2022年創(chuàng)新藥專題報告：ADC藥物

2022年創(chuàng)新藥專題報告：ADC藥物1.“生物導(dǎo)彈”開啟創(chuàng)新藥新時代1.1.ADC作用機(jī)理及發(fā)展史抗體偶聯(lián)藥物（Antibody-drugconjugates，ADC）由單克隆抗體、連接子和載藥三部分構(gòu)成，ADC通過單克隆抗體特異性地結(jié)合腫瘤細(xì)胞表面高表達(dá)的靶抗原，形成ADC-抗原復(fù)合物，然后通過網(wǎng)格蛋白（clathrin）介導(dǎo)的內(nèi)吞作用進(jìn)入細(xì)胞，使載藥進(jìn)入腫瘤細(xì)胞發(fā)生藥力從而殺死腫瘤細(xì)胞。ADC藥物兼具抗體的高特異性和細(xì)胞毒素的高抗腫瘤活性，同時因其定向釋放的特性，安全性更加可控，是目前腫瘤治療領(lǐng)域的熱點(diǎn)研究方向之一。自1910年免疫學(xué)之父PaulEhrilich提出“魔法子彈”的概念，伴隨雜交瘤技術(shù)、單克隆抗體技術(shù)、重組蛋白質(zhì)工程技術(shù)等的成熟，輝瑞于2000年推出全球首款上市的ADC藥物Mylotarg，后因嚴(yán)重毒副作用陷入撤市風(fēng)波后整個ADC研發(fā)領(lǐng)域不溫不火，自2019年以來全球已獲批9款A(yù)DC藥物，整個領(lǐng)域迎來爆發(fā)期，至此已歷經(jīng)百年。1.2.靶抗原、抗體、載藥、連接子以及偶聯(lián)方式是構(gòu)成ADC的五大要素開發(fā)ADC藥物具有較高的技術(shù)壁壘，需要綜合考慮靶抗原、抗體、載藥、連接子以及偶聯(lián)方式多個因素，具體來說：1.2.1.靶抗原靶抗原為ADC識別腫瘤細(xì)胞提供了導(dǎo)航方向，是ADC藥物開發(fā)首先要考慮的因素，具體來說理想的抗原具有以下幾個特征：特異性：靶抗原應(yīng)僅在或主要在腫瘤細(xì)胞中表達(dá)，而在正常組織中不表達(dá)或表達(dá)很少，以降低脫靶毒性，而且靶抗原應(yīng)為腫瘤細(xì)胞表面抗原而非細(xì)胞內(nèi)抗原，以便被ADC所識別。非分泌性：分泌的抗原會結(jié)合血液循環(huán)中的ADC，這樣會減少與病灶部位腫瘤結(jié)合的ADC，從而導(dǎo)致對腫瘤靶向性降低并增加安全性問題?？捎行?nèi)化：ADC藥物的抗體識別靶抗原后在受體介導(dǎo)下經(jīng)細(xì)胞本身的內(nèi)吞作用使ADC-抗原復(fù)合物進(jìn)入腫瘤細(xì)胞內(nèi)部。目前獲批的ADC藥物的靶抗原通常是癌細(xì)胞過表達(dá)的特異性蛋白，如針對實(shí)體瘤的靶點(diǎn)HER2、Trop2、Nectin4和EGFR，針對血液瘤的靶點(diǎn)CD19、CD22、CD33、CD30、BCMA和CD79b。隨著腫瘤學(xué)和免疫學(xué)基礎(chǔ)研究的不斷深入，ADC靶抗原的選擇已逐漸從傳統(tǒng)的腫瘤細(xì)胞抗原擴(kuò)展到腫瘤微環(huán)境中的靶標(biāo)（例如基質(zhì)和血管系統(tǒng)）。臨床前和臨床研究的最新證據(jù)顯示：新生血管系統(tǒng)、內(nèi)皮下細(xì)胞外基質(zhì)和腫瘤基質(zhì)的成分可能是ADC藥物開發(fā)有價值的靶抗原。例如，基質(zhì)靶向ADC藥物有可能通過降低基質(zhì)駐留細(xì)胞產(chǎn)生的生長因子濃度而導(dǎo)致癌細(xì)胞死亡。ADC通過靶向癌細(xì)胞存活所依賴的血管生成因子和基質(zhì)因子，可能具有更廣泛的功效。而且產(chǎn)生這些因子的細(xì)胞的基因組比癌細(xì)胞的基因組更為穩(wěn)定，這可以為降低突變引起的耐藥性提供一種有希望的手段。1.2.2.抗體抗體承擔(dān)導(dǎo)航及毒素載體功能，對于ADC藥物的療效、藥代動力學(xué)、藥效學(xué)特征有重要影響。為了降低免疫原性，抗體來源從早期的鼠源性抗體已經(jīng)過渡到現(xiàn)在的人源化抗體，從抗體類型來看，由于免疫球蛋白G（IgG）天然結(jié)合位點(diǎn)多，對靶抗原親和力高，血液循環(huán)中半衰期較長目前廣泛應(yīng)用于ADC的研發(fā)中。IgG有四種亞型（IgG1、IgG2、IgG3和IgG4），各亞型的結(jié)構(gòu)和功能差異如下：目前已上市的ADC藥物中，除輝瑞的Mylotarg和Besponsa采用IgG4抗體，其余均選擇IgG1作為抗體。IgG1和IgG3相比IgG2和IgG4對Fc受體的親和力更高，表明其可以介導(dǎo)更強(qiáng)的激活抗體依賴的細(xì)胞毒性（ADCC）效應(yīng)及補(bǔ)體依賴的細(xì)胞毒性（CDC）效應(yīng)。IgG3半衰期短，易被清除，IgG2則會形成二聚體誘發(fā)聚集導(dǎo)致ADC失效，因而這兩種亞型應(yīng)用較少。1.2.3.連接子連接子是抗體與載藥之間形成共價連接的部分，是靶向藥物治療中的關(guān)鍵元件，連接子的加入不應(yīng)誘導(dǎo)聚集，并且需要確保可接受的PK特性，避免過早裂解導(dǎo)致載藥對正常細(xì)胞造成殺傷作用，但又要使ADC進(jìn)入腫瘤細(xì)胞后有效釋放。因而，連接子是決定ADC藥物臨床療效和毒副作用的關(guān)鍵組分，連接子從性能上可分為可裂解連接子和不可裂解連接子?？闪呀庑偷倪B接子利用體循環(huán)和腫瘤細(xì)胞之間的環(huán)境差異（如：酸性環(huán)境、豐富的蛋白水解酶等）分解并釋放載藥，可進(jìn)一步分為化學(xué)依賴性連接子（PH敏感性的腙鍵連接子，使用該連接子代表性藥物如Mylotarg、Besponsa和二硫鍵連接子）和基于肽鍵的酶依賴性連接子（溶酶體蛋白酶如組織蛋白酶-B、磷酸酶和焦磷酸酶、β-葡萄糖醛酸酶、β-半乳糖苷酶、硫酸酯酶等）。由于血液中存在蛋白酶抑制劑，酶依賴性連接子在體循環(huán)中通常是穩(wěn)定的，當(dāng)ADC到達(dá)病灶后，酶依賴性連接子被腫瘤細(xì)胞中過度表達(dá)的溶酶體蛋白酶降解，載藥被釋放并擴(kuò)散到臨近細(xì)胞進(jìn)一步增強(qiáng)對腫瘤的殺傷力，誘發(fā)所謂的“旁殺者效應(yīng)”。因而，這類連接子被廣泛使用在已經(jīng)批準(zhǔn)上市的14款A(yù)DC藥物中，9款使用基于肽鍵的酶依賴性連接子，代表性藥物如維布妥昔單抗，polatuzumabvedotin，戈沙妥珠單抗，T-DXd等。不可裂解連接子是通過細(xì)胞內(nèi)溶酶體切割抗體和連接子的連接，其在血漿中更穩(wěn)定，因而脫靶毒性更低，但這種切割方式常導(dǎo)致載藥上的帶電氨基酸保留從而影響其細(xì)胞通透性，阻止載藥擴(kuò)散到周圍細(xì)胞，因而不會產(chǎn)生“旁殺者效應(yīng)”。常見的不可裂解連接子如硫醚連接子、酰胺類連接子等，代表性藥物如：T-DM1，Belantamabmafodotin。1.2.4.載藥載藥是ADC內(nèi)化到腫瘤細(xì)胞后發(fā)揮細(xì)胞毒性的化學(xué)分子，通常靜脈注射給藥只有大約2%的ADC可以到達(dá)腫瘤部位，所以一般要求載藥的毒性要足夠強(qiáng)，IC50值在0.01-0.1nM，還要具有足夠的水溶性及血清中的穩(wěn)定性，具有與抗體共價結(jié)合的功能基團(tuán)，作用靶點(diǎn)位于細(xì)胞內(nèi)等。目前，常用的ADC載藥主要包括強(qiáng)效微管蛋白抑制劑、DNA損傷劑和免疫調(diào)節(jié)劑。早期的ADC設(shè)計中使用傳統(tǒng)化療藥物，例如：甲氨蝶呤、多柔比星、長春新堿等，研究顯示這種ADC并不比它們的傳統(tǒng)模式更有效?？贵w靶向給藥劑量中只有很小一部分能夠到達(dá)腫瘤組織（~2%），提示需要具有更強(qiáng)細(xì)胞毒性的載荷才能達(dá)到治療效果。因此，在后續(xù)的ADC研究中引入了毒性更強(qiáng)的化療藥物，例如：Auristatins（包括MMAE、MMAF這類微管蛋白抑制劑）、calicheamicins（DNA損傷劑）、美登素類化合物（如DM1，DM4）、喜樹堿衍生物（如DXd和SN-38）等，這些藥物在亞納摩爾級濃度下就可顯示出細(xì)胞毒性。除此之外，越來越多的新型載藥如Toll樣受體（TLR）激動劑和干擾素基因刺激劑（STING）激動劑被引入ADC的設(shè)計中，使得ADC的種類越來越豐富。1.2.5.載藥-抗體比（DAR）載藥-抗體比例（drug-to-antibodyratio，DAR），是指每個單抗上搭載的載藥的平均數(shù)量，這與ADC的藥理學(xué)活性有關(guān)，目前獲批ADC的DAR范圍為2-8。一般來說，體外試驗(yàn)中，高DAR的ADC活性更高，但可能會更快地通過肝臟從血漿中清除。以BrentuximabVedotin為例，在小鼠模型中DAR為8的ADC血漿清除速度比DAR為2的快5倍，毒性雖然增加了但治療效果反而更差。臨床前研究顯示：更高的DAR之所以肝臟清除率更快與抗體-連接子復(fù)合物的疏水性增加有關(guān)，這可以通過引進(jìn)親水性結(jié)構(gòu)來避免。對于藥物連接子和DAR不影響血漿清除率（如：Sacituzumabgovitecan）的ADC來說，更高的DAR則意味著體內(nèi)更高的抗腫瘤活性。1.2.6.偶聯(lián)方式偶聯(lián)方式?jīng)Q定了ADC的DAR和均一性，通常分為隨機(jī)偶聯(lián)和定點(diǎn)偶聯(lián)。*隨機(jī)偶聯(lián)是指不對抗體本身進(jìn)行改造，直接利用其表面的賴氨酸殘基（一個抗體分子中超過80個）的烷基化或酰化作用或通過還原二硫鍵（一個抗體分子中超過16個）釋放半胱氨酸殘基與連接子相連，偶聯(lián)過程隨機(jī)進(jìn)行，偶聯(lián)位置和載藥數(shù)目不確定，產(chǎn)生的ADC是DAR不一的混合物。這些混合物穩(wěn)定性差，易發(fā)生聚集，動力學(xué)性質(zhì)不一，導(dǎo)致非治療性毒副作用，治療窗窄。*定點(diǎn)偶聯(lián)技術(shù)指的是通過對抗體本身進(jìn)行改造實(shí)現(xiàn)在抗體特定位點(diǎn)連接載藥，導(dǎo)致ADC的均一性大為提高，從而降低非治療性毒副作用，拓寬治療窗口，成為ADC開發(fā)的重要發(fā)展方向?？偟膩碚f：ADC藥物發(fā)展至今共經(jīng)歷了三代技術(shù)變革，在抗體、載藥、連接子等方面均有突破。第一代的ADC藥物以Gemtuzumabozogamicin為代表，抗體多采用鼠源或嵌合人源化抗體，連接子不穩(wěn)定，載藥的毒性較低且是隨機(jī)偶聯(lián)因而有效性不高，毒副作用較大；第二代的ADC藥物以Brentuximabvedotin和ado-trastuzumabemtansine為代表，采用人源化抗體、毒性更高的載藥、抗體的靶向性也更好，但隨機(jī)偶聯(lián)造成的脫靶毒性仍不可忽視；第三代的ADC藥物以fam-trastuzumabderuxtecan為代表，完全人源化的抗體、高毒性載藥以及定點(diǎn)偶聯(lián)技術(shù)的使用使得療效更好，但高毒性載藥所帶來的可能毒副作用仍存在。2.ADC全球研發(fā)現(xiàn)狀2.1.ADC交易、融資熱度持續(xù)上升ADC藥物市場空間增長潛力巨大。全球ADC藥物市場增長強(qiáng)勁，目前已獲批14款A(yù)DC藥物。根據(jù)醫(yī)藥魔方統(tǒng)計，2019年全球銷售額為28億美元，2021年已突破50億美元。鑒于目前已獲批的大多數(shù)ADC藥物是后線療法加之一些創(chuàng)新性ADC藥物獲批不久，市場還在逐漸培育中，預(yù)計全球的ADC藥物市場將維持高增長率。根據(jù)樂普生物招股說明書的披露，預(yù)計全球的ADC藥物市場2024年及2030年將分別達(dá)104億美元及207億美元，2019年至2024年的復(fù)合年增長率為30.6%，2024年至2030年的復(fù)合年增長率為12.0%；中國ADC的市場直至2020年才出現(xiàn)，由于ADC技術(shù)的不斷突破，研發(fā)管線的不斷擴(kuò)容，針對的適應(yīng)癥也不斷擴(kuò)大，中國ADC治療市場高速增長，預(yù)計于2024年及2030年將分別達(dá)人民幣74億元及人民幣292億元的規(guī)模，2024年至2030年的復(fù)合年增長率為25.8%。相比于傳統(tǒng)療法，ADC擁有無可比擬的優(yōu)勢，激發(fā)了全球的開發(fā)熱情。傳統(tǒng)的腫瘤療法如抗體藥物和化療，均有其各自的局限性?？贵w藥物的安全性和療效特征受到批次差異、背景信號干擾和副作用等問題的影響，而化療則表現(xiàn)出高脫靶毒性，由于不能有效區(qū)分健康細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞而導(dǎo)致感染、脫發(fā)和惡心等風(fēng)險的增加。相比之下，ADC綜合了抗體療法、化療和小分子抑制劑療法的主要優(yōu)勢，具有獨(dú)特的靶向能力，并顯示出了更好的臨床試驗(yàn)結(jié)果，為腫瘤患者提供了更好的治療選擇，表現(xiàn)出了很大的優(yōu)勢。為了進(jìn)入該領(lǐng)域，ADC相關(guān)的BD交易無論是數(shù)量還是金額都直線上升。2020年吉利德以210億美元的高價收購了ADC公司Immunomedics，創(chuàng)下當(dāng)年最高交易紀(jì)錄。盤點(diǎn)2021年我們可以看到第一三共成為最大的贏家，它的兩款產(chǎn)品DS-8201和DS-1062均達(dá)成了金額超60億美元的交易。榮昌生物將維迪西妥單抗的海外權(quán)益以26億美元的高價出售給Seagen證明了中國企業(yè)的研發(fā)實(shí)力。2022年2月，強(qiáng)生和禮來分別與ADC公司Mersana和ImmunoGen達(dá)成了金額超10億美元的合作，巨頭的入局讓該賽道更加火熱。截至2022年4月17日，從ADC相關(guān)的交易我們可以看到ImmunoGen、Seagen、LegoChemBiosciences、Synaffix轉(zhuǎn)讓的次數(shù)最多，證明了它們在ADC領(lǐng)域卓越的研發(fā)實(shí)力，我國在該領(lǐng)域與國際先進(jìn)水平尚有較大差距。分析歷年ADC產(chǎn)品交易時所處的研發(fā)進(jìn)度我們可以發(fā)現(xiàn)：絕大多數(shù)產(chǎn)品處于研發(fā)早期，臨床前占比76.25%，臨床I期占比10%，臨床I/II期占比4.4%，臨床II期占比2.5%。盤點(diǎn)過去五年ADC相關(guān)的交易我們可以看到：參與ADC交易的中國企業(yè)熱情非常之高，連續(xù)5年成為最大的交易受讓方，2021年更是達(dá)到了14項(xiàng)之多，而參與交易的這些ADC產(chǎn)品絕大多數(shù)針對的適應(yīng)癥均是腫瘤。從一級市場的融資來看，醫(yī)藥魔方數(shù)據(jù)顯示：2021年國內(nèi)外ADC藥物領(lǐng)域共披露了40多起融資事件（含IPO），六成以上融資發(fā)生在國內(nèi)，多禧生物的C輪融資達(dá)10億元人民幣拔的國內(nèi)頭籌。AOC、ISAC、VDC等ADC藥物的衍生物也逐漸進(jìn)入人們的視野。2.2.全球ADC藥物研發(fā)概況根據(jù)醫(yī)藥魔方的數(shù)據(jù)：全球ADC藥物在研管線靶點(diǎn)雖呈現(xiàn)出多樣化發(fā)展的趨勢，但目前主要還是集中在HER2（38.4%）、EGFR（11.9%）、TROP-2（9.9%）、Claudin18.2（9.9%）少數(shù)幾個熱門靶點(diǎn)，其他靶點(diǎn)開發(fā)的空間還很大。從布局的適應(yīng)癥來看，集中度非常高。95.17%的管線布局的適應(yīng)癥均是腫瘤，其次是自身免疫性疾?。?.75%）、細(xì)菌感染（0.66%）、濕性年齡相關(guān)性黃斑變性（0.66%）等。2.3.中國ADC藥物研發(fā)概況截至2022年4月，根據(jù)醫(yī)藥魔方數(shù)據(jù)庫的披露：多禧生物（19個）、普方生物（11個）、榮昌生物（11個）、恒瑞醫(yī)藥（8個）是國內(nèi)布局ADC管線最多的四家企業(yè)。與全球的研發(fā)趨勢類似，國內(nèi)ADC在研藥物靶點(diǎn)也是集中在HER2（38.4%）、EGFR（11.9%）、TROP-2（9.9%）、Claudin18.2（9.9%）、c-Met（5.96%）、PSMA（5.3%）、CD19（5.3%）這些熱門靶點(diǎn)。從布局的適應(yīng)癥來看，集中度同樣也是非常高。95.2%的管線布局的適應(yīng)癥是腫瘤，其次是自身免疫性疾病（1.75%）、細(xì)菌感染（0.66%）、濕性年齡相關(guān)性黃斑變性（0.66%）等。而在布局的主要腫瘤類型中，又以乳腺癌、非小細(xì)胞肺癌、卵巢癌、胃癌、結(jié)直腸癌等實(shí)體瘤為主。從研發(fā)進(jìn)度來看，同樣絕大多數(shù)的研發(fā)項(xiàng)目均處于早期開發(fā)階段。其中無申報占比61.82%，臨床前占比18.87%，臨床I期占比8.24%，臨床I/II期占比1.08%，臨床II期占比1.95%。3.全球主要代表性ADC藥物3.1.輝瑞：ADC領(lǐng)域的先驅(qū)，推出全球首個ADC藥物MylotargMylotarg（Gemtuzumabozogamicin，吉妥珠單抗）原研公司為輝瑞，由靶向CD33的單抗與抗腫瘤抗生素卡奇霉素偶聯(lián)而成，該藥是全球第一個上市的ADC藥物，也是獲得FDA加速批準(zhǔn)的所有新藥中第一個退市的藥物，同時又是第一個退市后再次上市的ADC藥物。目前已獲FDA批準(zhǔn)的適應(yīng)癥包括：（1）初診CD33陽性的成人和大于1個月的兒童急性骨髓性白血病（AML）；（2）復(fù)發(fā)或難治性的CD33陽性成人和大于2歲的兒童急性骨髓性白血?。ˋML）。FDA于2000年批準(zhǔn)Mylotarg上市用于“60歲以上且不適合細(xì)胞毒化療的首次復(fù)發(fā)型CD33陽性AML患者的治療”，但上市后的驗(yàn)證性Ⅲ期研究（SWOGS0106）發(fā)現(xiàn)該藥有嚴(yán)重的致死性肝損傷，聯(lián)合用藥組的死亡率高于單獨(dú)使用化療組（5.7%vs1.4%），而且未表現(xiàn)出明顯的生存獲益。輝瑞于2010年6月主動將Mylotarg撤市，對“給藥方案”進(jìn)行了優(yōu)化：一方面，通過降低單次給藥劑量（由9mg/㎡降低至3mg/㎡）從而降低毒副作用，此外還在給藥方案中引入“誘導(dǎo)周期”和“鞏固周期”以確保療效。得益于給藥方案的調(diào)整，Mylotarg的臨床療效得到了提高：（1）對于AML一線治療患者，Mylotarg聯(lián)合化療組（柔紅霉素和阿糖胞苷）與只接受化療組（柔紅霉素和阿糖胞苷）的頭對頭III期臨床試驗(yàn)（ALFA-0701）數(shù)據(jù)顯示：Mylotarg組患者的中位無事件生存期（mEFS）從9.5個月延長到了17.3個月，事件風(fēng)險降低了44%。（2）對于經(jīng)歷過一次復(fù)發(fā)的AML患者，MyloFrance-1試驗(yàn)的數(shù)據(jù)顯示：Mylotarg單藥治療可以實(shí)現(xiàn)26%的患者完全緩解率（CR），所有患者的中位緩解時間（mRFS）達(dá)11.6個月。Mylotarg的波折遭遇凸顯了“給藥方案”的重要性，目前在ADC的設(shè)計中一個趨勢就是載藥的設(shè)計毒性越來越強(qiáng)，但高毒性是把雙刃劍，需要吸取Mylotarg的教訓(xùn)?？傊?，Mylotarg在經(jīng)歷撤市風(fēng)波后重振雄風(fēng)，一鼓作氣更是將AML適應(yīng)癥由原來的后線用藥推到了一線用藥，給后來者積累了寶貴的經(jīng)驗(yàn)。3.2.羅氏：T-DM1鞏固其在乳腺癌領(lǐng)域的霸主地位Kadcyla（T-DM1，恩美曲妥珠單抗）是羅氏研發(fā)的一款HER2ADC藥物，由靶向HER2的曲妥珠單抗與抑制微管聚集的化療藥物美坦新（DM1）通過不可裂解的硫醚連接子MCC連接而成，DAR=3.5，不存在“旁殺者效應(yīng)”。T-DM1是全球第一個獲批用于實(shí)體瘤（乳腺癌）的ADC，已獲FDA批準(zhǔn)上市的適應(yīng)癥包括“HER2陽性早期乳腺癌的輔助治療”，以及“HER2陽性轉(zhuǎn)移性乳腺癌的二線治療”，但它在胃癌和NSCLC上并未達(dá)到像乳腺癌中的預(yù)期效果，T-DM1于2020年1月成為中國大陸第一個獲批上市的ADC藥物。（報告來源：報告研究所）3.2.1.針對HER2陽性早期乳腺癌的輔助治療對于經(jīng)紫杉烷和曲妥珠單抗治療后仍有殘留浸潤性腫瘤細(xì)胞的HER2陽性乳腺癌患者，T-DM1與曲妥珠單抗頭對頭的試驗(yàn)（KATHERINE）結(jié)果顯示：T-DM1組的3年無浸潤性腫瘤復(fù)發(fā)生存率（iDFS）顯著高于單獨(dú)使用曲妥珠單抗治療的對照組（88.3%vs77%，HR0.5,95%CI0.39~0.64；P<0.001），將HER2陽性早期乳腺癌患者復(fù)風(fēng)險降低了50%。3.2.2.針對HER2陽性局部晚期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌二線治療經(jīng)曲妥珠單抗或紫杉烷類單藥或兩者聯(lián)合治療后仍有進(jìn)展的局部晚期或轉(zhuǎn)移性HER2陽性乳腺癌患者，T-DM1單藥與化療組合“拉帕替尼+卡培他濱”的頭對頭III期臨床試驗(yàn)（EMILIA）結(jié)果顯示：兩者的中位總生存期（mOS）30.9個月VS25.1個月；中位無進(jìn)展生存期（mPFS）9.6個月VS6.4個月；客觀緩解率（ORR）43.6%VS30.8%；中位持續(xù)緩解時間（mDOR）12.6個月VS6.5個月，可以說T-DM1完勝化療組合療法?；谠撛囼?yàn)FDA批準(zhǔn)了T-DM1二線治療HER2陽性轉(zhuǎn)移性乳腺癌，此后T-DM1成為該適應(yīng)癥的標(biāo)準(zhǔn)療法，目前是全球最為暢銷的ADC藥物，2021年度全球銷售額達(dá)21.78億美元。T-DM1連同曲妥珠單抗和帕妥珠單抗完成了HER2陽性乳腺癌從“術(shù)前的新輔助治療”、“術(shù)后的輔助治療”到“晚期轉(zhuǎn)移性的一線及二線治療”全療程覆蓋，奠定了羅氏在乳腺癌領(lǐng)域的霸主地位。3.3.Seagen：Adcetris樹立了CD30陽性淋巴瘤治療的新標(biāo)桿Adcetris（Brentuximabvedotin，維布妥昔單抗）由靶向CD30的人鼠嵌合單抗Brentuximab、可裂解的瓜氨酸-纈氨酸二肽連接子和微管抑制劑MMAE偶聯(lián)而成，DAR為4，分子量為153kDa。作為血液瘤領(lǐng)域商業(yè)化最為成功的ADC藥物（2021年全球銷售額13.06億美元，在全球ADC藥物領(lǐng)域排名第二）。目前，Adcetris在全球已獲批六項(xiàng)適應(yīng)癥，主要集中在系統(tǒng)性間變性大細(xì)胞淋巴瘤（sALCL）、外周T細(xì)胞淋巴瘤（PTCL）、經(jīng)典霍奇金淋巴瘤（cHL）三個癌種，圍繞這三個癌種不斷深耕，成功從后線推移到一線，樹立了CD30淋巴瘤一線治療的標(biāo)桿。3.3.1.針對CD30陽性經(jīng)典霍奇金淋巴瘤（cHL）的一線治療在Adcetris之前，CD30陽性經(jīng)典霍奇金淋巴瘤的標(biāo)準(zhǔn)一線治療是化療組合ABVD（阿霉素+博來霉素+長春堿+達(dá)卡巴嗪）。Adcetris之前聯(lián)合AVD（阿霉素+長春堿+達(dá)卡巴嗪）與化療組合ABVD一線治療晚期經(jīng)典霍奇金淋巴瘤（cHL）的頭對頭隨機(jī)、開放、多中心3期研究ECHELON-1結(jié)果顯示：中位隨訪24.6個月，主要終點(diǎn)分析顯示，Adcetris+AVD組和ABVD組患者獨(dú)立評審委員會評估的2年修訂版PFS率分別為82.1%和77.2%，前者降低死亡或疾病進(jìn)展風(fēng)險23%，研究者評估的2年修訂版PFS率分別為81.0%和74.4%，前者降低死亡或疾病進(jìn)展風(fēng)險28%。次要終點(diǎn)分析顯示，Adcetris+AVD組VSABVD組，完全緩解率（CR）分別為73%vs70%，3%（95%CI：2.3-8.4）客觀緩解率（ORR）分別為86%vs83%，3.2%（95%CI：2.2-8.6）。安全性分析顯示，Adcetris+AVD組的安全性與單藥已知的安全性總體上一致?；谠撛囼?yàn)FDA批準(zhǔn)了Adcetris一線治療經(jīng)典霍奇金淋巴瘤，終結(jié)了該領(lǐng)域40多年沒有新的治療方案的歷史。3.3.2.針對CD30陽性外周T細(xì)胞淋巴瘤（PTCL）的一線治療在外周T細(xì)胞淋巴瘤（PeripheralT-celllymphomas，PTCL）一線治療方面，Adcetris聯(lián)合化療方案CHP（環(huán)磷酰胺+阿霉素+強(qiáng)的松）與公認(rèn)的治療PTCL的一線標(biāo)準(zhǔn)治療方案CHOP（環(huán)磷酰胺+阿霉素+長春新堿+強(qiáng)的松）的頭對頭隨機(jī)、雙盲、國際多中心、III期研究試驗(yàn)結(jié)果顯示：中位隨訪36.2個月，與標(biāo)準(zhǔn)一線化療CHOP相比，Adcetris+CHP治療組可使患者的中位無進(jìn)展生存期（mPFS）由20.8個月延長到48.2個月，疾病進(jìn)展風(fēng)險降低29%，3年無進(jìn)展生存期（mPFS）由44.4%提高到57.1％，死亡風(fēng)險降低34%，Adcetris聯(lián)合化療方案CHP樹立了PTCL治療的新標(biāo)桿。3.4.阿斯利康/第一三共：DS-8201力壓群雄Euhertu（T-DXd；DS-8201）由人源化HER2單克隆抗體曲妥珠單抗通過可裂解的多肽連接子偶聯(lián)拓?fù)洚悩?gòu)酶I抑制劑喜樹堿衍生物（DXd）構(gòu)建而成，DAR為8。曲妥珠單抗與腫瘤細(xì)胞表面的靶點(diǎn)HER2結(jié)合被其介導(dǎo)的內(nèi)吞作用進(jìn)入腫瘤細(xì)胞，進(jìn)入融媒體后多肽連接子被裂解，釋放出載藥DXd抑制拓?fù)洚悩?gòu)酶I的活性，進(jìn)而引發(fā)DNA損傷和細(xì)胞凋亡。3.4.1.針對HER2陽性乳腺癌后線治療（≥三線，DESTINY-Breast01試驗(yàn)）開放標(biāo)簽、單臂、多中心的II期臨床研究DESTINY-Breast01研究顯示：184例HER2陽性乳腺癌患者已經(jīng)使用了兩種或兩種以上治療方案（中位治療線數(shù)為6），接受DS-82015.4mg/kg的治療后，中位隨訪11.1個月，客觀緩解率（ORR）達(dá)60.9%（n=111）；其中4.3%（n=8）的患者達(dá)到完全緩解率（CR）；56%（n=103）的患者達(dá)到局部緩解（PR），中位持續(xù)緩解時間（mDOR）為14.8個月，中位無進(jìn)展生存期（mPFS）為16.4個月。這些患者先前均接受過T-DM1治療，中位治療線數(shù)為6，幾乎窮盡HER2陽性乳腺癌治療手段但仍取得了亮眼的臨床數(shù)據(jù)，顯示了其巨大的臨床價值。安全性方面間質(zhì)性肺病/肺炎（ILD）的發(fā)生概率是9%，其中2.6%是致命性的，ILD和胚胎毒性被FDA列入黑框警告。基于該實(shí)驗(yàn)2019年12月FDA批準(zhǔn)了DS-8201用于治療既往已經(jīng)接受2種及以上HER2靶向療法的成人不可手術(shù)切除或轉(zhuǎn)移性HER2陽性乳腺癌患者。3.4.2.針對HER2陽性轉(zhuǎn)移性胃或胃食管交界處腺癌后線療法（≥三線，DESTINY-Gastric01試驗(yàn)）開放標(biāo)簽、多中心、隨機(jī)DESTINY-Gastric01研究顯示：對于既往至少接受過二線治療（包括曲妥珠單抗）的HER2陽性胃或胃食管交界處腺癌，DS-8201組相比于對照化療組，客觀緩解率（ORR）（51.3%vs14.3%），疾病控制率（DCR）85.7%vs62.5%；中位總生存期（mOS）12.5vs8.9個月，死亡風(fēng)險降低41%，12個月OS率：52.2%vs29.7%；中位無進(jìn)展生存期（mPFS）5.6vs3.5個月，疾病進(jìn)展風(fēng)險降低53%。16例患者（12.8%）發(fā)生T-DXd相關(guān)的間質(zhì)性肺病（ILD；13例1/2級，2例3級，1例4級，無5級），而化療組未發(fā)生。3.4.3.針對HER2陽性轉(zhuǎn)移性乳腺癌2線療法（DESTINY-Breast03試驗(yàn)）隨機(jī)、開放標(biāo)簽、DS-8201和T-DM1的頭對頭III期臨床試驗(yàn)DESTINY-Breast03研究旨在評估二者在既往接受過曲妥珠單抗和紫杉烷治療的HER2陽性轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者中的療效和安全性。研究結(jié)果顯示，在524例隨機(jī)分組的患者中，DS-8201組和T-DM1組12個月無進(jìn)展生存率分別為75.8%和34.1%。12個月時，DS-8201組和T-DM1組總生存率分別為94.1%和85.9%。DS-8201組確認(rèn)的客觀緩解率（ORR）為79.7%，而T-DM1為34.2%。DS-8201確認(rèn)的客觀緩解率（ORR）為79.7%，T-DM1為34.2%。對DS-8201有反應(yīng)的患者中，16.1%達(dá)到完全緩解（CR），63.6%達(dá)到局部緩解（PR），16.9%疾病穩(wěn)定（SD），1.1%出現(xiàn)疾病進(jìn)展（PD）。調(diào)查組和對照組的疾病控制率（DCR）分別為96.6%和76.8%?；谠撛囼?yàn)2022年5月FDA批準(zhǔn)DS-8201用于治療先前接受過抗HER2治療方案的不可切除或轉(zhuǎn)移性HER2陽性乳腺癌成年患者。可以說DS-8201完全瓦解了T-DM1作為乳腺癌二線治療標(biāo)準(zhǔn)療法的地位，2022版的NCCN指南針對HER2陽性、復(fù)發(fā)性不可切除（局部或區(qū)域）或IV期（M1）疾病的全身治療二線方案的推薦DS-8201的級別已經(jīng)高于T-DM1。2022年全國乳腺癌大會暨中國臨床腫瘤學(xué)會乳腺癌（CSCOBC）年會新增DS-8201作為曲妥珠單抗治療乳腺癌失敗患者的治療的II級推薦，最高的1A證據(jù)等級?；厮菀幌挛覀兛梢钥吹剑珼S-8201相比于T-DM1的DAR更高，載藥不僅毒性更強(qiáng)，而且均一性也更好，這成為它勝出的重要原因。3.4.4.針對HER2突變的非小細(xì)胞肺癌后線療法（≥三線，DESTINY-Lung01試驗(yàn)）開放標(biāo)簽、多中心的II期臨床試驗(yàn)（DESTINY-Lung01）研究顯示：對于標(biāo)準(zhǔn)治療無效（既往接受治療的中位數(shù)為2）的轉(zhuǎn)移性HER2突變的NSCLC患者，截至2021年5月，中位隨訪時間為13.1個月，接受Enhertu治療的91位患者，獨(dú)立審查委員會確認(rèn)的客觀緩解率（ORR）達(dá)到55%（95%CI,44-65），疾病控制率（DCR）為92%（95%CI,85-97），中位緩解持續(xù)時間（mDOR）為9.3個月（95%CI,5.7-14.7），中位無進(jìn)展生存期（mPFS）為8.2個月（95%CI,6.0-11.9），中位總生存期（mOS）為17.8個月（95%CI,13.8-22.1）。DS-8201對晚期HER2突變的NSCLC患者顯示出持久的抗腫瘤活性，安全性與先前研究的基本一致。49%的患者發(fā)生3級或更高級別的藥物相關(guān)不良事件，最常見的事件是中性粒細(xì)胞減少癥（19%）。26%的患者發(fā)生藥物相關(guān)間質(zhì)性肺病，并導(dǎo)致2名患者死亡。DS-8201目前已獲得FDA突破性療法認(rèn)定，用于治療攜帶HER2突變且在鉑類藥物治療期間或治療后發(fā)生疾病進(jìn)展的轉(zhuǎn)移性NSCLC患者。此外，DS-8201一方面在探索與抗PD-1抗體等免疫療法聯(lián)用，另一方面還在不斷擴(kuò)大適應(yīng)癥。目前在結(jié)直腸癌、三陰性乳腺癌、膀胱癌等癌種中進(jìn)行臨床試驗(yàn)，強(qiáng)悍的臨床療效加上不斷擴(kuò)展的適應(yīng)癥使得DS-8201一時間風(fēng)頭無倆，這就是為什么NatureReviewsDrugDiscovery預(yù)測該藥將在2026年全球銷售額達(dá)到62億美元，占全球最早上市的10款A(yù)DC藥物近4成份額的底氣所在。在中國市場，2020年12月DS-8201獲得CDE授予的突破性療法資格，單藥用于既往接受過一種或一種以上治療方案的HER2陽性局部晚期或轉(zhuǎn)移性胃或食管胃結(jié)合部（GEJ）腺癌成人患者的治療。今年3月21日，DS-8201在國內(nèi)的上市申請獲得NMPA受理。3.5.吉利德：Trodelvy全球首個獲批上市的TROP-2的ADCTrodelvy（Sacituzumabgovitecan，戈沙妥珠單抗）的原研公司是被吉利德以210億美元收購的Immunomedics，該藥由靶向TROP-2抗原的人源化IgG1抗體通過可裂解的連接子與載藥拓?fù)洚悩?gòu)酶I抑制劑SN38偶聯(lián)而成，目前是全球唯一一款上市的靶向TROP-2的ADC藥物。3.5.1.針對三陰性乳腺癌后線治療（≥三線，ASCENT試驗(yàn)）全球性、開放標(biāo)簽、隨機(jī)III期臨床試驗(yàn)ASCENT比較了Trodelvy與化療單藥（艾日布林、長春瑞濱、卡培他濱或吉西他濱）治療復(fù)發(fā)或難治性轉(zhuǎn)移性三陰性乳腺癌患者的療效和安全性。Trodelvy組的中位無進(jìn)展生存期（mPFS）相比于化療組4.8月VS1.7月，疾病進(jìn)展風(fēng)險降低了57%，中位總生存期（mOS）則是11.8月VS6.9月，死亡進(jìn)展風(fēng)險降低了49%，客觀緩解率（ORR）31%VS4%?；贏SCENT試驗(yàn)的結(jié)果Trodelvy于2020年4月被FDA批準(zhǔn)用于治療既往已接受至少2種療法的轉(zhuǎn)移性三陰性乳腺癌（TNBC）成人患者，它也是首款獲得FDA批準(zhǔn)治療轉(zhuǎn)移性三陰性乳腺患者的靶向TROP-2的抗體偶聯(lián)藥物，給TNBC患者提供了新的治療選擇。3.5.2.針對尿路上皮癌的后線治療（≥二線，TROPHY-U-01試驗(yàn)）多隊(duì)列、開放標(biāo)簽、II期注冊研究IMMU-132-06結(jié)果顯示：Trodelvy針對接受過含鉑化療聯(lián)合PD-1抑制劑或PD-L1抑制劑的局部晚期或轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌患者，中位隨訪9.1個月時，客觀緩解率（ORR）為27%（95%CI,19.5to36.6），中位持續(xù)緩解時間（mDOR）為7.2個月（95%CI，4.7-8.6個月），中位無進(jìn)展生存期（mPFS）為5.4個月（95%CI，3.5-7.2個月），中位總生存期（mOS）為10.9個月（95%CI，9.0-13.8個月）?；赥ROPHY-U-01試驗(yàn)，2021年4月，Trodelvy又被FDA加速批準(zhǔn)用于治療含鉑化療聯(lián)合PD-1抑制劑或PD-L1抑制劑的局部晚期或轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌成人患者。2022年3月7日吉利德公布了Trodelvy治療先前已接受過內(nèi)分泌治療、CDK4/6抑制劑、2至4線化療方案的HR+/HER2-轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者的臨床3期TROPiCS-02研究（NCT03901339）結(jié)果：該研究達(dá)到了主要終點(diǎn)，與化療組相比，Trodelvy治療組無進(jìn)展生存期（PFS）有統(tǒng)計學(xué)意義的顯著改善。主要終點(diǎn)結(jié)果與臨床1/2期IMMU-132-01研究中觀察到的結(jié)果一致，安全性結(jié)果也與之前的研究一致，詳細(xì)的臨床數(shù)據(jù)將在后續(xù)的學(xué)術(shù)會議上公布。Trodelvy所靶向的TROP-2抗原在多種腫瘤細(xì)胞（如乳腺癌、宮頸癌、結(jié)直腸癌、腎癌、肝癌、肺癌、胰腺癌、前列腺癌等）中均大量表達(dá)，理論上該藥對這些實(shí)體腫瘤均有治療潛力。目前Trodelvy或單藥或與抗PD-1單抗等藥物聯(lián)用針對轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌等實(shí)體瘤開展了多項(xiàng)臨床試驗(yàn)探索，未來具有較大想象空間。4.國內(nèi)重要代表性ADC藥物4.1.榮昌生物：RC48國內(nèi)ADC藥物的先行者維迪西妥單抗（RC48）是一種新型的靶向HER2的抗體偶聯(lián)藥物（ADC），由重組的人源化HER2IgG1單克隆抗體Disitamab通過可裂解的連接子MC-Val-Cit-PAB與微管抑制劑單甲基澳瑞他汀E（MMAE）偶聯(lián)而成，DAR=4。RC48的抗體部分結(jié)合至腫瘤細(xì)胞表面HER2的胞外結(jié)構(gòu)域后，ADC復(fù)合物經(jīng)細(xì)胞內(nèi)吞并轉(zhuǎn)運(yùn)到溶酶體，連接子經(jīng)酶切后釋放出微管抑制劑MMAE，破壞細(xì)胞內(nèi)微管網(wǎng)絡(luò)，導(dǎo)致有絲分裂細(xì)胞周期停止和細(xì)胞凋亡。此外，體外研究顯示RC48可抑制HER2受體信號，并具有抗體依賴細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒性（ADCC）作用。4.1.1.針對HER2過表達(dá)胃癌的后線治療（≥三線，C008試驗(yàn)）開放性、多中心、單臂II期的臨床試驗(yàn)C008研究招募的127名至少接受過2個系統(tǒng)化療的HER2過表達(dá)（定義為HER2免疫組織化學(xué)檢查結(jié)果為2+或3+）局部晚期或轉(zhuǎn)移性胃癌（GC）（包括胃食管結(jié)合部腺癌（GEJ））患者，每兩周接受一次2.5mg/kg的RC48治療，直至發(fā)生疾病進(jìn)展、不可耐受毒性、死亡或患者撤回知情同意書。公司分別于2019年12月17日和2020年6月22日開展了階段性臨床數(shù)據(jù)分析，并于2021年1月25日完成了末例受試者入組后12個月的生存隨訪分析。截至2020年6月22日的階段性臨床數(shù)據(jù)分析，獨(dú)立審查委員會評估確認(rèn)127名患者的客觀緩解率（ORR）為24.4%（95%CI：17.2%、32.8%），中位無進(jìn)展生存期（mPFS）為4.1個月（95%CI：3.5、4.8），中位總生存期（mOS）為7.6個月（95%CI：6.6、9.0）。安全性方面，在127名患者中，最常報告的TRAE為白細(xì)胞計數(shù)降低（53.5%），脫發(fā)（52.8%），中性粒細(xì)胞計數(shù)降低（49.6%）及乏力（45.7%）?；谠撆R床試驗(yàn)，RC48于2021年6月獲國家藥監(jiān)局附條件批準(zhǔn)上市，用于接受過至少兩種系統(tǒng)化療的HER2過表達(dá)（IHC2+或IHC3+）局部晚期或轉(zhuǎn)移性胃癌（包括胃食管結(jié)合部腺癌）患者的治療。此外，2018年7月FDA授予了RC48用于治療胃癌的孤兒藥資格認(rèn)定，可在美國享有上市批準(zhǔn)后RC48對胃癌的七年市場獨(dú)占期。公司2020年9月向FDA提交了RC48用于治療胃癌的II期臨床試驗(yàn)的IND，并于2020年11月獲得FDA的快速通道資格認(rèn)定，公司將擇機(jī)啟動該實(shí)驗(yàn)。此外，公司未來將擇機(jī)向歐洲EMA提交RC48治療胃癌的臨床試驗(yàn)申請。4.1.2.針對HER2過表達(dá)尿路上皮癌后線療法（≥三線）RC48單藥治療HER2過表達(dá)的尿路上皮癌UC的注冊性II期臨床試驗(yàn)?zāi)技?4名HER2過表達(dá)（IHC2+或3+）局部晚期轉(zhuǎn)移或不可切除的尿路上皮癌患者的中位年齡為62.5歲，89.1%存在內(nèi)臟轉(zhuǎn)移，85.9%曾接受過至少兩種化療（包括鉑類、吉西他濱、紫杉類），29.7%曾接受過免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療。這些患者每兩周接受一次2mg/kg劑量的RC48單藥治療（靜脈滴注），直至發(fā)生疾病進(jìn)展、不可耐受毒性、主動退出、死亡或申辦方終止研究。結(jié)果顯示：總客觀緩解率（cORR）為50.0%（32/64），疾病控制率（DCR）為76.6%（49/64）。中位無進(jìn)展生存期（mPFS）為5.1個月，中位總生存期（mOS）為14.2個月?；谠撆R床試驗(yàn)RC48于2022年1月獲得國家藥監(jiān)局附條件批準(zhǔn)上市，用于接受過至少兩種系統(tǒng)化療的HER2過表達(dá)（IHC2+或IHC3+）局部晚期或轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌患者的治療。與此同時，RC48也于2020年4月獲FDA批準(zhǔn)在美國開展治療治療尿路上皮癌的II期臨床試驗(yàn)，并在2020年7月和2020年9月獲得美國FDA授予治療尿路上皮癌的快速通道資格與突破性療法認(rèn)定。4.1.3.針對不限HER2表達(dá)狀態(tài)的尿路上皮癌公司開展的RC48聯(lián)合特瑞普利單抗治療局部晚期或轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌的Ib/II期研究者發(fā)起的研究入組了19名不限制HER2表達(dá)狀態(tài)、無法耐受或拒絕一線含鉑化療的局部晚期轉(zhuǎn)移性或不可切除的尿路上皮癌患者。截至2021年4月初步結(jié)果顯示，在19例入組患者中，共17例患者完成了至少1次療效評價，其中16例患者達(dá)到緩解，總客觀緩解率（cORR）為94.1%（16/17），包括3例完全緩解（CR，其中2例為確證的CR）、13例局部緩解（PR，其中9例為確證的PR）。絕大多數(shù)患者（88.2%）在第一次療效評價時（8±1周）出現(xiàn)緩解。對于不同的既往化療線數(shù)、HER2表達(dá)狀態(tài)，客觀緩解率（ORR）較為一致，其中一線治療患者（既往未接受化療）的客觀緩解率（ORR）達(dá)到100%（10/10），HER2表達(dá)患者的客觀緩解率（ORR）達(dá)到100%（15/15）。4.1.4.針對HER2陽性乳腺癌開放標(biāo)簽、劑量遞增的（0.5、1.0、1.5、2.0及2.5mg/kg，Q2W）I期臨床試驗(yàn)，共招募及治療了70名HER2陽性乳腺癌患者。主要試驗(yàn)終點(diǎn)為評估RC48的最大耐受劑量（MTD）、安全性和明確II期臨床試驗(yàn)的推薦劑量。截至2020年12月31日，結(jié)果顯示：接受1.5mg/kg、2.0mg/kg及2.5mg/kg劑量的患者亞組，總客觀緩解率（cORR）分別為22.2%、42.9%及40.0%，中位無進(jìn)展生存期（mPFS）分別為4.0個月、5.7個月及6.3個月。4.1.5.針對HER2低表達(dá)乳腺癌公司開展的開放標(biāo)簽設(shè)計的Ib期臨床試驗(yàn)，招募了48名HER2低表達(dá)（13名IHC1+隊(duì)列、35名IHC2+/FISH-隊(duì)列）乳腺癌患者，均采用一個劑量（2.0mg/kg，Q2W）治療。結(jié)果顯示，總客觀緩解率（cORR）和中位無進(jìn)展生存期（mPFS）分別為39.6%和5.7個月，其中35名IHC2+/FISH-患者的客觀緩解率（ORR）和中位無進(jìn)展生存期（mPFS）分別為42.9%和6.6個月，13名IHC1+患者的ORR和mPFS分別為30.8%和5.5個月。RC48表現(xiàn)出了對HER2低表達(dá)乳腺癌的良好的治療潛力，有望填補(bǔ)該巨大的治療市場的空白。除HER2表達(dá)胃癌、尿路上皮癌、乳腺癌之外，榮昌生物還在積極開展RC48用于治療HER2表達(dá)膽道癌、非小細(xì)胞肺癌等多種實(shí)體瘤的臨床研究。（報告來源：報告研究所）4.2.浙江醫(yī)藥：ARX788有望挑戰(zhàn)DS-8201浙江醫(yī)藥的ARX788是一款HER2-ADC藥物，于2013年6月從美國AmbrxBiopharma公司引進(jìn)。ARX788的抗體部分曲妥珠單抗的重鏈有對乙酰苯丙氨酸（pAF）121和對乙酰苯丙氨酸（pAF）114兩個插入的非天然氨基酸，pAF上的酮官能團(tuán)與載藥微管蛋白抑制劑AS269的羥胺基團(tuán)特異性結(jié)合形成肟鍵，從而產(chǎn)生均質(zhì)的ADC藥物，pAF-肟鍵極其穩(wěn)定，不可切割，體內(nèi)代謝產(chǎn)物僅有pAF-AS269，而無游離毒素AS269，該代謝物可以被HER2陽性細(xì)胞高效內(nèi)吞和釋放，從而極大提高了有效性與安全性。AmbrxBiopharma公司的非天然氨基酸定點(diǎn)偶聯(lián)技術(shù)制備的ADC藥物90%以上DAR為2，其余則是DAR1，實(shí)現(xiàn)了ADC藥物非常高的均一性水平。臨床前研究顯示：與傳統(tǒng)半胱氨酸偶聯(lián)產(chǎn)生的DAR為4.5的ADC相比，DAR為2的ARX788的抗腫瘤活性更高。4.2.1.針對HER2陽性晚期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌后線治療（ACE-Breast-01試驗(yàn)）ARX788在國內(nèi)進(jìn)行的針對HER2陽性晚期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者（先前接受的治療線數(shù)中位數(shù)為6）的臨床1期劑量爬坡研究ACE-Breast-01顯示，截止到2021年12月14日，ARX788在1.5mg/kg組中已確認(rèn)的客觀緩解率（ORR）為66%（19/29），疾病控制率（DCR）為100%，在1.3mg/kg組中已確認(rèn)的客觀緩解率（ORR）為50%（8/16），疾病控制率（DCR）為88%。瀑布圖顯示1.5mg/kgQ3W組有3名患者，1.3mg/kgQ3W組和1.3mg/kgQ4W組各有1名患者病變100%減少，證明ARX788具有快速、深入、持久的治療腫瘤的潛力。目前針對該適應(yīng)癥正在國內(nèi)開展II/III期臨床研究?；诹己玫呐R床數(shù)據(jù)，2021年5月國家藥監(jiān)局（NMPA）授予ARX788二線治療HER2陽性轉(zhuǎn)移性乳腺癌的突破性療法認(rèn)定。4.2.2.針對HER2陽性晚期胃癌二線療法（ACE-Gastric-01試驗(yàn)）ARX788針對先前曲妥珠單抗的治療失敗的HER2陽性晚期胃癌（包括胃食管結(jié)合部腺癌）患者的I期劑量擴(kuò)增試驗(yàn)（ACE-Gastric-01）研究顯示，截至2021年4月7日ARX788在1.5mg/kg組中已確認(rèn)的客觀緩解率（ORR）為46%（6/13），疾病控制率（DCR）為46%，在1.3mg/kg組中已確認(rèn)的客觀緩解率（ORR）為43%（3/7），疾病控制率（DCR）為57%。尚未觀察到劑量限制性毒性（DLT），也未達(dá)到最大耐受劑量（MTD），目前針對該適應(yīng)癥正在國內(nèi)開展II/III期臨床研究。4.2.3.針對泛癌種在美國和澳大利亞進(jìn)行的一項(xiàng)ARX788針對HER2陽性實(shí)體瘤（包括乳腺癌、GE/GEJ、NSCLC、卵巢癌、結(jié)直腸癌、膽道癌、尿路上皮癌、子宮內(nèi)膜癌和唾液腺癌）的I期劑量遞增試驗(yàn)（ACE-Pantumor-01）研究結(jié)果顯示，截止到2021年4月8日ARX788在1.5mg/kg組中已確認(rèn)的客觀緩解率（ORR）為67%（2/3），疾病控制率（DCR）為100%，在1.3mg/kg組客觀緩解率（ORR）未獲確認(rèn)，但疾病控制率（DCR）為100%。而且發(fā)現(xiàn)對于既往接受過T-DM1和DS-8201治療失敗的患者，ARX788仍能帶來臨床緩解。4.3.科倫藥業(yè)：A166兼顧有效性和安全性的第三代ADCA166是第三代靶向HER2的ADC，通過蛋白酶可裂解的連接子將曲妥珠單抗與新型載藥微管蛋白的抑制劑Duo-5定點(diǎn)偶聯(lián)。4.3.1.針對HER2陽性乳腺癌后線治療A166單藥治療經(jīng)過多線治療的HER2陽性乳腺癌患者的I期劑量擴(kuò)展研究共募集了58例HER2陽性乳腺癌患者，這些患者接受抗HER2治療線數(shù)為4，所有患者均接受過曲妥珠單抗±帕妥珠單抗治療，94.8%的患者接受過靶向HER2的TKI治療，20.7%的患者接受過HER2-ADC治療。試驗(yàn)結(jié)果顯示，截至2021年12月10日，有效性方面：4.8mg/kg組和6.0mg/kg組，客觀緩解率（ORR）分別73.91%（17/23;95%CI,51.59-89.77）和68.57%（24/35;95%CI,50.71-83.15）；中位無進(jìn)展生存期（mPFS）分別為12.30月（95%CI,6.00-NR）和9.40月（95%CI,4.00-10.40）。4.8mg/kg組有1例確認(rèn)完全緩解（CR）的患者維持了超過7個月。在數(shù)據(jù)截止時間，仍有24例患者（41.4%）在繼續(xù)接受A166治療。安全性方面：發(fā)生≥3級治療相關(guān)不良事件為角膜上皮病變（34.5%），視力模糊（22.4%）和潰瘍性角膜炎（10.3%）。整體不良反應(yīng)可控，發(fā)生眼部不良事件的患者經(jīng)用藥調(diào)整和對癥治療后，均可恢復(fù)。相比于同靶點(diǎn)已上市的HER-2ADC藥物，A166在安全性方面具有明確的優(yōu)勢。為更好地平衡療效和安全性，A166在II期臨床研究的推薦劑量為4.8mg/kg。截至目前，A166首發(fā)適應(yīng)癥HER2+乳腺癌關(guān)鍵II期多中心注冊臨床研究已完成入組，正在進(jìn)行Pre-NDA的準(zhǔn)備工作。Ib期拓展試驗(yàn)包括NSCLC、結(jié)直腸癌和胃癌，正快速推進(jìn)入組。5.ADC藥物當(dāng)前面臨的挑戰(zhàn)ADC作為國內(nèi)繼以抗PD-1單抗為代表的第一波創(chuàng)新藥之后技術(shù)成熟度最高的藥物發(fā)展方向，激發(fā)了各大藥企的熱情，成為兵家必爭之地。但藥物的研發(fā)要實(shí)現(xiàn)臨床有效性和安全性的統(tǒng)一，不能顧此失彼，Mylotarg從上市到退市再到重新上市的歷程充分說明了安全性在藥物研發(fā)中的重要性。各大藥企分別從ADC的各個組成要素切入，以求得到具有高臨床價值的ADC產(chǎn)品，但ADC藥物作為一個非常復(fù)雜的實(shí)體，并非幾個要素簡單組合一下就對患者具有臨床獲益，即使現(xiàn)在最新一代ADC藥物中采用的定點(diǎn)偶聯(lián)技術(shù)也不能保證能研發(fā)出療效良好的產(chǎn)品，代表性的如基因泰克研發(fā)的vadastuximabtalirine、AstraZeneca/MedImmune開發(fā)的MEDI4276均因安全性問題而折戟沉沙。由此可見，ADC的開發(fā)當(dāng)前仍面臨不少挑戰(zhàn)。5.1.復(fù)雜的藥代動力學(xué)特征ADC給藥（主要通過靜脈注射）后，主要以結(jié)構(gòu)完整的ADC、裸抗體和游離的載藥三種形式存在于體循環(huán)中，隨著ADC識別靶抗原、內(nèi)化、去偶聯(lián)這三種存在形式處于動態(tài)變化中。典型的ADC藥代動力學(xué)特征是結(jié)構(gòu)完整的ADC和裸抗體的濃度隨著ADC的內(nèi)化和抗體的清除而不斷降低。影響抗體清除的因素包括單核吞噬細(xì)胞系統(tǒng)和Fc受體（FcRn）介導(dǎo)的再循環(huán)。通過與內(nèi)吞液泡中的ADC結(jié)合，F(xiàn)cRn將ADC輸出到細(xì)胞外區(qū)室進(jìn)行重復(fù)利用。因此，包括結(jié)構(gòu)完整的ADC和裸抗體在內(nèi)的抗體通常比傳統(tǒng)小分子藥物半衰期更長。至于游離的載藥主要在肝臟代謝，通過尿液或糞便排出體外，這個過程可能會受到藥物相互作用和肝腎功能損害的影響。以上所有因素再加上患者的個體差異性導(dǎo)致難以建立PK和PD模型來描述ADC的臨床特征并輔助于新型ADC的設(shè)計。5.2.難以避免的毒副作用（1）“脫靶、脫腫瘤”相關(guān)不利事件似乎主導(dǎo)了大多數(shù)現(xiàn)有ADC的毒性特征。對現(xiàn)有數(shù)據(jù)的薈萃分析表明，不同的載藥小分子具有明顯的毒性特征，而且與靶抗原無關(guān)。比如MMAE與貧血、中性粒細(xì)胞減少、周圍神經(jīng)病變相關(guān)，DM1與血小板減少和肝毒性相關(guān)，MMAF和DM4與眼部毒性相關(guān)。目前已經(jīng)批準(zhǔn)上市的14種ADC中，最常見的大于等于3級的嚴(yán)重毒副作用是血液毒性，包括中性粒細(xì)胞減少、血小板減少、白細(xì)胞減少和貧血。血液毒性、肝毒性和胃腸道反應(yīng)等脫靶毒性可能與載藥過早釋放到血液循環(huán)、非腫瘤組織或腫瘤微環(huán)境中以及載藥對健康組織的后續(xù)影響有關(guān)，這類毒副作用與常規(guī)化療藥物影響快速增殖的健康細(xì)胞一致。（2）ADC的抗體部分誘導(dǎo)的免疫反應(yīng)可能會引起繼發(fā)性損傷，從而導(dǎo)致腎毒性。（3）近來在HER2ADC的研究中發(fā)現(xiàn)ADC藥物會引起潛在的肺毒性作用（如間質(zhì)性肺病ILD），這個現(xiàn)象應(yīng)引起注意。在T-DM1和DS-8201的臨床研究中有被報道的與ILD相關(guān)的幾例死亡病例，但I(xiàn)LD的發(fā)病機(jī)制仍不清楚。肺中的血流量豐富ADC停留的時間最長，這樣會造成ADC的不良攝取以及血液中的游離載藥會誘發(fā)肺病如ILD。5.3.ADC的聚集作為ADC的重要組成單元，抗體在ADC的整個全生命周期（生產(chǎn)、儲存、運(yùn)輸）都有發(fā)生聚集的可能性，抗體一旦聚集不僅會造成產(chǎn)品損失，還會降低ADC與靶抗原的結(jié)合能力。外界的物理、化學(xué)等多種因素如高溫、低pH都會導(dǎo)致ADC空間結(jié)構(gòu)發(fā)生變化，引起蛋白質(zhì)聚集。因?yàn)楸┞对诳贵w表面的負(fù)責(zé)抗原特性的氨基酸序列不同，每種抗體的互補(bǔ)決定區(qū)（CDR）也不同，每種抗體的穩(wěn)定性要求也不同，給解決蛋白質(zhì)聚集問題帶來了很大挑戰(zhàn)。5.4.腫瘤靶向和有效載荷釋放相比于傳統(tǒng)的化學(xué)毒藥小分子，ADC因?yàn)榕悸?lián)了抗體顯然分子量要大得多，這樣會造成ADC穿透腫瘤微環(huán)境達(dá)到腫瘤細(xì)胞的效率有限。靜脈注射的ADC藥物最終能到達(dá)腫瘤組織的僅占2%，這也就是為什么在設(shè)計ADC時需要考慮載藥的毒性。一方面為了降低其它絕大多數(shù)不到達(dá)腫瘤組織的劇毒載藥帶來可能的系統(tǒng)毒性，抗體與載藥之間的連接子要足夠穩(wěn)定，另一方面為了確保載藥進(jìn)入細(xì)胞后能順利釋放，連接子也不能太穩(wěn)定，因此在設(shè)計ADC的時候需要權(quán)衡這一點(diǎn)。ADC到達(dá)腫瘤組織后通過形成ADC-抗原復(fù)合物內(nèi)化進(jìn)細(xì)胞內(nèi)部，酸性可裂解連接子的ADC被轉(zhuǎn)運(yùn)到早期內(nèi)吞體中，需要蛋白酶裂解的ADC會被轉(zhuǎn)運(yùn)到晚期內(nèi)吞體和溶酶體中。靶抗原表達(dá)的高異質(zhì)性對于內(nèi)化到細(xì)胞內(nèi)的ADC抗腫瘤活性具有重要意義。在設(shè)計ADC的時候選用可裂解的非極性載藥可以有效穿越細(xì)胞膜，更好發(fā)揮ADC的“旁殺者效應(yīng)”對周圍不表達(dá)抗原的腫瘤細(xì)胞發(fā)揮殺傷作用。5.5.ADC的免疫原性ADC是人工合成的生物大分子藥物，對于人體來說同樣屬于異物，具有誘導(dǎo)免疫原性的潛在風(fēng)險，若進(jìn)入人體后的ADC誘導(dǎo)產(chǎn)生的抗藥物抗體（anti-drugantibody，ADA）與人體內(nèi)源的蛋白交叉反應(yīng)會對ADC本身的臨床療效產(chǎn)生影響，這在臨床研究中必須予以評估。5.6.耐藥性（1）抗原相關(guān)耐藥一方面是腫瘤細(xì)胞表面表達(dá)的靶抗原下調(diào)使ADC缺少識別的靶標(biāo)無法發(fā)揮細(xì)胞毒性作用；另一方面靶抗原的高表達(dá)使腫瘤細(xì)胞表面暴露的ADC減少同樣會降低ADC的有效性比如外周血中表達(dá)過高的CD33抗原會消耗Mylotarg，從而限制其在骨髓中的滲透；其次，抗原胞外的結(jié)構(gòu)域被截斷或腫瘤微環(huán)境中的細(xì)胞外基質(zhì)成分阻擋了腫瘤細(xì)胞表面抗原的暴露同樣無法使ADC無法發(fā)揮細(xì)胞毒性作用；最后則是抗原配體的存在可以調(diào)節(jié)腫瘤細(xì)胞對ADC的敏感性。（2）腫瘤細(xì)胞內(nèi)吞轉(zhuǎn)運(yùn)ADC功能受損ADC需要被腫瘤細(xì)胞內(nèi)吞到細(xì)胞內(nèi)部而發(fā)揮療效，該過程通常通過clathrin-mediated（CME）、caveolin（CAV1-mediated、clathrin-caveolin非依賴性內(nèi)吞等途徑完成，倘若腫瘤細(xì)胞無法正常內(nèi)吞ADC會產(chǎn)生耐藥作用。（3）溶酶體功能障礙ADC進(jìn)入細(xì)胞后到達(dá)溶酶體，被其中的酸性化學(xué)或者蛋白水解酶裂解釋放載藥發(fā)揮細(xì)胞殺傷作用。一方面若溶酶體pH增加，會抑制蛋白水解酶，從而產(chǎn)生耐藥作用，另一方面溶酶體膜對在溶酶體中ADC分解代謝產(chǎn)生的底物通透性差，使載藥不能進(jìn)入細(xì)胞質(zhì)從而也會產(chǎn)生耐藥作用。（4）載藥轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白藥物轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白ATPbindingcassette（ABC）transporters或MDR1將細(xì)胞質(zhì)的載藥從細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)到細(xì)胞外使其無法發(fā)揮完成細(xì)胞殺傷作用。（5）靶點(diǎn)突變載藥作用的靶標(biāo)蛋白（如微管蛋白、拓?fù)洚悩?gòu)酶I或RNA聚合酶II）結(jié)合位點(diǎn)發(fā)生突變。（6）細(xì)胞周期細(xì)胞周期動力學(xué)可能會影響腫瘤細(xì)胞對ADC的敏感性。研究發(fā)現(xiàn)處于分裂期的白細(xì)胞對Mylotarg的吸收更敏感，而沒有處于分裂期的白細(xì)胞不僅吸收Mylotarg低效而且對載藥刺孢霉素毒性作用不夠敏感。（7）激活信號通路下游信號通路的激活可能有助于增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞對ADC的耐藥性，體外研究發(fā)現(xiàn)激活PI3K/AKT信號通路使得原代AML細(xì)胞對Mylotarg耐藥性增強(qiáng)。（8）細(xì)胞凋亡調(diào)節(jié)異常細(xì)胞凋亡調(diào)節(jié)的變化也會影響ADC的敏感性。研究發(fā)現(xiàn)無論是促凋亡蛋白BAX和BAK還是抗凋亡蛋白BCL-2、BCL-X都會影響AML細(xì)胞對Mylotarg的敏感性，體內(nèi)研究顯示BCL-2蛋白的抑制劑ABT-263可以增強(qiáng)ADC的活性。6.后DS-8201時代ADC藥物開發(fā)該何去何從？雖然DS-8201在ADC時代極具統(tǒng)治力，但回顧歷史、分析當(dāng)下，我們認(rèn)為ADC賽道足夠廣闊，其他藥企還有機(jī)會，應(yīng)堅(jiān)定信心，迎難而上。ADC藥物集現(xiàn)代制藥工業(yè)之大成，開辟了腫瘤治療的新邊疆，宣告了立體腫瘤免疫時代已經(jīng)來臨。ADC技術(shù)平臺雖然研發(fā)壁壘高，但外延價值大，可以組合迭代出豐富的產(chǎn)品組合，極大擴(kuò)充研發(fā)管線，增加企業(yè)研發(fā)試錯的可選項(xiàng)和后續(xù)的發(fā)展?jié)摿?。國?nèi)藥企在ADC研發(fā)這一領(lǐng)域可以說開發(fā)熱情非常之高，從以百奧泰BAT8001為代表的第一代簡單粗暴模仿羅氏的T-DM1，到第二代以榮昌生物RC48為代表的對抗體、linker、payload進(jìn)行有限改良，再到現(xiàn)在大力發(fā)展定點(diǎn)偶聯(lián)技術(shù)為代表的第三代ADC，總體來說保持了持續(xù)向好發(fā)展的態(tài)勢。第一三共的DS-8201獲批上市以后給全球各大ADC開發(fā)企業(yè)都帶來了較大壓力，我們看到其競品無論是Seagen的HER2TKI產(chǎn)品tucatinib還是羅氏的HER2ADC產(chǎn)品T-DM1都受到了DS-8201快速成長帶來的沖擊，或調(diào)低銷售預(yù)期或趁DS-8201還未在中國市場上市利用時間差降價以快速搶占市場。T-DM1作為實(shí)體瘤治療領(lǐng)域的標(biāo)桿性ADC藥物，是國內(nèi)眾多藥企模仿學(xué)習(xí)的對象，T-DM1面對DS-8201尚且委曲求全，這讓眾多國內(nèi)藥企情何以堪。但DS-8201并非完美無缺，首先從安全性方面來看，在多個適應(yīng)癥中發(fā)現(xiàn)DS-8201會引發(fā)間質(zhì)性肺炎，具有致死性，被FDA列入黑框警告；其次，DS-8201的價格不友好，在香港購買該藥品7-8萬/月（深藍(lán)觀披露），這讓絕大多數(shù)國內(nèi)患者望而卻步。創(chuàng)新者生，守舊者亡。面對DS-8201的壓力，我們看到已經(jīng)出現(xiàn)了一些苗頭有望與之競爭。對于HER2陽性乳腺癌的后線治療新碼生物的ARX788I期劑量爬坡研究的結(jié)果患者的臨床獲益率不輸于DS-8201，但安全性卻更好；此外，針對HER2陽性實(shí)體瘤的泛癌種I期劑量遞增試驗(yàn)中對于既往接受過T-DM1和DS-8201治療失敗的患者，ARX788仍能帶來臨床緩解。同樣科倫藥業(yè)的A166針對HER2陽性乳腺癌的后線治療I期劑量擴(kuò)展研究中表現(xiàn)出對患者的臨床獲益率不輸于DS-8201，而且整體不良反應(yīng)可控。由此可觀，DS-8201的技術(shù)路線并非是ADC開發(fā)的唯一優(yōu)化路徑，在ADC這個領(lǐng)域是可以走出一條差異化發(fā)展之路的。6.1.靶點(diǎn)多元化目前無論是全球還是國內(nèi)ADC研發(fā)在HER2等少數(shù)靶點(diǎn)上過度集中，造成嚴(yán)重內(nèi)卷，靶點(diǎn)布局可以向常規(guī)競爭格局良好的靶點(diǎn)、突變蛋白靶點(diǎn)、雙靶點(diǎn)方向轉(zhuǎn)移。6.1.1.常規(guī)競爭格局良好靶點(diǎn)FRα：FRα在正常組織中表達(dá)較少，但卻在多種實(shí)體瘤中過度表達(dá)，目前尚無任何針對FRα靶點(diǎn)的藥品獲批上市。2020年10月，華東醫(yī)藥引進(jìn)Immunogen靶向FRα的ADC新藥MirvetuximabSoravtansine的中國權(quán)益，該藥也是目前全球開發(fā)最快的FRαADC藥物，在FRα高表達(dá)的復(fù)發(fā)性卵巢癌患者中取得的積極數(shù)據(jù)有望加速其獲批上市，原研公司Immunogen正在開展III期臨床試驗(yàn)。除了華東醫(yī)藥外，針對FRαADC2021年12月天士力引進(jìn)了Sutro公司開發(fā)的STRO-002。STRO-002是一款第三代定偶聯(lián)ADC藥物，DAR值為4，產(chǎn)品均一性高，目前Sutro公司針對卵巢癌/子宮內(nèi)膜癌正在開展I期臨床試驗(yàn)。EGFR：EGFR在多種腫瘤中過度表達(dá)，已成為多種成功上市的治療藥物的活躍靶標(biāo)，目前尚無靶向EGFR的ADC產(chǎn)品上市。樂普生物的MRG003是目前國內(nèi)處于臨床研究階段的首創(chuàng)的靶向EGFR的ADC藥物，有望填補(bǔ)EGFR靶向藥物二線及以上全身性治療失敗的EGFR陽性晚期或轉(zhuǎn)移性實(shí)體瘤（包括SCCHN、NPC及晚期NSCLC）患者未被滿足的醫(yī)療需求，在臨床上具有廣闊應(yīng)用前景。I期劑量爬坡和劑量擴(kuò)展試驗(yàn)的結(jié)果顯示，MRG003在EGFR陽性頭頸部鱗癌（SCCHN）和鼻咽癌（NPC）患者中表現(xiàn)出可管理的安全性特征和有前景的抗腫瘤活性，在結(jié)直腸癌中需要進(jìn)一步探索療效預(yù)測指標(biāo)，尋找可能的獲益人群。研究者目前已在晚期SCCHN和NPC患者中啟動了II期臨床研究。（報告來源：報告研究所）6.1.2.突變蛋白靶點(diǎn)突變蛋白比野生型蛋白通常具有更高的泛素化水平意味著更容易被降解，而且它也更容易被細(xì)胞內(nèi)化。如果選用致癌突變蛋白作為靶抗原，不僅可以提高腫瘤治療的特異性，還可以提高ADC的內(nèi)化水平進(jìn)而提高臨床療效。6.1.3.雙靶點(diǎn)雙靶點(diǎn)特異性抗體技術(shù)為ADC創(chuàng)新帶來了新的可能，這種設(shè)計可以改善抗體內(nèi)化并提高腫瘤特異性。Zymeworks利用其Azymetric和ZymeLink技術(shù)平臺開發(fā)的雙特異性抗體-藥物偶聯(lián)物(ADC)是在其開發(fā)的雙靶點(diǎn)特異性抗體Zanidatamab基礎(chǔ)上偶聯(lián)了載藥MMAE而成。ZW49目前正在進(jìn)行一項(xiàng)I期臨床試驗(yàn)，單藥治療局部晚期或轉(zhuǎn)移性HER2陽性實(shí)體瘤患者。研究發(fā)現(xiàn)相比于單靶點(diǎn)特異性抗體ADC，雙靶點(diǎn)特異性抗體ADC藥物ZW49在HER2表達(dá)的細(xì)胞內(nèi)內(nèi)化水平更高，募集的載藥更多，細(xì)胞毒性也更強(qiáng)。6.2.適應(yīng)癥的多元化目前DS-8201在乳腺癌、胃癌、NSCLC等適應(yīng)癥上表現(xiàn)出了強(qiáng)大的競爭實(shí)力，其他產(chǎn)品在適應(yīng)癥上的布局上，一方面避免與DS-8201“撞車”，學(xué)習(xí)Mylotarg、T-DM1適應(yīng)癥從后線向前線布局推進(jìn)，另一方面要精準(zhǔn)匹配適合藥物本身的適應(yīng)癥人群。6.2.1.避免與DS-8201“撞車”國內(nèi)ADC開發(fā)的情況是不少企業(yè)不僅在靶點(diǎn)上扎堆，而且在適應(yīng)癥上也扎堆，現(xiàn)在DS-8201出來后這些“撞車”企業(yè)的壓力會很大。榮昌生物之