菌藥品和原料藥）。第四節(jié)國外GMP二、國際組織GMP第四節(jié)國外GMP106

二、國際組織GMP（二）藥品生產檢查互相承認的公約歐洲自由市場貿易協(xié)會達成的國際協(xié)定，即“藥品生產檢查互相承認的公約”（PharmaceuticalInspectionConvention，PIC）簡稱為藥品檢查協(xié)定。PIC包括十項簡單的“GMP基本標準”。此協(xié)定批準于1971年，參加協(xié)定的均為歐洲國家，如丹麥、奧地利、愛爾蘭、荷蘭、德國、匈牙利、葡萄牙、冰島、西班牙、列支敦士登、英國，挪威，羅馬尼亞、瑞典、瑞士、比利時、法國和意大利，最近日本也參加了協(xié)定成為成員。第四節(jié)國外GMP二、國際組織GMP第四節(jié)國外GMP107

二、國際組織GMP（二）藥品生產檢查互相承認的公約目前，PIC依然占有其法定地位，如對非固定職能的檢查人員培訓，開發(fā)準則，檢查人員和法定的QC實驗室網絡和對檢查人員制訂質量管理制度等工作的進行。特別是對歐洲國家實施其本國GMP時仍具有一定的參考作用。第四節(jié)國外GMP二、國際組織GMP第四節(jié)國外GMP108

二、國際組織GMP（三）歐洲經濟共同體的GMP歐洲經濟共同體（EEC）的GMP屬于地區(qū)性的GMP。第一版EEC的GMP出版于1989年，它包含許多英國GMP的內容，并規(guī)定其1992年版本可取代EEC各國的GMP。EEC的GMP（1989年版）增加有關無菌藥品制造章節(jié)作為補充準則，針對無菌藥品生產場所的空氣凈化級別分類方法，提出了對大輸液和小針劑從調配到無菌過濾，允許在D級（100000級）環(huán)境下進行；當采用層流裝置（A）級時，其潔凈室則要求為100級或10000級。此項補充準則后來被WHO的GMP（1992年版）修訂時采用。第四節(jié)國外GMP二、國際組織GMP第四節(jié)國外GMP109

三、主要發(fā)達國家GMP各國政府發(fā)布的GMP一般原則性較強，內容較為具體，有法定強制性。（一）美國的GMP美國的GMP被稱為藥品生產管理規(guī)范（CurrentGoodManufacturingPractice,cGMP），其在美國的實施和發(fā)展一直居世界領先地位。美國FDA嚴格執(zhí)行GMP管理，在80年代后期加強了關注、擴大監(jiān)督和檢查原料藥生產的GMP管理要求，是因為FDA注意到原料藥質量對制劑生產起重要作用，為此，1991年美國FDA制訂了“FDA原料藥檢查準則”，作為實施GMP的輔助準則。第四節(jié)國外GMP三、主要發(fā)達國家GMP第四節(jié)國外GMP110

三、主要發(fā)達國家GMP（二）英國的GMP英國健康和社會保障部（DepartmentofHealthandHumanService,DHSS）于1983年制訂了GMP，共分20章，其內容豐富而全面，有許多條款均成為其他國家制定GMP的依據(jù)，例如第七章即為今日驗證的前身，第十章無菌藥品的生產和管理率先列出了基本環(huán)境標準，如無菌區(qū)潔凈區(qū)和次潔凈區(qū)，并列出了潔凈級別要求。此章中還提出了環(huán)氧乙烷滅菌和放射滅菌方法；第四節(jié)國外GMP三、主要發(fā)達國家GMP第四節(jié)國外GMP111

三、主要發(fā)達國家GMP（二）英國的GMP第十一章附加準則為固體劑型的片劑和膠囊劑的生產，液體藥劑、霜劑、油膏、藥用氣體的生產管理等提供先例。第九章的實驗室的質量管理是為今日GLP的創(chuàng)始，第十九章的藥品銷售管理是為今日GSP的先例。第四節(jié)國外GMP三、主要發(fā)達國家GMP第四節(jié)國外GMP112

三、主要發(fā)達國家GMP（二）英國的GMP英國從1995年開始要求評定藥廠生產的產品，藥廠亦可選擇藥品管理當局來評定其產品。例如英國的衛(wèi)生部藥品管理處（MedicineControlAgencyDepartmentofHealthU.K.,MCA），英國MCA與美國FDA相比，不進行藥品批準前的檢查工作，而是對提名藥廠進行現(xiàn)場檢查和對新產品及GMP方面進行檢查，而該新產品是指以前已經批準的新劑型。并且英國認為驗證工作是一種獨立工作，應由專業(yè)人員間接地從生產方面進行。第四節(jié)國外GMP三、主要發(fā)達國家GMP第四節(jié)國外GMP113

三、主要發(fā)達國家GMP（三）日本的GMP日本的GMP1976年正式施行，并于1980年9月對GMP中關于醫(yī)院藥房的建筑和裝置規(guī)定作了修改。1987年和1988年增加了醫(yī)療器械和原料藥GMP。并于1993年開始推行國際GMP，即國際進出口藥品遵循的相互承認的GMP。在效力上日本GMP與WHO的GMP是等效的，同時，日本也正準備加入歐洲18國組織的PIC。第四節(jié)國外GMP三、主要發(fā)達國家GMP第四節(jié)國外GMP114

三、主要發(fā)達國家GMP（三）日本的GMP日本于1994年4月實施進口藥品和醫(yī)療器械GMP，包括三部分：實施目的、進口藥品、醫(yī)療器械。1994年日本對藥事法作了較大的修改，同時對GMP內容也有較大的補充。日本即將修改有關GMP的規(guī)定和條款，最大的GMP更改是取得藥廠裝置批準的前提和取得藥廠或進口銷售機構其許可期可延長為3～5年。第四節(jié)國外GMP三、主要發(fā)達國家GMP第四節(jié)國外GMP115

三、主要發(fā)達國家GMP（三）日本的GMP日本一般工業(yè)品的質量標準為了與歐洲共同體(EuropeanCommunity，EC)一致，其相應內容基本上和ISO9000族標準相同。目前，日本已經開始了針對醫(yī)療器械GMP的修改，也是為了使醫(yī)療器械GMP和國際GMP協(xié)調一致。日本針對臨床試驗藥品不受GMP約束的問題，另外制定了GLP。第四節(jié)國外GMP三、主要發(fā)達國家GMP第四節(jié)國外GMP116復習題1、掌握GMP對藥品生產企業(yè)各方面的要求要點；《藥品生產許可證》的管理要求；2、熟悉藥品委托生產管理；3、了解GMP認證管理的要點；實施GMP的重要意義。復習題1、掌握GMP對藥品生產企業(yè)各方面的要求要點；《藥品生1171、先天下之憂而憂；后天下之樂而樂?！吨傺?/p>

2、捐軀赴國難，視死忽如歸。——曹植

3、近鄉(xiāng)情更切，不敢問來人。——宋之問

4、氣蒸云夢澤；波撼岳陽城。——孟浩然

5、中夜四五嘆，常為大國憂。——李白

6、國恥未雪，何由成名？——李白

7、當須徇忠義，身死報國恩?！钕Ｖ?/p>

8、科學雖沒有國界，但是學者卻有他自己的國家?！退沟?/p>

9、虛榮的人注視著自己的名字，光榮的人注視著祖國的事業(yè)?！R蒂

10、愛國主義就是千百年來固定下來的對自己的祖國的一種最深厚的感情?！袑?/p>

11、利于國者愛之，害于國者惡之。——晏嬰

12、常思奮不顧身，而殉國家之急?！抉R遷

13、愛國如饑渴?！喙?/p>

14、一身報國有萬死，雙鬢向人無再青?！懹?/p>

15、死去原知萬事空，但悲不見九州同。王師北定中原日，家祭無忘告乃翁?！懹?/p>

16、人生自古誰無死，留取丹心照汗青。——文天祥

17、天下興亡，匹夫有責?！櫻孜?/p>

18、南北驅馳報主情，江花邊草笑平生。一年三百六十日，都是橫戈馬上行。——戚繼光

19、瞞人之事弗為，害人之心弗存，有益國家之事雖死弗避。——呂坤

20、各出所學，各盡所知，使國家富強不受外侮，足以自立于地球之上?！蔡煊?/p>

21、做人最大的事情是什么呢？就是要知道怎樣愛國?！獙O中山

22、我們愛我們的民族，這是我們自信心的泉源。——周恩來

23、為中華之崛起而讀書?！芏鱽?/p>

24、以身許國，何事不敢為？——岳飛

25、夜視太白收光芒，報國欲死無戰(zhàn)場！——陸游

26、位卑不敢忘憂國?！懹?/p>

27、寄意寒星荃不察，我以我血薦軒轅。——魯迅

28、中國自古以來，就有埋頭苦干的人，就有拼命硬干的人，就有為民請命的人，就有舍身求法的人?！麄兪侵袊募沽??！斞?/p>

29、惟有民魂是值得寶貴的，惟有它發(fā)揚起來，中國人才有真進步?！斞?/p>

30、我們中華民族有同自己的敵人血戰(zhàn)到底的氣概，有在自力更生的基礎上光復舊物的決心，有自立于世界民族之林的能力?！珴蓶|

31、與其忍辱生，毋寧報國死?！蜗隳?/p>

32、錦繡河山收拾好，萬民盡作主人翁?！斓?3、人民不僅有權愛國，而且愛國是個義務，是一種光榮。——徐特立

34、愛國的主要方法，就是要愛自己所從事的事業(yè)。——謝覺哉

35、中國是古老的民族，也是勇敢的民族。中華民族有兩大優(yōu)點：勇敢，勤勞。這樣的民族多么可愛，我們愛我們民族（當然其他民族也有他們可愛之處，我們決不忽視這一點），這是我們自信心的泉源?！芏鱽?/p>

36、真正的愛國者是愛人類的，愛國決不是排外?！R鐵丁

37、愛國主義就是千百年來鞏固起來的對自己的祖國的一種最深厚的感情。——列寧

38、必須經過祖國這一層樓，然后更上一層樓，達到人類的高度?！_曼·羅蘭

39、黃金誠然是寶貴的，但是生氣蓬勃的勇敢的愛國者卻比黃金更為寶貴。——林肯1、先天下之憂而憂；后天下之樂而樂?！吨傺?18

第十二章

藥品生產質量管理第十二章

藥品生產質量管理119第十二章藥品生產質量管理

我國《藥品管理法》第九條第一款規(guī)定：“藥品生產企業(yè)必須按照國務院藥品監(jiān)督管理部門依據(jù)本法制定的《藥品生產質量管理規(guī)范》組織生產。藥品監(jiān)督管理部門按照規(guī)定對藥品生產企業(yè)是否符合《藥品生產質量管理規(guī)范》的要求進行認證；對認證合格的，發(fā)給認證證書?！边@就從法律的角度明確了藥品生產企業(yè)實施GMP對于保證藥品質量的重要意義。第十二章藥品生產質量管理我國《藥品管理法》第120第一節(jié)藥品生產監(jiān)督管理概述第二節(jié)《藥品生產質量管理規(guī)范》（GMP）

概述第三節(jié)GMP認證管理第四節(jié)國外GMP第十二章藥品生產質量管理第一節(jié)藥品生產監(jiān)督管理概述第十二章藥品生產質量管理121

為確保所生產藥品的質量，進一步加強藥品生產監(jiān)督管理，規(guī)范藥品生產行為，原國家藥品監(jiān)督管理局于2002年12月11日頒布《藥品生產監(jiān)督管理辦法(試行)》，并于2003年2月1日起實施。2004年8月5日以第14號局令發(fā)布實施《藥品生產監(jiān)督管理辦法》，原試行辦法同時廢止。新修訂的管理辦法秉承管理更加規(guī)范，責任更加明確的原則，為保證藥品質量提供了行之有效的監(jiān)督管理依據(jù)。第一節(jié)藥品生產監(jiān)督管理概述為確保所生產藥品的質量，進一步加強藥品生產監(jiān)督管理122一、藥品生產企業(yè)開辦與管理二、藥品委托生產管理三、藥品生產監(jiān)督管理第一節(jié)藥品生產監(jiān)督管理概述一、藥品生產企業(yè)開辦與管理第一節(jié)藥品生產監(jiān)督管理概述123

一、藥品生產企業(yè)開辦與管理

（一）藥品生產企業(yè)（車間）的申請與審批1.申請新開辦藥品生產企業(yè)，申請人應當向擬辦企業(yè)所在地省級藥品監(jiān)督管理部門提出申請，并提交《藥品生產監(jiān)督管理辦法》規(guī)定的相應材料，同時，申請人應當對其申請材料全部內容的真實性負責。第一節(jié)藥品生產監(jiān)督管理概述一、藥品生產企業(yè)開辦與管理第一節(jié)藥品生產監(jiān)124一、藥品生產企業(yè)開辦與管理

（一）藥品生產企業(yè)（車間）的申請與審批1.申請新開辦藥品生產企業(yè)、藥品生產企業(yè)新建藥品生產車間或者新增生產劑型的，應當自取得藥品生產證明文件或者經批準正式生產之日起30日內，按照國務院藥品監(jiān)督管理部門的規(guī)定向相應的藥品監(jiān)督管理部門申請《藥品生產質量管理規(guī)范》認證。第一節(jié)藥品生產監(jiān)督管理概述一、藥品生產企業(yè)開辦與管理第一節(jié)藥品生產125（一）藥品生產企業(yè)（車間）的申請與審批2.審批省級藥品監(jiān)督管理部門是新開辦藥品生產企業(yè)（車間）審批的主體。審批程序為：省級藥品監(jiān)督管理部門收到申請后，應當根據(jù)情況分別作出相應處理，并于收到申請之日起30個工作日內，作出決定。無論受理或不予受理藥品生產企業(yè)開辦申請，均應出據(jù)加蓋本部門受理專用印章并注明日期的《受理通知書》或《不予受理通知書》。第一節(jié)藥品生產監(jiān)督管理概述（一）藥品生產企業(yè)（車間）的申請與審批第一節(jié)126（一）藥品生產企業(yè)（車間）的申請與審批2.審批經審查符合規(guī)定的，予以批準，并自書面批準決定作出之日起10個工作日內核發(fā)《藥品生產許可證》；不符合規(guī)定的，作出不予批準的書面決定，并說明理由，同時告知申請人享有依法申請行政復議或者提起行政訴訟的權利。第一節(jié)藥品生產監(jiān)督管理概述（一）藥品生產企業(yè)（車間）的申請與審批第一節(jié)藥品生產監(jiān)127

一、藥品生產企業(yè)開辦與管理

（二）《藥品生產許可證》的變更管理《藥品生產許可證》的變更分為許可事項變更和登記事項變更?！端幤飞a許可證》變更后，原發(fā)證機關應當在《藥品生產許可證》副本上記錄變更的內容和時間，并按照變更后的內容重新核發(fā)《藥品生產許可證》正本，收回原《藥品生產許可證》正本，變更后的《藥品生產許可證》有效期不變。第一節(jié)藥品生產監(jiān)督管理概述一、藥品生產企業(yè)開辦與管理第一節(jié)藥品生產監(jiān)督管理128第

一

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一

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藥

品

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述129

一、藥品生產企業(yè)開辦與管理（二）《藥品生產許可證》的變更管理1.許可事項變更項目許可事項變更是指企業(yè)負責人、生產范圍、生產地址的變更。藥品生產企業(yè)變更《藥品生產許可證》許可事項的，應當在原許可事項發(fā)生變更30日前，向原發(fā)證機關提出《藥品生產許可證》變更申請。未經批準，不得擅自變更許可事項。關于許可事項的變更相關要求如下：第一節(jié)藥品生產監(jiān)督