2022年康諾亞研究報告 深耕自免疾病與腫瘤領(lǐng)域的差異化新星

2022年康諾亞研究報告深耕自免疾病與腫瘤領(lǐng)域的差異化新星

公司概覽：深耕自免與腫瘤領(lǐng)域的差異化新星專注自免與腫瘤領(lǐng)域，專有平臺助力產(chǎn)品研發(fā)康諾亞是一家深度布局生物制藥全產(chǎn)業(yè)鏈的創(chuàng)新生物制藥公司，具有行業(yè)領(lǐng)先的創(chuàng)新研發(fā)實力與快速發(fā)展的商業(yè)化能力。公司于2016年成立，專注于開發(fā)自身免疫及腫瘤治療領(lǐng)域的創(chuàng)新生物療法。成立6年間，公司圍繞核心領(lǐng)域已搭建多元化且具世界范圍競爭力的產(chǎn)品管線，其中自主研發(fā)的一類新藥30余項，共有10款產(chǎn)品進(jìn)入臨床階段，并有1款獲得FDA快速通道及孤兒藥認(rèn)定，2款獲得CDE突破性療法認(rèn)定。公司管線產(chǎn)品包含一項世界首創(chuàng)ADC新藥，兩項獲得國家“十三五”“重大新藥創(chuàng)制”科技重大專項支持。2021年4月，公司向港交所遞交IPO申請并獲受理，并于當(dāng)年7月首次公開發(fā)售，募集資金30億元，其中約60%用于新藥研發(fā)項目。專有平臺助力創(chuàng)新抗體藥物發(fā)現(xiàn)，內(nèi)部研發(fā)能力支持產(chǎn)品開發(fā)。公司的創(chuàng)新抗體發(fā)現(xiàn)平臺，可針對不同的分子靶點(diǎn)發(fā)現(xiàn)及改良具有高度生物活性及特異性的候選藥物，代表產(chǎn)品CM310（IL-4Rα抗體）已經(jīng)進(jìn)入臨床開發(fā)階段，有望于2024年上市。公司專有的新型T細(xì)胞重定向（nTCE）平臺專注于雙特異性抗體的設(shè)計與構(gòu)建，已研發(fā)三種處于臨床階段的候選藥物，具有增強(qiáng)T細(xì)胞介導(dǎo)消滅腫瘤及最小化細(xì)胞因子釋放綜合癥的作用，且在體內(nèi)及體外研究均能實現(xiàn)長久的T細(xì)胞應(yīng)答。此外，公司還擁有生物評估平臺與高通量篩選高產(chǎn)抗體藥物表達(dá)細(xì)胞平臺，進(jìn)一步加強(qiáng)了管線開發(fā)能力。公司于成都、上海及北京均建立了全面一體化平臺，使公司得以內(nèi)部處理關(guān)鍵藥物開發(fā)過程，并持續(xù)改善營運(yùn)的整體成本效益。公司股權(quán)結(jié)構(gòu)穩(wěn)定，管理研發(fā)團(tuán)隊經(jīng)驗豐富公司控制權(quán)穩(wěn)定。公司大股東主要為管理層成員及頭部投資機(jī)構(gòu)，股權(quán)結(jié)構(gòu)穩(wěn)定。截至2021年12月31日，公司主要股東包括MoonshotHoldingsLimited持股27.85%，HHKNYHoldingslimited（高瓴資本）持股9.26%，EagleHeroManagementLimited持股6.43%。陳博作為董事會及行政總裁，憑借受控法團(tuán)權(quán)益及信托顧問實際控制Moonshot及EagleHero的股份，共計34.28%，以高持股權(quán)益保證了公司的穩(wěn)定性，而投資機(jī)構(gòu)的注資也為公司開展業(yè)務(wù)活動提供了充足的資金保障。公司研發(fā)及商業(yè)化能力深厚。公司領(lǐng)導(dǎo)人陳博，曾任上海君實的創(chuàng)始人、兼行政總裁，曾領(lǐng)導(dǎo)中國首個獲批的國產(chǎn)PD-1抗體特瑞普利單抗（拓益）的開發(fā)工作，具有豐富的管理經(jīng)驗與抗體藥物開發(fā)及商業(yè)化能力。公司的高級副總裁王常玉，負(fù)責(zé)監(jiān)管公司的藥物發(fā)現(xiàn)和開發(fā)團(tuán)隊工作，曾領(lǐng)導(dǎo)開發(fā)了世界上第一個PD-1抗體，即百時美施貴寶的納武利尤單抗（O藥）。公司的管理團(tuán)隊平均擁有超過20年的行業(yè)經(jīng)驗，具有多元化的學(xué)科背景和豐富的專業(yè)知識。差異化鑄就管線實力，BD提速商業(yè)化步伐以差異化療法為核心，保持行業(yè)競爭力。公司專注差異化或已經(jīng)臨床驗證機(jī)制，通過公司的一體化平臺，在內(nèi)部完成藥物的發(fā)現(xiàn)與開發(fā)。公司目前已有十款產(chǎn)品進(jìn)入臨床試驗申請及臨床階段，包括單克隆抗體、雙特異性抗體與創(chuàng)新性抗體偶聯(lián)藥物（ADC）等，專注于擁有大量未被滿足的臨床需求的自身免疫性疾病及癌癥領(lǐng)域。公司的核心產(chǎn)品CM310為靶向IL-4α的單克隆抗體，成人特異性皮炎和慢性鼻竇炎伴鼻息肉已經(jīng)開展III期臨床試驗，哮喘推進(jìn)到II期，過敏性鼻炎臨床試驗獲批。CM326為靶向TSLP的單克隆抗體，與CM310同為自身免疫疾病產(chǎn)品，多項適應(yīng)癥已進(jìn)入I/II期臨床。CM310與CM326均為各自靶點(diǎn)首個進(jìn)入臨床的國產(chǎn)新藥。公司關(guān)鍵產(chǎn)品CMG901為靶向Claudin18.2的ADC藥物，為中美首個獲批臨床的同靶點(diǎn)ADC產(chǎn)品，針對胃癌及其他實體瘤，已獲得美國FDA的孤兒藥認(rèn)定與加速通道、CDE突破性治療藥物認(rèn)定。公司的其他產(chǎn)品還包括CM338、CM313、CM312、CM355、CM336、CM350、CM369等，均已處于臨床階段。BD開發(fā)管線深度，合作共贏推進(jìn)商業(yè)化進(jìn)程。公司成立至今，已通過廣泛的商務(wù)拓展與商業(yè)化合作，充實了自身的研發(fā)與商業(yè)化能力，為公司后續(xù)的產(chǎn)品規(guī)劃與開發(fā)提供了資金支持。2017年，公司與樂普生物子公司上海美雅珂簽訂合作協(xié)議，共同開發(fā)CMG901，并按70:30的比例享有CMG901的權(quán)益及權(quán)利。此外，公司于2017年與諾誠健華建立合資企業(yè)共同開發(fā)CM355，作為交換，由諾誠健華負(fù)擔(dān)CM355臨床試驗申請獲批前的相關(guān)開發(fā)費(fèi)用，并需支付前期付款與里程碑付款。公司還授予石藥集團(tuán)CM310與CM326兩款產(chǎn)品部分適應(yīng)癥在中國大陸的開發(fā)和商業(yè)化權(quán)利，分別最高可獲得合計3.7億元和5億元人民幣的前期付款與開發(fā)和銷售里程碑付款。產(chǎn)能儲備深厚，臨床及商業(yè)化團(tuán)隊趨于完善產(chǎn)能規(guī)劃完備，支持未來商業(yè)化所需。公司現(xiàn)于成都基地?fù)碛腥齻€200升及一個1000升生物反應(yīng)器，合計1600升產(chǎn)能，于2019年投入使用?，F(xiàn)有基地還包括小瓶灌裝線及預(yù)充注射器灌裝線，設(shè)計符合中國NMPA及美國FDA的cGMP規(guī)定，能夠支持現(xiàn)有產(chǎn)品的研發(fā)所需。目前，公司正于成都天府國際生物城建立全新生產(chǎn)基地，新基地占地113畝，工程將分多期進(jìn)行。公司預(yù)計一期將提供16000升產(chǎn)能，年底前完成竣工，保證CM310等產(chǎn)品后續(xù)的上市商業(yè)化進(jìn)程；二期將達(dá)到70000升產(chǎn)能。新生產(chǎn)基地符合NMPA、FDA及歐盟EMA的GMP標(biāo)準(zhǔn)，助力公司未來的國際化進(jìn)程。多地開設(shè)辦公地點(diǎn)，臨床及商業(yè)化團(tuán)隊規(guī)模已現(xiàn)。為了支持公司未來的商業(yè)化需求，除成都總部外，公司已于上海、北京、武漢、廣州等多地分別開設(shè)了辦公室。公司于三年前著手建設(shè)獨(dú)立的臨床團(tuán)隊，目前人數(shù)已達(dá)到了200人，且在100多家醫(yī)院開展不同的臨床試驗，為后續(xù)市場化奠定了基礎(chǔ)。我們預(yù)計年內(nèi)公司的協(xié)調(diào)團(tuán)隊將達(dá)到100人，未來將行使包括協(xié)調(diào)及銷售在內(nèi)的多項職責(zé)，便于臨床與商業(yè)化結(jié)合。此外，對于三線及以下城市，公司還可能與經(jīng)銷商進(jìn)行合作以推進(jìn)商業(yè)化。自免疾病與腫瘤治療行業(yè)分析：自免疾病與腫瘤治療市場迅速發(fā)展自免疾病領(lǐng)域：未被滿足臨床需求廣闊，創(chuàng)新靶點(diǎn)引領(lǐng)差異化道路自身免疫疾病種類繁多，全球市場增長迅速。過敏性疾病是由于與環(huán)境中無害的過敏原接觸而導(dǎo)致的免疫系統(tǒng)超敏反應(yīng)，從而引發(fā)的一種自身免疫失調(diào)。常見的過敏性疾病包括特應(yīng)性皮炎、慢性鼻竇炎、哮喘及食物過敏。當(dāng)機(jī)體免疫系統(tǒng)將自身組織細(xì)胞表面結(jié)構(gòu)錯誤地判斷為類似抗原后，會導(dǎo)致其發(fā)動錯誤攻擊，這類免疫系統(tǒng)異?；罨Q為自身免疫疾病。目前已知100多種不同類型的自身免疫疾病，幾乎可以影響身體的任何部位。遺傳及環(huán)境因素均可能引致自身免疫疾病，這種疾病可能導(dǎo)致器官衰竭，給患者造成嚴(yán)重且終身的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，并造成社會負(fù)擔(dān)。全球有大量患者需要用生物藥來長期治療自身免疫疾病。通常，將人體免疫反應(yīng)分為I型、II型、III型和IV型，每種免疫反應(yīng)均具有其獨(dú)特的特征，由不同的免疫細(xì)胞、炎癥因子等介導(dǎo)。其中，II型免疫反應(yīng)的異常激活一般被認(rèn)為是過敏性疾病的發(fā)生原因，而自身免疫性疾病則一般屬于II型、III型或IV型免疫反應(yīng)的異常激活。因此，II型免疫反應(yīng)通路對于過敏反應(yīng)及自身免疫疾病的治療具有重要意義。II型免疫包括GATA-3+ILC2S、Tc2細(xì)胞及產(chǎn)生II型細(xì)胞因子的Th2細(xì)胞，誘導(dǎo)激活肥大細(xì)胞、嗜堿性粒細(xì)胞及嗜酸性粒細(xì)胞，并誘導(dǎo)產(chǎn)生IgE抗體以保護(hù)免受寄生蟲及毒液的侵害。IL-4、IL-5、IL-13、TSLP及JAK等多種細(xì)胞因子及通路參與II型免疫反應(yīng)的激活。距弗若斯特沙利文統(tǒng)計（轉(zhuǎn)引自公司招股說明書），2019年全球過敏性疾病藥物市場及自身免疫疾病藥物市場分別達(dá)到455億美元與1169億美元，該機(jī)構(gòu)預(yù)計到2030年將達(dá)到630億美元及1638億美元。我們預(yù)計中國由于較大的患者基數(shù)與逐漸完善的診療手段，相關(guān)市場將持續(xù)高速增長。據(jù)Informa數(shù)據(jù)庫統(tǒng)計，目前已發(fā)現(xiàn)的自身免疫疾病與過敏性疾病約有160種，其中半數(shù)以上可以歸屬于四大科室，即皮膚科、呼吸科、消化科、風(fēng)濕免疫科，其余還包括腎內(nèi)科、眼科、神經(jīng)外科等。2021年，全球銷售額TOP100的產(chǎn)品中，自身免疫疾病占據(jù)17種，銷售額達(dá)794億美元，在藥品數(shù)目和銷售額中均位列第三。據(jù)Informa數(shù)據(jù)庫統(tǒng)計，當(dāng)前相關(guān)藥物開發(fā)的熱點(diǎn)圍繞克羅恩病、特應(yīng)性皮炎、潰瘍性結(jié)腸炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡等疾病。然而，其中僅有不到30種疾病有5種以上的已上市或在研的針對性產(chǎn)品，臨床仍存在大量未被滿足的患者需求。治療方式發(fā)生變革，創(chuàng)新靶點(diǎn)引領(lǐng)未來道路。近年來，隨著生物療法和靶向療法的出現(xiàn)，傳統(tǒng)的糖皮質(zhì)激素和抗組胺藥用以治療過敏性疾病的治療方案逐漸被取代。由于其卓越的療效和出色的安全性，參與炎癥反應(yīng)之靶向白細(xì)胞介素（IL）家族和IgE的生物制劑，被廣泛用于治療過敏性疾病。根據(jù)弗若斯特沙利文預(yù)測（轉(zhuǎn)引自公司招股說明書），全球自身免疫疾病的生物藥市場份額有望從2019年的66.8%增加至2030年的81.4%，而中國則有望從2019年的22.7%增加至2030年的68.8%。1998年，全球首款TNF-α生物藥抑制劑英夫利昔單抗上市，標(biāo)志著自身免疫疾病治療進(jìn)入生物靶向藥時代。TNF-α作為細(xì)胞信號通路中的重要一環(huán)，與類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、克羅恩病、銀屑病等多種自身免疫疾病相關(guān)，其代表藥物阿達(dá)木單抗（修樂美）自上市以來銷售額逐年攀升，2021年銷售額超過200億美元。作為自身免疫疾病靶向治療的先驅(qū)者，TNF-α也受到了最多關(guān)注，目前除已上市的產(chǎn)品及仿制藥，仍有79款產(chǎn)品處于II期臨床及以后的開發(fā)階段。除TNF-α外，以IL-6、IL-17為代表的白介素類抗體隨著產(chǎn)品的陸續(xù)上市也受到越來越多的關(guān)注，代表性的上市產(chǎn)品包括最早上市的IL-12/23抑制劑烏司奴單抗與近年來大熱的IL-4R抑制劑度普利尤單抗等。此外，自身免疫疾病的熱門靶點(diǎn)還包括IgE、CD20、整合素家族等。隨著對疾病機(jī)制與細(xì)胞通路的研究逐漸深入，如何選擇創(chuàng)新性的治療靶點(diǎn)，從而從逐漸擁擠的治療賽道脫穎而出，成為下一階段自身免疫疾病領(lǐng)域群雄逐鹿的關(guān)鍵?？鼓[瘤領(lǐng)域：治療市場持續(xù)增長，創(chuàng)新推動產(chǎn)品迭代癌癥發(fā)病率持續(xù)升高，市場需求廣闊。癌癥是一大類疾病，表現(xiàn)為細(xì)胞不受控制地分裂和繁殖，通常分為血液惡性腫瘤或?qū)嶓w瘤，是全球主要死因之一，在許多國家正快速取代心臟病而成為首要死因。2020年，全球新發(fā)癌癥病例1929萬例，并有死亡病例996萬例，且全球的癌癥發(fā)病率及死亡率仍在不斷上升。據(jù)弗若斯特沙利文估計（轉(zhuǎn)引自公司招股說明書），到2030年，新增癌癥病例將達(dá)到2410萬例，盡管新的治療手段正不斷取得進(jìn)展，癌癥仍是現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的一大挑戰(zhàn)。在中國，癌癥是第二大死因，2020年中國新發(fā)癌癥病例457萬例，位居全球第一，存在大量未被滿足的醫(yī)療需求。盡管隨著不同癌癥患者人數(shù)而變化，未來國內(nèi)外腫瘤治療市場預(yù)計仍將繼續(xù)呈爆發(fā)式增長。據(jù)弗若斯特沙利文測算（轉(zhuǎn)引自公司招股說明書），2019年全球腫瘤藥物市場為1435億美元，預(yù)計2030年將達(dá)到3913億美元；其中，美國腫瘤藥物市場預(yù)期將由2019年的678億美元增加至2030年的1,797億美元，而中國腫瘤藥物市場預(yù)期將由2019年的281億美元增加至2030年的1,018億美元。傳統(tǒng)療法副作用明顯，靶向療法已成為主流。在過往的實踐中，癌癥的治療在手術(shù)之外，往往以化療和放療為主。然而，傳統(tǒng)療法往往很難精確作用到病灶部位，在殺死癌細(xì)胞的同時會對正常組織造成一定的傷害，從而帶來廣泛且較為嚴(yán)重的副作用，降低了患者的生存質(zhì)量。過去二十年間，癌癥治療方式徹底改變，小分子靶向藥物與免疫療法的出現(xiàn)顛覆了癌癥治療領(lǐng)域的藥物格局。2021年，F(xiàn)DA批準(zhǔn)超過50種創(chuàng)新療法上市，其中18款為抗癌藥物，位居各治療領(lǐng)域之首，種類涵蓋小分子抑制劑、單抗、抗體偶聯(lián)藥物（ADC）、多肽偶聯(lián)藥物（PDC）、CAR-T等。2021年，全球腫瘤藥銷售額Top20，有11款小分子抑制劑，9款單抗以及一款A(yù)DC藥物，而Top10則是小分子及單抗藥物各占5席。可見，癌癥治療領(lǐng)域已成為靶向療法的天下。追求增效減毒，雙抗時代逐漸到來。雙特異性抗體這一概念于1960年被首次提出，其同時具有兩個不同的抗原結(jié)合位點(diǎn)，能夠與兩種抗原或同一抗原的不同抗原表位結(jié)合。50年后的2009年，具有劃時代意義的首款雙抗藥物Catumaxomab上市，宣布雙抗藥物正式步入商業(yè)化階段。目前免疫雙抗聯(lián)合療法在療效取得突破的同時，往往伴隨安全性問題：以黑色素瘤適應(yīng)癥為例，聯(lián)合療法三級以上不良事件的發(fā)生率遠(yuǎn)高于各自單藥療法。雙抗藥物的出現(xiàn)，有望解決免疫聯(lián)合療法的安全性問題，并可能突破傳統(tǒng)單藥靶點(diǎn)的療效不足、耐藥性等弊端。2021年以來，全球雙抗產(chǎn)品進(jìn)入集中商業(yè)化兌現(xiàn)期，2021年至今已經(jīng)上市了5款雙抗產(chǎn)品，覆蓋血液瘤、實體瘤、眼病等多個領(lǐng)域。截至目前，全球共有8款雙抗藥物獲批上市，另有11款處于III期臨床或上市申報階段。生物藥與化藥結(jié)合，ADC已成研發(fā)熱點(diǎn)。ADC，顧名思義，是將靶向抗體與小分子細(xì)胞毒性藥物通過連接片段偶聯(lián)，最終的藥物既具有抗體藥物出色的靶向性，又具有化療藥物高效的細(xì)胞殺傷作用，可以大大提高藥物的毒性荷載，避免化療藥物帶來的全身毒性問題。自2005年首個ADC產(chǎn)品獲批上市以來，該領(lǐng)域進(jìn)入高速發(fā)展階段。2011-2018年七年間，F(xiàn)DA共批準(zhǔn)了5種ADC產(chǎn)品，而近三年（2019-2021），F(xiàn)DA已批準(zhǔn)了7款A(yù)DC產(chǎn)品。ADC中的明星產(chǎn)品，羅氏的T-DM12021年全年銷售額達(dá)21.68億美元，成為毫無爭議的重磅炸彈。第一三共/阿斯利康的HER2ADCEnhertu針對HER2低表達(dá)轉(zhuǎn)移性乳腺癌取得突破性進(jìn)展，有望改寫乳腺癌患者的治療格局。相比歐美企業(yè)，國內(nèi)創(chuàng)新藥企業(yè)在ADC領(lǐng)域起步稍晚，但發(fā)展迅速。2021年6月，NMPA批準(zhǔn)榮昌生物自主研發(fā)的ADC產(chǎn)品維迪西妥單抗上市，開啟了國產(chǎn)ADC產(chǎn)品的新篇章。據(jù)insight數(shù)據(jù)庫，截至2022年8月，全球共批準(zhǔn)15款A(yù)DC產(chǎn)品上市，另有19款產(chǎn)品處于上市申報或臨床III期階段。CM310：創(chuàng)新性IL-4Rα單抗有望成為同類最佳IL-4Rα療效明確，重磅靶點(diǎn)兌現(xiàn)市場潛力IL-4Rα成為自免關(guān)鍵靶點(diǎn)，市場潛力巨大。IL-4是一種糖基化的I型細(xì)胞因子，主要由T細(xì)胞、自然殺傷T細(xì)胞、肥大細(xì)胞和嗜酸性粒細(xì)胞產(chǎn)生。其信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通過I型和II型兩種不同的受體復(fù)合物啟動，其中I型受體復(fù)合物表達(dá)在造血細(xì)胞上，由IL-4Rα和普通γ鏈/IL-2Rγ亞單位組成，而II型受體復(fù)合物表達(dá)在非造血細(xì)胞上，由IL-4Rα和IL-13Rα1亞單位組成。IL-4信號通路是Th2和Th9細(xì)胞分化所必需的，并且具有調(diào)節(jié)B細(xì)胞免疫球蛋白類轉(zhuǎn)換等功能。此外，IL-4還能同IL-13共同促進(jìn)肥大細(xì)胞的存活增殖，誘導(dǎo)肥大細(xì)胞、嗜堿性粒細(xì)胞和嗜酸性粒細(xì)胞趨勢化。因此，阻斷IL-4信號通路對于過敏性炎癥和哮喘等疾病的治療起到重要作用。度普利尤單抗率先上市，有望成為百億重磅炸彈。賽諾菲的度普利尤單抗（Dupilumab）是全球首款且唯一一款上市的IL-4Rα單抗，于2017年3月獲FDA批準(zhǔn)用于治療中重度特應(yīng)性皮炎，并于2020年6月獲NMPA批準(zhǔn)用于治療成人中重度特應(yīng)性皮炎。自上市以來，度普利尤單抗的適應(yīng)癥經(jīng)多次擴(kuò)展，不僅覆蓋了從兒童到成年人群的特異性皮炎患者，更是獲批用于治療哮喘、慢性鼻竇炎伴鼻息肉、嗜酸性食管炎等適應(yīng)癥。據(jù)賽諾菲公告，度普利尤單抗2021年銷售額達(dá)52.49億歐元，同比增長48.53%，2022年前三季度銷售已達(dá)58.91億歐元，已成為公司的王牌產(chǎn)品和自免領(lǐng)域的重磅產(chǎn)品。在國內(nèi)，度普利尤單抗2021年銷售額約5億元，2022年預(yù)計銷售15-20億元。度普利尤單抗的大賣，充分展現(xiàn)了IL-4Rα靶點(diǎn)在自免領(lǐng)域的市場潛力，在市場上缺乏同靶點(diǎn)競品的情況下，后來者的盡早上市能夠為其搶占市場份額奠定基礎(chǔ)。多家企業(yè)相繼布局IL-4R靶點(diǎn)，公司占據(jù)領(lǐng)先地位。目前，度普利尤單抗是全球唯一上市的IL-4R靶點(diǎn)產(chǎn)品，由于IL-4R靶點(diǎn)獨(dú)特的機(jī)制和廣譜的適應(yīng)癥，多家公司管線均有同類型產(chǎn)品布局，且中國在該靶點(diǎn)的研發(fā)進(jìn)度顯著優(yōu)于國際水平。目前，公司產(chǎn)品CM310在全球同靶點(diǎn)研發(fā)中占據(jù)領(lǐng)先地位，特應(yīng)性皮炎與慢性鼻竇炎伴鼻息肉兩大適應(yīng)癥均已進(jìn)入III期臨床，有望于2024年上市。此外，哮喘適應(yīng)癥也已進(jìn)入II期臨床，在與石藥的共同開發(fā)協(xié)議下有望加速上市。除CM310外，國內(nèi)同類產(chǎn)品還有康乃德的CBP-201、智翔金泰的GR1802與中山康方的AK120等多個產(chǎn)品，均處于II期臨床階段。國外市場上，僅有阿斯利康的PRS-060與安進(jìn)/武田的AMG-317處于II期臨床階段，且適應(yīng)癥均為哮喘，尚無其他適應(yīng)癥進(jìn)入臨床。特應(yīng)性皮炎進(jìn)入靶向藥時代，CM310搶占先發(fā)跑位特應(yīng)性皮炎患者人群巨大，市場持續(xù)增長。特應(yīng)性皮炎（AD）是一種慢性復(fù)發(fā)性的炎癥性皮膚病，患者常常具有劇烈瘙癢，嚴(yán)重影響生活質(zhì)量。據(jù)統(tǒng)計，多達(dá)20%的兒童和1-3%的成年人被這種疾病困擾。據(jù)弗若斯特沙利文統(tǒng)計（轉(zhuǎn)引自公司招股說明書），中國約有6570萬AD患者，其中約50%為兒童及青少年患者，該機(jī)構(gòu)預(yù)計到2030年AD患者將增加到8170萬，且其中30%為中重度患者。市場方面，2020年中國的特應(yīng)性皮炎市場約為6億美元，規(guī)模仍相對較小。但由于度普利尤單抗已于2020年在中國獲批上市，弗若斯特沙利文預(yù)計未來中國市場規(guī)模將快速增長，于2024年達(dá)到約15億美元，并在2030年達(dá)到43億美元，潛力巨大。三管齊下成為過去，度普利尤單抗顛覆治療格局。在度普利尤單抗單抗上市前，針對中重度AD的治療尚無有效的靶向治療藥物。由于AD發(fā)病機(jī)理復(fù)雜，涉及多個通路，傳統(tǒng)治療通常以皮膚保濕潤膚劑為基礎(chǔ)，加之糖皮質(zhì)激素、外用鈣調(diào)磷酸酶抑制劑類藥物，嚴(yán)重時采用免疫抑制劑如環(huán)孢素、甲氨蝶呤等，以階梯式療法的方式治療不同疾病進(jìn)展階段的患者。其中，長期使用糖皮質(zhì)激素可能引發(fā)內(nèi)分泌紊亂，導(dǎo)致骨質(zhì)疏松、向心性肥胖等副作用，而非選擇性免疫抑制劑會整體壓制免疫系統(tǒng)，可能會引發(fā)如造血抑制、腫瘤風(fēng)險的潛在風(fēng)險。由于AD患者往往需要終身用藥，傳統(tǒng)療法的副作用會嚴(yán)重影響患者的生活，在治療的同時尋求更佳的靶向性與安全性迫在眉睫。自度普利尤單抗上市以來，生物制劑為AD的治療樹立了更高的標(biāo)準(zhǔn)，度普利尤單抗也憑借超群的療效在上市第三年就邁入重磅炸彈藥物行列。目前，除了IL-4R成為AD藥物研發(fā)當(dāng)之無愧的大熱以外，JAK、PDE4、TYK等靶點(diǎn)均成為各大藥企關(guān)注的對象。JAK抑制劑喜憂參半，PDE4等靶點(diǎn)尚欠火候，IL-4Rα龍頭地位難以撼動。JAK抑制劑最早在類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎適應(yīng)癥上市，取得了令人矚目的療效。相比單抗類藥物，JAK抑制劑的一大優(yōu)勢是可以口服給藥，提升了患者的依從性。2021年，F(xiàn)DA批準(zhǔn)艾伯維的烏帕替尼與輝瑞的阿布昔替尼用于治療AD，成為首批獲批該適應(yīng)癥的JAK抑制劑。臨床數(shù)據(jù)顯示，烏帕替尼與阿布昔替尼在頭對頭試驗中均展現(xiàn)了優(yōu)于度普利尤單抗的療效。然而，2021年，F(xiàn)DA對烏帕替尼等多款JAK抑制劑追加了黑框警告，因為其可能給患者帶來血栓、腫瘤等不良事件的風(fēng)險增加。由于黑框警告的嚴(yán)重性，相關(guān)JAK抑制劑的處方量受到影響，安全性問題成為了懸在JAK抑制劑上的達(dá)摩克利斯之劍。PDE4抑制劑能夠通過阻止水解cAMP，增加細(xì)胞內(nèi)cAMP的濃度，從而抑制免疫活動，目前已上市的產(chǎn)品以輝瑞的克立硼羅為代表。和傳統(tǒng)療法類似，由于PDE4抑制劑選擇性較低，其始終未能在療效和安全性共存的問題上產(chǎn)生突破。除上述靶點(diǎn)外，TYK2、IL-33等均為AD的熱門靶點(diǎn)，BMS的Deucravacitinib在9月獲FDA批準(zhǔn)治療中重度銀屑病，其AD適應(yīng)癥和其余靶點(diǎn)仍處在臨床研發(fā)階段，撼動IL-4R的龍頭地位仍欠火候。CM310針對特應(yīng)性皮炎適應(yīng)癥已推進(jìn)至臨床III期，為國產(chǎn)速度最快。度普利尤單抗上市取得巨大成功，成為賽諾菲的拳頭產(chǎn)品，其2021年全年銷售額幾乎超過其他AD靶向制劑（烏帕替尼、巴瑞替尼、蘆可替尼、克立硼羅等）的總和。鑒于IL-4R在AD治療領(lǐng)域的絕對地位，全球多家企業(yè)也加快了其管線中相關(guān)產(chǎn)品的研發(fā)進(jìn)度。其中，CM310是一種公司自主研發(fā)的靶向IL-4Rα的強(qiáng)效單克隆抗體，為中國首個獲批臨床的國產(chǎn)同靶點(diǎn)抗體，研發(fā)進(jìn)度全球領(lǐng)先。CM310通過有效阻斷I型和II型受體復(fù)合物，抑制IL-4及IL13活化相關(guān)信號，從而從轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑上抑制過敏反應(yīng)的發(fā)生。2021年11月，公司宣布CM310針對AD的IIb期臨床試驗完成數(shù)據(jù)揭盲，取得積極結(jié)果。2022年2月，CM310針對中重度AD的III期臨床試驗首次公示，首例患者已于2022年4月入組。根據(jù)試驗方案，我們預(yù)計在2022年Q4將完成入組，2023年Q1揭盲，產(chǎn)品最快將于2024年獲批上市。海外方面，2022年8月CM310在美國取得治療中重度特應(yīng)性皮炎的臨床試驗許可。CM310有望成為全球第二個上市的IL-4R單抗。CM310臨床前數(shù)據(jù)展現(xiàn)相比度普利尤單抗更好的治療機(jī)制。臨床前研究顯示，CM310相比度普利尤單抗對IL-4及IL-13的抑制功效更強(qiáng)，可以有效阻斷STAT6磷酸化與TF-1細(xì)胞增殖，在機(jī)制上能夠更有效地抑制過敏反應(yīng)的發(fā)生。相比度普利尤單抗，CM310展現(xiàn)優(yōu)異療效（非頭對頭）。在CM310針對中重度AD的IIb期臨床試驗中，考察了高低兩個劑量組的給藥方案對患者的有效性與安全性，其主要終點(diǎn)為EASI-75（濕疹嚴(yán)重程度指數(shù)改善75%的患者比例），而次要終點(diǎn)包括研究者總體評估IGA0/1、IGA減少2以上的百分比等，結(jié)果如下表所示。同度普利尤單抗在中國人群中的III期臨床試驗相比，兩者在入組患者條件和給藥方案相似的情況下，CM310具有更優(yōu)異的臨床療效。雖然兩者并非頭對頭試驗，但能夠提示CM310在中重度AD患者中同度普利尤單抗相似或更優(yōu)的治療潛力。此外，由于AD好發(fā)于兒童，對產(chǎn)品的安全性提出了很高的要求。CM310在治療期不良事件（TEAE）發(fā)生率與安慰劑組相當(dāng)，無3級及以上TEAE發(fā)生，且均為短暫出現(xiàn)，未經(jīng)醫(yī)療干預(yù)便自行恢復(fù)，有望憑借其安全性打開兒童及青少年市場。同時，目前國內(nèi)IL-4Rα臨床進(jìn)度第二的康乃德的CBP-201報告的IIb期臨床療效數(shù)據(jù)甚至劣于度普利尤單抗，CM310擁有很大的競爭優(yōu)勢。慢性鼻竇炎伴鼻息肉療法有限，生物制劑有望填補(bǔ)空白慢性鼻竇炎患者眾多，中國市場預(yù)計將迅速增長。慢性鼻竇炎為鼻竇的慢性化膿性炎癥，往往由急性鼻竇炎治療不當(dāng)轉(zhuǎn)化而來，通常分為伴鼻息肉和不伴鼻息肉兩種亞型。其中，慢性鼻竇炎伴鼻息肉約占全部慢性鼻竇炎患者的15%-25%，其特征包括鼻和鼻旁竇內(nèi)膜出現(xiàn)肉樣腫脹，患者癥狀包括鼻塞、鼻分泌物、面部疼痛與嗅覺減退等。據(jù)弗若斯特沙利文估計，2019年中國慢性鼻竇炎患者達(dá)到1.17億例，該機(jī)構(gòu)預(yù)計這個數(shù)字將于2030年突破1.3億例，患者約占中國總?cè)丝诘?0%，患者基數(shù)龐大。市場方面，由于診斷率及藥物滲透有限，2019年中國慢性鼻竇炎市場約為3.93億美元，隨著醫(yī)療水平的提高與新型治療藥物的上市，據(jù)弗若斯特沙利文（轉(zhuǎn)引自公司招股說明書）預(yù)測，2030年中國慢性鼻竇炎藥物市場有望達(dá)到15.24億美元，增長接近300%。慢性鼻竇炎發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，伴鼻息肉亞型治療難度大。2020年，歐洲鼻竇炎和鼻息肉意見書（EPOS）發(fā)表，作為全球鼻科學(xué)的重要指南，對領(lǐng)域內(nèi)最新的研究成果與治療方法進(jìn)行匯總整理。EPOS中，取代傳統(tǒng)的鼻息肉分類，而將慢性鼻竇炎分為原發(fā)性和繼發(fā)性兩類。根據(jù)人體的免疫類型分類，I型、II型及III型免疫反應(yīng)都可能作為慢性鼻竇炎的發(fā)病機(jī)制，并且同一患者可能有多種免疫反應(yīng)參與其中。一般來說，慢性鼻竇炎伴鼻息肉的誘發(fā)總體上由II型反應(yīng)為主，這類患者對藥物反應(yīng)較差，且極易復(fù)發(fā)。誘發(fā)慢性鼻竇炎的II型免疫反應(yīng)通常由II型天然淋巴細(xì)胞（ILC2）和樹突狀細(xì)胞啟動，這類患者的組織重塑程度最大，主要由IL-13驅(qū)動，其導(dǎo)致的屏障損傷通常被認(rèn)為是以糖皮質(zhì)激素為代表的傳統(tǒng)療法失效的關(guān)鍵因素。傳統(tǒng)療法仍為主流，生物制劑逐漸打開市場。目前，仍未有療法可以有效治愈慢性鼻竇炎，患者往往需要長期的治療計劃來控制癥狀。目前藥物治療是慢性鼻竇炎患者的治療首選，有時也會輔以手術(shù)治療。糖皮質(zhì)激素憑借其有效的抗炎作用被廣泛用于慢性鼻竇炎，其長期使用的副作用也成為患者們使用時的隱憂。當(dāng)糖皮質(zhì)激素治療失敗后，通常用生物制劑進(jìn)行后續(xù)治療，減少息肉的大小并減輕充血。目前，全球已上市的慢性鼻竇炎伴鼻息肉生物藥包括羅氏/諾華的奧馬珠單抗、賽諾菲/再生元的度普利尤單抗與GSK的美泊利單抗，分別靶向IgE、IL-4R與IL-5。此外，另有阿斯利康/協(xié)和麒麟的IL-5Rα單抗貝納利珠單抗，目前已處于上市申報的階段。截至目前，尚未有針對慢性鼻竇炎不伴鼻息肉的生物藥獲批。在EPOS2020中，各類生物制劑的證據(jù)等級均獲得了提升，有望在未來成為慢性鼻竇炎治療的一線療法。IL-4R單抗療效突出，CM310國內(nèi)一枝獨(dú)秀。根據(jù)II型免疫反應(yīng)的通路機(jī)制，IL-4與IL-13在慢性鼻竇炎伴鼻息肉的發(fā)生和發(fā)展中起到重要作用。其中，IL-4能夠激活B細(xì)胞產(chǎn)生大量免疫球蛋白，而IL-13驅(qū)動的上皮分化被認(rèn)為是屏障破壞的重要因素。以度普利尤單抗為代表的IL-4R單抗能夠同時阻斷IL-4與IL-13，在慢性鼻竇炎領(lǐng)域展現(xiàn)了優(yōu)異的療效。2019年6月，F(xiàn)DA批準(zhǔn)度普利尤單抗與傳統(tǒng)療法聯(lián)用用于治療慢性鼻竇炎伴鼻息肉患者，公司的臨床數(shù)據(jù)顯示，度普利尤單抗能夠顯著改善鼻塞并縮小鼻息肉，減少對全身類固醇和手術(shù)的需求。2022年3月，CM310針對慢性鼻竇炎伴鼻息肉的II期臨床試驗完成揭盲，治療組16周的雙側(cè)鼻內(nèi)鏡息肉評分（NPS）和鼻塞評分（NCS）較基線分別降低2.32和1.23，顯著優(yōu)于安慰劑組，且無嚴(yán)重不良事件發(fā)生。截至目前，度普利尤單抗并未在國內(nèi)開啟慢性鼻竇炎伴鼻息肉的相關(guān)臨床，其在國內(nèi)開展的慢性鼻竇炎不伴鼻息肉適應(yīng)癥不與CM310形成競爭關(guān)系。根據(jù)試驗方案，鼻竇炎適應(yīng)癥我們預(yù)計在2023年上半年入組完畢，公司預(yù)計在2023年提交CM310的NDA，有望成為國內(nèi)慢性鼻竇炎伴鼻息肉首款上市的IL-4R單抗。哮喘治療市場廣闊，積極合作加速產(chǎn)品上市哮喘市場增長迅速，中重度哮喘治療成主要驅(qū)動。哮喘是一種影響肺部和呼吸功能的疾病，表現(xiàn)為反復(fù)發(fā)作的喘息、氣促、胸悶和咳嗽等癥狀，是干擾患者日?；顒拥闹饕獑栴}，嚴(yán)重時甚至威脅生命。哮喘的發(fā)展存在遺傳傾向，且與免疫反應(yīng)的超敏反應(yīng)有關(guān)。據(jù)弗若斯特沙利文估計（轉(zhuǎn)引自公司招股說明書），2020年，中國共有哮喘患者6470萬人，其中約四分之一為青少年及兒童患者，該機(jī)構(gòu)預(yù)計這個數(shù)字將于2024年增長到7000萬人，并于2030年達(dá)到約7800萬人，中重度哮喘患者的比例達(dá)到50%。據(jù)弗若斯特沙利文統(tǒng)計（轉(zhuǎn)引自公司招股說明書）顯示，2020年，中國哮喘治療市場為33.82億美元，其中中重度哮喘市場份額約占53%，到2030年，中國哮喘市場將快速增長到97.20億美元，而中重度哮喘的市場份額也將大幅提高到68%。傳統(tǒng)療法副作用顯著，中重度哮喘急需有效方案。治療哮喘患者時，重點(diǎn)在于控制癥狀和降低惡化的風(fēng)險，往往需要在評估、治療、調(diào)整和評估反應(yīng)的反覆循環(huán)中調(diào)整哮喘治療方案。常用藥物包括控制藥物和緩解藥物，以不同劑量的糖皮質(zhì)激素（ICS）吸入劑與其他藥物的聯(lián)合使用，包括白三烯受體拮抗劑（LTRA）、長效β2受體激動劑LABA等。然而，ICS帶來療效的同時就會不可避免帶來相應(yīng)的副作用，尤其對于兒童及青少年可能出現(xiàn)劑量依賴性的生長抑制。此外，以ICS為代表的傳統(tǒng)治療方案對控制中重度哮喘的療效不佳，出于哮喘的復(fù)雜性和異質(zhì)性，除外科治療外目前尚無有效療法，臨床缺口巨大。生物療法紛至沓來，IL-4Rα脫穎而出。中重度哮喘患者中，有60%由II型炎癥誘發(fā)，參與哮喘發(fā)生發(fā)展的常見的細(xì)胞因子包括IL-5、IL-4、IL-13等。其中IL-5能夠促進(jìn)嗜酸性粒細(xì)胞增殖、分化、激活和生存，而共享IL-4Rα受體的IL-4與IL-13具有許多重疊功能，包括促Th2細(xì)胞分化等?；谙陌l(fā)生機(jī)制，IgE與II型細(xì)胞因子已被強(qiáng)調(diào)作為哮喘治療的重要靶點(diǎn)。奧馬珠單抗（IgE單抗）是FDA批準(zhǔn)的第一種哮喘生物制劑，對于嗜酸性粒細(xì)胞水平較高的患者具有最佳的療效。此外，針對IL-5的產(chǎn)品也相繼獲批，包括GSK的mepolizumab與Teva的reslizumab等。然而，上述兩種通路的產(chǎn)品均由于較高的過敏反應(yīng)發(fā)生率被FDA添加了黑框警告。與這些生物制劑相比，IL-4Rα靶點(diǎn)能夠同時抑制IL-4與IL-13信號傳導(dǎo)，在療效和安全性上都展示出了顯著優(yōu)勢。首個上市產(chǎn)品度普利尤單抗不僅能夠緩解并控制病情進(jìn)展，同時能夠改善肺功能惡化，并具有良好的安全性，適用于全年齡階段的患者。商業(yè)化權(quán)利授予石藥，強(qiáng)大實力加速產(chǎn)品上市。2021年3月，公司宣布同石藥集團(tuán)全資附屬公司津曼特生物達(dá)成協(xié)議，對方將獲得CM310在中重度哮喘和慢性阻塞性肺?。–OPD）等呼吸系統(tǒng)疾病在中國大陸的開發(fā)及商業(yè)化權(quán)利。協(xié)議規(guī)定，津曼特生物向公司支付首付款7000萬人民幣，并將根據(jù)產(chǎn)品的開發(fā)進(jìn)度支付最高1億人民幣的里程碑付款，此外還包括最高2億人民幣的銷售里程碑及最高兩位百分比的銷售分成。鑒于呼吸系統(tǒng)疾病適應(yīng)癥開發(fā)所需的巨大投入，石藥集團(tuán)強(qiáng)大的資金支持有助于加快CM310在該適應(yīng)癥領(lǐng)域的研發(fā)進(jìn)展；并且，石藥同時在開發(fā)奧馬珠單抗類似物，未來將形成系統(tǒng)的哮喘治療管線，以長期積累的相關(guān)經(jīng)驗推動CM310的高效商業(yè)化。目前，石藥已經(jīng)開始了CM310針對中重度哮喘的II期臨床。過敏性鼻炎患病人數(shù)眾多，藍(lán)海適應(yīng)癥潛力巨大過敏性鼻炎患病人群眾多，國內(nèi)約20%人群受過敏性鼻炎困擾。過敏性鼻炎（AR）是特應(yīng)性個體暴露于過敏原（變應(yīng)原）后主要由免疫球蛋白E（IgE）介導(dǎo)的鼻黏膜非感染性慢性炎性疾病。國內(nèi)外大量的流行病學(xué)調(diào)查顯示，近年來AR的患病率顯著增加，已成為主要的呼吸道慢性炎性疾病。據(jù)JAllergyClinImmunol（DOI:

10.1016/j.jaci.2010.06.047）的統(tǒng)計，全球約有10%-20%的人受過敏性鼻炎影響；據(jù)中華耳鼻咽喉頭頸外科雜志編輯委員會鼻科組,中華醫(yī)學(xué)會耳鼻咽喉頭頸外科學(xué)分會鼻科學(xué)組編撰的《中國變應(yīng)性鼻炎診斷和治療指南》的統(tǒng)計，國內(nèi)成人AR的自報患病率已從2005年的11.1%上升到2011年的17.6%，花粉過敏和塵螨過敏是引發(fā)過敏性鼻炎的兩大來源。兒童過敏性鼻炎的發(fā)病率高于成人，并且因各地氣候類型及生活習(xí)慣不同而呈現(xiàn)出顯著的地域特征，華東和華北是過敏性鼻炎高發(fā)地區(qū)。過敏性鼻炎由IgE介導(dǎo)，IgE的產(chǎn)生依賴于IL-4。過敏原的吸入可誘導(dǎo)產(chǎn)生特異性IgE，特異性IgE與鼻粘膜的受體結(jié)合后，活化肥大細(xì)胞和嗜堿粒細(xì)胞，導(dǎo)致組胺和白三烯等炎性介質(zhì)釋放，這些炎性介質(zhì)可刺激鼻黏膜的感覺神經(jīng)末梢和血管，興奮副交感神經(jīng)，進(jìn)而引起鼻黏膜血管擴(kuò)張和腺體分泌增加，導(dǎo)致鼻癢、噴嚏、清水樣涕等癥狀，該過程稱為速發(fā)相反應(yīng)。組胺等炎性介質(zhì)的釋放還可誘導(dǎo)血管內(nèi)皮細(xì)胞、上皮細(xì)胞等表達(dá)或分泌黏附分子、趨化因子及細(xì)胞因子等，募集和活化嗜酸粒細(xì)胞、嗜堿粒細(xì)胞和2型輔助性T細(xì)胞（Th2細(xì)胞）等免疫細(xì)胞，導(dǎo)致炎性介質(zhì)進(jìn)一步釋放，2型免疫反應(yīng)占優(yōu)勢的炎性反應(yīng)得以持續(xù)和加重，鼻黏膜出現(xiàn)明顯組織水腫導(dǎo)致鼻塞，該過程稱為遲發(fā)相反應(yīng)。由于IgE的產(chǎn)生依賴于IL-4，IL-4誘導(dǎo)特異性B細(xì)胞增殖、分化成產(chǎn)生IgE的漿細(xì)胞，因此能夠IL-4信號的IL-4R抗體可能對過敏性鼻炎的治療產(chǎn)生積極作用。CM310全球首個申報過敏性鼻炎臨床，市場潛力巨大。目前過敏性鼻炎的主流治療手段包括鼻用糖皮質(zhì)激素、抗組胺藥、白三烯受體拮抗劑等，但糖皮質(zhì)激素可能引發(fā)內(nèi)分泌紊亂，抗組胺藥易使人頭暈、嗜睡，而白三烯受體拮抗劑孟魯司特被FDA“黑框警告”，市面上仍缺少一款高效低毒的針對過敏性鼻炎的藥物。CM310在過往臨床試驗中表現(xiàn)出優(yōu)異的安全性，且作用于IgE的上游IL-4，有望為過敏性鼻炎的診療帶來全新的治療方式。目前全球僅CM310一款I(lǐng)L-4R抗體申報了過敏性鼻炎的臨床試驗，市場空間廣闊、潛力巨大。CM310市場潛力巨大，經(jīng)風(fēng)險調(diào)整后2030年峰值銷售額超過70億元CM310上市后國內(nèi)銷售料將隨適應(yīng)癥的擴(kuò)展持續(xù)放量，我們預(yù)計2030年達(dá)到峰值銷售，上市適應(yīng)癥包括成人中重度AD、青少年中重度AD、慢性鼻竇炎伴鼻息肉、成人中重度哮喘，對應(yīng)銷售收入分別為26.24億、21.15億、20.17億、3.88億元，合計71.44億元。具體測算過程見盈利預(yù)測部分。瞄準(zhǔn)自免創(chuàng)新靶點(diǎn)，差異化管線潛力巨大CM326：國內(nèi)首個TSLP單抗欲搶占先發(fā)優(yōu)勢TSLP參與多種炎癥上游通路，為免疫應(yīng)答重要靶點(diǎn)。胸腺基質(zhì)淋巴細(xì)胞生成素（TSLP）是一種重要的上皮細(xì)胞源性細(xì)胞因子，在多種炎癥級聯(lián)反應(yīng)的頂部產(chǎn)生，并涉及多種過敏性疾病中過度反應(yīng)的免疫應(yīng)答。TSLP通過與特異性受體TSLP受體（TSLPR）及IL-7Rα建立復(fù)合物來啟動細(xì)胞內(nèi)信號傳導(dǎo)，已被證明在II型炎癥中具有多種作用。TSLP復(fù)合物可以通過誘導(dǎo)JAK1/JAK2磷酸化轉(zhuǎn)導(dǎo)促炎信號，促進(jìn)樹突細(xì)胞成熟分化，還能夠促進(jìn)初始CD4+T細(xì)胞變?yōu)樽儜?yīng)原特異性CD4Th2細(xì)胞。此外，TSLP還可以促進(jìn)先天淋巴樣細(xì)胞、肥大細(xì)胞、自然殺傷T細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞等產(chǎn)生細(xì)胞因子，并促進(jìn)一部分嗜堿性粒細(xì)胞的發(fā)育及功能。除上述效應(yīng)外，TSLP還可能影響Th1及Th17細(xì)胞等?，F(xiàn)有療法顧此失彼，非嗜酸性哮喘亟待攻克。哮喘患者中，約有40%的患者不會出現(xiàn)嗜酸性粒細(xì)胞升高的現(xiàn)象，這一類哮喘被稱為非嗜酸性粒細(xì)胞哮喘，往往是由外部刺激引起的黏膜炎性變化。當(dāng)前針對哮喘的免疫療法主要針對參與II型免疫反應(yīng)的細(xì)胞因子，如IL-4、IL-5、IL-13等，它們在各類哮喘亞型中展現(xiàn)極佳的療效，卻并非適用全部哮喘患者的靈丹妙藥。臨床實踐中，IL-5單抗能夠降低血液嗜酸性粒細(xì)胞計數(shù)，卻無法降低患者的呼出氣一氧化氮（FeNO）水平，而IL-4R單抗能夠降低FeNO水平，卻無法改善循環(huán)酸性粒細(xì)胞計數(shù)。由于這類藥物往往針對炎癥級聯(lián)的下游目標(biāo)，可能是導(dǎo)致其廣譜療效不佳的原因。TSLP作用于炎癥級聯(lián)上游，阻斷TSLP介導(dǎo)的信號通路有望改善各表型哮喘患者的生存質(zhì)量，更多惠及非嗜酸性哮喘患者。阿斯利康靶向TSLP新藥搶先上市，哮喘治療前景喜人。目前，全球僅有一款TSLP單抗獲批上市，為阿斯利康和安進(jìn)聯(lián)合開發(fā)的Tezspire（tezepelumab-ekko）。2021年12月，F(xiàn)DA批準(zhǔn)tezepelumab作為附加維持療法用于治療十二歲及以上的嚴(yán)重哮喘兒科患者和成人患者，其是唯一一款沒有表型或生物標(biāo)志物限制的生物制劑，曾獲得FDA突破性療法認(rèn)定。tezepelumab的關(guān)鍵性III期臨床數(shù)據(jù)顯示，在廣泛的嚴(yán)重不受控哮喘患者中，與安慰劑相比在全部主要終點(diǎn)和關(guān)鍵次要終點(diǎn)方面均顯示出優(yōu)越性。與安慰劑+標(biāo)準(zhǔn)護(hù)理（SoC）相比，tezepelumab+SoC治療在52周期間將哮喘年加重率（AAER）顯著降低56%，且無論血嗜酸性粒細(xì)胞計數(shù)、過敏狀態(tài)或呼出一氧化氮水平如何，與安慰劑相比，接受tezepelumab治療的患者AAER均顯著降低。此外，tezepelumab在嚴(yán)重哮喘患者表現(xiàn)出良好的耐受性，治療組和安慰劑組的安全性結(jié)果沒有臨床意義的差異。國內(nèi)首款TSLP單抗，哮喘治療市場機(jī)會顯著。CM326是一種針對TSLP的高效、人源化單克隆抗體，可防止TSLP與其受體結(jié)合。它是中國首個及世界第三個獲得臨床試驗申請批準(zhǔn)的TSLP靶向抗體。臨床前研究表明，在抑制TSLP誘導(dǎo)的細(xì)胞增殖方面，CM326相比tezepelumab類似物高出約6倍；在抑制TSLP誘導(dǎo)的JAK/STAT信號及Th2細(xì)胞因子釋放方面，這一數(shù)字則達(dá)到了20倍及5倍。CM326已于2021年3月獲得國家藥監(jiān)局的臨床試驗申請批準(zhǔn)，并于2021年4月和12月分別開啟了針對中重度哮喘的Ia和Ib期臨床試驗。此外，CM326針對中重度特應(yīng)性皮炎和慢性鼻竇炎伴鼻息肉的適應(yīng)癥也均已進(jìn)入Ib/IIa期臨床試驗。2021年11月，公司公布了CM326在健康受試者中的Ia安全性試驗結(jié)果。結(jié)果顯示，給藥組的TEAE發(fā)生率與安慰劑組相當(dāng)，且絕大部分為1級，均為短暫出現(xiàn)，未經(jīng)醫(yī)療干預(yù)可自行恢復(fù)，展現(xiàn)了CM326良好的安全性和耐受性。進(jìn)度國內(nèi)領(lǐng)先，授權(quán)石藥加速產(chǎn)品研發(fā)。目前，國內(nèi)僅有5款TSLP單抗獲批臨床，其中進(jìn)度最快的為阿斯利康的tezepelumab，其針對哮喘的III期臨床于2019年7月公示，預(yù)計將成為國內(nèi)最先上市的同靶點(diǎn)產(chǎn)品。CM326的臨床進(jìn)度緊隨其后，且適應(yīng)癥涵蓋中重度特應(yīng)性皮炎，進(jìn)度同哮喘及慢性鼻竇炎齊頭并進(jìn)。AD適應(yīng)癥的Ib/IIa期試驗已于2022年7月入組完畢，我們預(yù)計最早有望在2025-2026年上市，一旦上市有望快速進(jìn)入三大適應(yīng)癥市場。其余產(chǎn)品如恒瑞的SHR-1905及荃信生物的QX008N均剛剛進(jìn)入I期臨床試驗，距離上市仍比較遙遠(yuǎn)。由于靶點(diǎn)的特殊性，tezepelumab已被證實可以作用于更廣泛的中重度哮喘患者，CM326作為同靶點(diǎn)產(chǎn)品成為潛在的非嗜酸性哮喘有效療法。此外，CM326在臨床前研究中展現(xiàn)的高活性與良好的安全性使其具備成為同類最佳的潛力。并且CM326與CM310聯(lián)用，有望通過兩種不同的機(jī)制，為AD患者帶來更優(yōu)的療效?；谏鲜鰞?yōu)勢，2021年11月，公司宣布與石藥集團(tuán)達(dá)成協(xié)議，以1億元人民幣首付款及最高1億元人民幣開發(fā)里程碑付款將CM326在中重度哮喘和慢性阻塞性肺病(COPD)等呼吸系統(tǒng)疾病的開發(fā)及商業(yè)化權(quán)益授予后者。CM326有望與CM310同石藥原有的呼吸管線形成互補(bǔ)，加快商業(yè)化步伐并產(chǎn)生協(xié)同效應(yīng)。CM338：差異化靶點(diǎn)MASP-2瞄準(zhǔn)藍(lán)海適應(yīng)癥凝集素途徑異常激活引發(fā)多種疾病，MASP-2為關(guān)鍵介質(zhì)。MASP-2是凝集素途徑的一種效應(yīng)器酶，為激活補(bǔ)體系統(tǒng)的三種主要途徑之一。凝集素途徑異常激活會引起補(bǔ)體介導(dǎo)疾病，如IgA腎病、狼瘡性腎炎、補(bǔ)體3腎小球?。–3G）及非典型溶血性尿毒癥綜合征（aHUS）等。CM338通過拮抗MASP-2，抑制C3轉(zhuǎn)移酶的生成，從而在不影響經(jīng)典補(bǔ)體途徑的情況下有效阻斷凝集素途徑激活。因此，CM338能夠在治療補(bǔ)體介導(dǎo)疾病的同時，不損傷先天性免疫其他途徑的各項功能，成為一種理想的治療方法?；乇芫揞^競爭，相關(guān)適應(yīng)癥治療市場尚處藍(lán)海。目前，該靶點(diǎn)進(jìn)度最快的產(chǎn)品為Omeros的narsoplimab，針對移植相關(guān)血栓性微血管?。═A-TMA）、IgA腎病、aHUS等，目前已獲得FDA授予的多項孤兒藥及突破性療法認(rèn)定，其中TA-TMA適應(yīng)癥已提交BLA申請。據(jù)insight數(shù)據(jù)庫數(shù)據(jù)顯示，當(dāng)前市場尚無針對TA-TMA的特效藥，除narsoplimab已遞交BLA外，還有Akari的Coversin及阿斯利康的Ultomiris處于III期臨床階段。IgA腎病是中國最常見的原發(fā)性腎小球疾病，據(jù)弗若斯特沙利文（轉(zhuǎn)引自公司招股說明書）的統(tǒng)計，2020年國內(nèi)患者人數(shù)達(dá)220萬人。IgA腎病患者中90%具有C3與IgA共定位，且經(jīng)常檢測到C3和C4等補(bǔ)體沉積。針對IgA腎病，目前上市的產(chǎn)品僅有Calliditas的糖皮質(zhì)激素Tarpeyo，另有Travere的1型血管緊張素II受體（AT1）拮抗劑Sparsentan已遞交NDA，尚無有效的生物療法上市。此外，相關(guān)適應(yīng)癥領(lǐng)域缺乏大型跨國藥企競爭，有助于率先上市的企業(yè)占據(jù)市場主動。全面布局腫瘤免疫治療，多款有望同類首發(fā)CMG901：首個進(jìn)入臨床的Claudin18.2ADC產(chǎn)品Claudin18.2療效確證，高安全性成為胃癌理想靶點(diǎn)。Claudin為一類蛋白質(zhì)家族，為構(gòu)成緊密細(xì)胞連接的重要組成部分。其構(gòu)成了細(xì)胞旁屏障，控制細(xì)胞間分子的流動。緊密連接分子Claudin-18的異構(gòu)體2（Claudin18.2）為一種高度選擇性的細(xì)胞譜系標(biāo)志物，其在正常組織中的表達(dá)嚴(yán)格限于分化的胃黏膜上皮細(xì)胞。Claudin18.2于胃癌患者的癌組織中的過度表達(dá)率約為60%。基于Claudin18.2的表達(dá)選擇性，大大減小了靶向治療時對正常組織的影響，使之成為一個有效且高度安全的胃癌治療靶點(diǎn)。胃癌為世界上導(dǎo)致癌癥死亡的主要原因之一，據(jù)弗若斯特沙利文統(tǒng)計（轉(zhuǎn)引自公司招股說明書），每年全球約有100萬人被診斷為胃癌，超過80萬人死于胃癌；該機(jī)構(gòu)預(yù)計到2030年，全球新增胃癌病例將達(dá)到140萬例，而中國將達(dá)到61.4萬例。晚期胃癌療法有限，臨床缺口巨大。目前，手術(shù)仍是治療I至III期胃癌的主要方法，靶向療法一般用于晚期轉(zhuǎn)移性胃癌。根據(jù)2021年CSCO胃癌診療指南，對于可切除和不可切除的局部胃癌，手術(shù)外常用的藥物包括替吉奧、奧沙利鉑、卡培他濱、多西他賽等傳統(tǒng)的化療藥物。對于晚期轉(zhuǎn)移性胃癌，常用的靶向藥物包括曲妥珠單抗、納武利尤單抗、帕博利珠單抗、阿帕替尼等。值得注意的是，約有78%的胃癌患者為HER2陰性，而對于這些患者可選的靶向藥物十分有限，目前可用的一線療法基本僅有化學(xué)療法，僅對于PD-L1CPS≥5的患者才會考慮聯(lián)合納武利尤單抗進(jìn)行治療。因此，對于晚期胃癌患者，針對性且有效的治療藥物成為重中之重。創(chuàng)新產(chǎn)品接連獲批，胃癌步入多靶點(diǎn)時代。雷莫蘆單抗為VEGFR-2特異性單抗，能夠通過抑制血管生成阻斷腫瘤細(xì)胞的生長與增殖，為全球首個被批準(zhǔn)用于晚期胃癌二線治療的靶向藥物。III期臨床顯示，其與紫杉醇聯(lián)用能夠顯著延長患者的中位無進(jìn)展生存期（4.14個月vs3.15個月）。此外，PARP抑制劑奧拉帕利聯(lián)合雷莫蘆單抗的I/II期臨床試驗結(jié)果顯示疾病控制率達(dá)到63%，具有顯著療效。除上述靶點(diǎn)外，EGFR、MET等靶點(diǎn)均有針對胃癌布局的產(chǎn)品。在這些靶點(diǎn)中，Claudin18.2作為胃癌的特定靶點(diǎn)，在安全有效的同時，表達(dá)相對穩(wěn)定，很少出現(xiàn)丟失，較難產(chǎn)生耐藥性，有望填補(bǔ)晚期胃癌生物療法的空白。兼具療效與安全性，ADC產(chǎn)品備受期待。鑒于Claudin18.2在胃癌和胰腺癌中的過度表達(dá)，相關(guān)靶向療法受到了廣泛關(guān)注，目前全球約有90款相關(guān)產(chǎn)品正在開發(fā)當(dāng)中，其中多數(shù)尚處于臨床前與臨床早期階段。在所有產(chǎn)品中，進(jìn)度最快的產(chǎn)品為安斯泰來的單抗產(chǎn)品zolbetuximab，已進(jìn)入III期臨床階段。根據(jù)目前安斯泰來公司已公布的結(jié)果顯示，zolbetuximab對于Claudin18.2高表達(dá)的患者具有顯著療效，產(chǎn)品最快有望2023年上市。此外，科濟(jì)CAR-T產(chǎn)品CT041與創(chuàng)勝的單抗TST001均已進(jìn)入II期臨床。從產(chǎn)品類型來看，單抗、雙抗、CAR-T與ADC成為Claudin18.2的開發(fā)主流。其中，ADC借助抗體部分的靶向作用，較化療選擇性更高，比單獨(dú)使用抗體藥物更具療效且在一定程度上避免耐藥性，同時又避免了CAR-T昂貴的治療費(fèi)用和漫長的制備流程，成為了理想的藥物開發(fā)形式和治療選擇。由于抗體的靶向作用，ADC藥物能夠以高于單藥化療安全劑量的劑量給藥，最大程度地發(fā)揮抗腫瘤作用。根據(jù)賽諾菲（CEACEM5ADC+抗血管生成藥物）、阿斯利康等（T-Dxd+PD-1）的臨床試驗結(jié)果顯示，ADC還能通過聯(lián)合療法進(jìn)一步提升療效，有望惠及大量潛在患者。根據(jù)Insight數(shù)據(jù)庫信息，公司管線產(chǎn)品CMG901為全球第一個進(jìn)入臨床的Claudin18.2ADC產(chǎn)品，目前進(jìn)度領(lǐng)先輝瑞、君實、信達(dá)等國內(nèi)外創(chuàng)新藥企業(yè)。CMG901通過毒素和旁觀者效應(yīng)殺滅Claudin18.2腫瘤細(xì)胞。CMG901是一種針對Claudin18.2表達(dá)的ADC產(chǎn)品，為全球首個進(jìn)入臨床的同靶點(diǎn)ADC產(chǎn)品，由公司與樂普生物共同開發(fā)，雙方以70:30的比例享有CMG901的權(quán)益與權(quán)利。CMG901能夠?qū)⒓?xì)胞毒性有效載荷傳遞給Claudin18.2陽性腫瘤細(xì)胞，一旦在內(nèi)部結(jié)合并釋放細(xì)胞毒性有效載荷MMAE，CMG901將被腫瘤細(xì)胞內(nèi)化，從而阻止微管蛋白的聚合并因此導(dǎo)致細(xì)胞死亡。由于MMAE是膜通透性毒素，CMG901還能夠殺死周圍臨近細(xì)胞，這被稱為旁觀者效應(yīng)。此外，CMG901的抗體部分（CM311）可刺激激活抗體依賴的細(xì)胞毒作用（ADCC）與補(bǔ)體依賴的細(xì)胞毒作用（CDC）等效應(yīng)，進(jìn)一步殺傷靶細(xì)胞。臨床前研究展現(xiàn)優(yōu)異療效，CMG901進(jìn)度全球領(lǐng)先。臨床前研究結(jié)果顯示，相比zolbetuximab類似物，CM311對Claudin18.2低表達(dá)與高表達(dá)的細(xì)胞均具有更高的結(jié)合活性，同時保持良好的特異性。通過CM311高效的ADCC與CDC效應(yīng)，加上MMAE的旁殺效應(yīng)，CMG901能夠在體內(nèi)高效抑制腫瘤的生長，因此CMG901臨床入組中不對腫瘤負(fù)荷有要求。此外，臨床前研究結(jié)果顯示產(chǎn)品的安全性良好，未觀察到明顯脫靶效應(yīng)，目前劑量爬坡試驗中3.4mg/kg并未出現(xiàn)DLT?；谏鲜鰞?yōu)勢，CMG901自2021年3月獲得FDA批準(zhǔn)在美開展臨床試驗后，于2022年4月先后獲得FDA的孤兒藥資格認(rèn)定與快速通道資格，成為全球首個也是目前唯一一個獲得FDA快速通道資格的Claudin18.2靶點(diǎn)在研藥物，國際化潛力巨大。2022年9月19日，CMG901被CDE納入突破性治療品種。CM313：高親和力CD38單抗，MM+自免的雙叉戟瞄準(zhǔn)多發(fā)性骨髓瘤關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子，中國市場加速增長。CD38是一種表達(dá)在細(xì)胞膜上的糖蛋白，能夠與CD31或透明質(zhì)酸相互作用，參與細(xì)胞遷移的調(diào)節(jié)及受體介導(dǎo)的粘附。此外，CD38亦在產(chǎn)生核苷酸代謝產(chǎn)物時具有胞外酶活性，并在控制多種細(xì)胞功能方面扮演著重要角色。CD38在正常骨髓細(xì)胞和淋巴樣細(xì)胞及部分非造血組織內(nèi)的表達(dá)水平較低，而在正常漿細(xì)胞和多發(fā)性骨髓瘤細(xì)胞內(nèi)水平較高，表明其有望作為一種有效的腫瘤靶點(diǎn)治療血液系統(tǒng)惡性腫瘤，特別是多發(fā)性骨髓瘤（MM）。據(jù)HematolOncol上刊登的《IncidenceandmortalityofmultiplemyelomainChina,2006-2016:ananalysisoftheGlobalBurdenofDiseaseStudy2016》統(tǒng)計，2020年，中國新增MM患者2.1萬例，相比2016年的1.6萬例增加了30%。隨著老齡化進(jìn)程的加劇，預(yù)計中國未來MM患者的數(shù)量仍將加速增長。參與系統(tǒng)性紅斑狼瘡發(fā)生發(fā)展，CD38有望覆蓋自免適應(yīng)癥。系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）是一種慢性、多系統(tǒng)的自身免疫性疾病，患者往往無法治愈，可能導(dǎo)致嚴(yán)重的器官損傷、全身并發(fā)癥甚至死亡。目前針對SLE的治療通常在于管理及控制急性期的疾病癥狀，并在緩解期盡量降低復(fù)發(fā)風(fēng)險，常用藥物包括抗瘧藥、類固醇、免疫抑制劑等，可能存在重大風(fēng)險及不良反應(yīng)。2011年，GSK的貝利尤單抗獲批，成為SLE領(lǐng)域首個獲批的生物制劑，掀開SLE創(chuàng)新療法的篇章。SLE中通常存在CD38分子的異常表達(dá)，處于急性期的SLE患者外周血淋巴細(xì)胞的CD38表達(dá)顯著升高，使其成為SLE的潛在治療靶點(diǎn)之一。據(jù)弗若斯特沙利文統(tǒng)計（轉(zhuǎn)引自榮昌生物招股說明書），2020年中國SLE患者達(dá)到103.5萬人，未來將持續(xù)增加，治療市場廣闊。改善患者生存機(jī)會，達(dá)雷妥尤單抗引爆市場。目前，全球僅有兩款CD38靶點(diǎn)的產(chǎn)品上市，為強(qiáng)生的達(dá)雷妥尤單抗與賽諾菲的伊莎妥昔單抗，適應(yīng)癥均為MM。除兩款上市產(chǎn)品外，另有天境生物的菲澤妥單抗處于III期臨床階段，其余同靶點(diǎn)產(chǎn)品均處于臨床早期階段，競爭壓力較小。達(dá)雷妥尤單抗作為全球首款獲批上市的CD38單抗，無論單藥還是聯(lián)用均對MM具有出色的療效。臨床試驗結(jié)果顯示，達(dá)雷妥尤單抗單藥治療先前接受過標(biāo)準(zhǔn)療法的MM患者ORR為29%，而與來那度胺+地塞米松聯(lián)用時ORR為91%，與泊馬度胺+地塞米松聯(lián)用時ORR為59%，考慮到通常已是二線或三線療法，達(dá)雷妥尤單抗大大提高了MM患者的生存機(jī)會。憑借其在MM領(lǐng)域的優(yōu)異療效，達(dá)雷妥尤單抗自2015年上市以來迅速搶占市場份額，2021年全年銷售額達(dá)到60.23億美元，同比增43%。高親和力與強(qiáng)大殺傷機(jī)制，皮下注射差異化尋求突出重圍。CM313可在靶細(xì)胞表面與CD38進(jìn)行高親和力結(jié)合，并通過ADCC、CDC、ADCP等機(jī)制以及細(xì)胞凋亡殺死多種CD38陽性血液腫瘤細(xì)胞。CM313亦具有抑制CD38胞外酶活性的作用。臨床前研究顯示，CM313的抗腫瘤活性高于達(dá)雷妥尤單抗（3mg/kgTGI200%vs186%），同時具有良好的安全性。此外，公司也在嘗試通過以皮下注射的給藥方案取代達(dá)雷妥尤單抗的靜脈注射，獲取更高的便捷性和安全性。除CD38單抗以外，MM的治療市場仍有多方虎視眈眈：隨著達(dá)雷妥尤單抗的上市，以來那度胺、泊馬度胺為代表的免疫調(diào)節(jié)劑與以硼替佐米、卡非佐米為代表的蛋白酶體抑制劑的市場主導(dǎo)地位遭到動搖，但仍占據(jù)龍頭地位。身后，異靶點(diǎn)競品包括BMS的SLAMF7單抗埃羅妥珠單抗、德琪醫(yī)藥的核輸出抑制劑塞利尼索等。此外，隨著BMS的Abecma與傳奇生物的Carvykti兩款靶向BCMA的CAR-T療法上市，MM治療領(lǐng)域再添重磅新軍。與這些競品相比，CM313憑借機(jī)制與靶點(diǎn)優(yōu)勢已占據(jù)領(lǐng)先跑位，其高親和力與安全性助力其未來撼動達(dá)雷妥尤單抗的市場地位，同時相比CAR-T療法高昂的價格，CM313有望滲透更多市場空間。CM355：自主開發(fā)的CD20xCD3雙抗雙重靶向作用非凡，治療B細(xì)胞淋巴瘤大有可為。CD20表達(dá)于除漿細(xì)胞外的各階段B細(xì)胞表面，成為B細(xì)胞淋巴瘤治療的重要靶點(diǎn)。CD20抗體能夠通過結(jié)合CD20分子抑制細(xì)胞生長，發(fā)揮抗體依賴與補(bǔ)體依賴的細(xì)胞毒效應(yīng)，殺傷B細(xì)胞來源腫瘤。CD3僅存在于T細(xì)胞表面，是T細(xì)胞活化的重要分子。CD3抗體能夠與T細(xì)胞表面的CD3結(jié)合，激活T細(xì)胞，促進(jìn)其增殖和活化。借助上述原理，CD20xCD3雙抗能夠通過雙重靶向及重定向作用，促使患者內(nèi)源性T細(xì)胞殺傷惡性B細(xì)胞，對于治療B細(xì)胞淋巴瘤具有重要意義。羅氏產(chǎn)品率先上市，優(yōu)異療效引人注目。2022年6月，歐盟附條件批準(zhǔn)羅氏的CD20xCD3雙抗Mosunetuzumab上市，用于治療此前接受過至少兩次全身治療的濾泡性淋巴瘤，是全球首個獲批的CD20xCD3雙抗。臨床試驗結(jié)果顯示，即使對于接受過大量前線療法的患者，Mosunetuzumab依然具有極佳的療效：其中位緩解時間（mDoR）為22.8個月，ORR達(dá)到80%，其中75%為完全緩解。除Mosunetuzumab外，還有兩款同靶點(diǎn)產(chǎn)品已處于上市申請階段，分別為羅氏的Glofitamab與艾伯維的Epcoritamab。目前國內(nèi)第一梯隊產(chǎn)品除上述三者外，CM355緊隨其后，有望成為首個上市的國產(chǎn)CD20xCD3雙抗。臨床前效果優(yōu)異，聯(lián)手諾誠建華推動研發(fā)。臨床前研究中，CM355相對其主要競爭產(chǎn)品類似物展現(xiàn)出更強(qiáng)的T細(xì)胞依賴性細(xì)胞毒性，同時釋放較少的細(xì)胞因子，顯著提升了產(chǎn)品的安全性。2020年6月，公司與諾誠健華達(dá)成協(xié)議，授予諾誠健華CM355的50%所有權(quán)，在全球范圍內(nèi)共同開發(fā)、制造和商業(yè)化許可產(chǎn)品。作為交換，公司已獲得800萬人民幣的預(yù)付款，并將在未來達(dá)成監(jiān)管里程碑后獲得總額3200萬人民幣的里程碑付款。目前CM355已經(jīng)進(jìn)入I期劑量遞增階段，相關(guān)合作將顯著提升產(chǎn)品的研發(fā)成功率與上市速度。CM336：BCMA靶點(diǎn)雙抗劍指多發(fā)性骨髓瘤BCMA為血液瘤重要靶點(diǎn)，強(qiáng)生雙抗即將率先上市。BCMA通常表達(dá)在健康人群的漿細(xì)胞上，而多發(fā)性骨髓瘤患者的惡性漿細(xì)胞往往高度表達(dá)BCMA，這使其成為一種用于多發(fā)性骨髓瘤免疫療法極具吸引力的靶點(diǎn)。BCMAxCD3雙抗能夠通過雙重靶向重定向作用，激活內(nèi)源性T細(xì)胞殺傷癌細(xì)胞，已取得越來越多的關(guān)注。2022年8月24日，強(qiáng)生的teclistamab在歐盟有條件獲批單藥治療r/rMM，成為全球首個上市的BCMAxCD3雙抗。II期臨床試驗結(jié)果顯示，teclistamab的ORR為62%，且無論細(xì)胞遺傳學(xué)風(fēng)險或先前治療難治性的程度如何，ORR均一致。當(dāng)前市場對于BCMAxCD3雙抗的研發(fā)仍處于早期，競爭相對較小。CM350：全球領(lǐng)先的GPC3雙抗創(chuàng)新靶點(diǎn)GPC3，全球研發(fā)尚處早期。GPC3是近年來才受到關(guān)注的創(chuàng)新靶點(diǎn)，其在多數(shù)正常組織中不表達(dá)，而在以肝細(xì)胞癌（HCC）為代表的幾類癌癥中高表達(dá)。《Glypican3-TargetedTherapyinHepatocellularCarcinoma》（KataokaH,UnivMiyazaki,FacMed等）一文指出，約70%的HCC患者可以檢測到GPC3陽性。GPC3能夠通過結(jié)合Wnt、成纖維細(xì)胞生長因子等生長因子來調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖信號，其與HCC發(fā)生發(fā)展的具體關(guān)系還未闡明，但其獨(dú)特的表達(dá)特征已經(jīng)使其成為一個重要的潛在治療靶點(diǎn)。目前，全球針對GPC3的藥物開發(fā)還處在早期階段，產(chǎn)品類型涵蓋單抗、雙抗、CAR-T等。進(jìn)度最快的產(chǎn)品為羅氏/中外制藥的單抗Codrituzumab，已經(jīng)進(jìn)入II期臨床階段。CM350進(jìn)度全球領(lǐng)先，臨床前療效優(yōu)于同類競品。CM350能夠利用GPC3及CD3的雙靶向激活T細(xì)胞及將T細(xì)胞重定向至參與及清除靶向腫瘤細(xì)胞，具有良好的應(yīng)用前景。截至目前，CM350是全球進(jìn)度最快的同靶點(diǎn)產(chǎn)品，正在I期劑量爬坡階段，有望成為first-in-class產(chǎn)品。臨床前研究顯示，CM350通過TDCC在從0.01nM開始的劑量水平下引起強(qiáng)效腫瘤細(xì)胞溶解，并在1nM下引起80%的溶解，水平優(yōu)于中外制藥/羅氏的ERY974類似物。此外，CM350相比ERY974類似物顯示出更小的脫靶T細(xì)胞激活效應(yīng)，顯示出更佳的安全性。CM369：潛在重磅靶點(diǎn)押注未來新興潛在重磅靶點(diǎn)，管線布局押注未來。CCR8是一種在腫瘤浸潤的調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Treg）中高表達(dá)的趨化因子受體，其已知的配體包括CCL1、CCL8等。文獻(xiàn)表明，CCL1能夠招募相關(guān)Treg浸潤腫瘤組織，提升抗腫瘤免疫活性。CCL1通過與CCR8結(jié)合能夠誘導(dǎo)Ca2+通量增加，并能夠通過誘導(dǎo)CD4+CD25+CD127lowT細(xì)胞中FOXp3、IL-10、CD39、粒酶B與CCR8的STAT3依賴性提高來實現(xiàn)Treg的抑制作用。CCR8憑借其獨(dú)特的機(jī)理增強(qiáng)T細(xì)胞對腫瘤微環(huán)境的浸潤，使其成為潛在的重磅治療靶點(diǎn)。目前，全球關(guān)于CCR8的藥物研發(fā)仍處在早期階段，數(shù)據(jù)顯示，僅有8款產(chǎn)品進(jìn)入臨床階段。公司產(chǎn)品CM369是一種CCR8單克隆抗體，由康諾亞與諾誠健華共同開發(fā)，為潛在first-in-class藥物，將作為單一療法或與其他療法聯(lián)合治療高發(fā)的晚期實體瘤，包括肺癌、消化道癌等。CM369通過瞄準(zhǔn)空曠的新興賽道，有望率先上市，搶占先發(fā)優(yōu)勢。同時，通過管線組合，公司也保證了未