溶瘤病毒類藥物臨床試驗設(shè)計指導原則

溶瘤病毒類藥物臨床試驗設(shè)計指導原則國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心2020年8月TOC\o"1-5"\h\z\o"CurrentDocument"一、概述 1\o"CurrentDocument"二、臨床試驗設(shè)計要點 3（一）受試人群 3（二）給藥方案 4.給藥途徑 4\o"CurrentDocument".劑量探索 4.給藥次數(shù).^合給藥（三）藥代動力學、免疫原性等其他探索性研究（四）療效評價（五）安全性評價和隨訪三、風險控制 參考文獻 12345678910111213141516171819202122溶瘤病毒類藥物臨床試驗設(shè)計指導原則一、概述溶瘤病毒是指可能選擇性地在腫瘤細胞內(nèi)復制進而裂解腫瘤細胞，但不影響正常細胞的一類病毒，包括不同的RNA和DNA病毒，可以針對多種類型的腫瘤。其治療腫瘤的機制在不斷研究中，目前比較公認的幾種主要機制為：病毒在腫瘤細胞中通過自身增殖直接裂解細胞；通過溶瘤病毒本身調(diào)控腫瘤細胞誘導腫瘤細胞凋亡及死亡；通過溶瘤病毒攜帶的相應藥物或分子殺傷腫瘤細胞；通過裂解的腫瘤細胞釋放的腫瘤特異性抗原，激活機體特異性免疫反應，增強全身抗腫瘤效應；通過感染腫瘤細胞在腫瘤細胞內(nèi)激發(fā)抗病毒免疫機制，釋放多種抗病毒因子和炎性因子，促進該腫瘤細胞或周邊腫瘤細胞死亡等［1］。早在上世紀中期，溶瘤病毒開始被嘗試用于腫瘤治療，隨著腫瘤免疫治療的發(fā)展，溶瘤病毒類藥物在多種惡性腫瘤等中的治療潛力得到越來越多的關(guān)注。迄今為止已有多個溶瘤病毒藥物獲得不同國家的藥品監(jiān)管部門的上市批準應用于腫瘤的臨床治療中抑2015年溶瘤病毒藥物T-VEC國外成功獲得批準上市，用于治療初次手術(shù)后復發(fā)的不可切除的皮膚、皮下和淋巴結(jié)病變的黑色素瘤，這進一步推動了溶瘤病毒類藥物的研發(fā)［2］。目前已進入臨床試驗的溶瘤病毒其親本株主要有腺病毒、皰疹病毒、痘病毒等［3］。在某些情況下，為了提高這些病

毒的潛在效力或安全性，還對溶瘤病毒進行基因修飾。溶瘤病毒根據(jù)病毒種類不同，可通過局部或全身給藥，目前適應癥以實體瘤為主。在腫瘤治療過程中溶瘤病毒的多功能特性使其具有與其他藥物聯(lián)用增效的潛力，目前已進入臨床試驗的聯(lián)合應用的治療手段包括放療、化療、免疫檢查點抑制劑等。盡管如此，溶瘤病毒類藥物的研發(fā)仍存在許多對監(jiān)管方面的挑戰(zhàn)，包括但不限于臨床試驗設(shè)計和藥學方面的挑戰(zhàn)。本指導原則主要適用于治療惡性腫瘤的溶瘤病毒類藥物的單用或聯(lián)用的臨床試驗設(shè)計，包括探索性臨床試驗及確證性臨床試驗。23242526272829303132333435363738394041424344此外，有關(guān)臨床試驗的共性規(guī)定與要求，申請人還應參照《藥物臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范》（GCP1國際人用藥品注冊技術(shù)協(xié)調(diào)會（ICH）和既往國內(nèi)外發(fā)布的相關(guān)指導原則。對于一般藥物臨床試驗需要遵從的原則以及與其他指導原則的重復內(nèi)容在本指導原則中不再螯述。本指導原則中的觀點僅代表當前對溶瘤病毒類藥物臨床試驗的一般性認識，不能涵蓋在新藥研發(fā)中遇到的所有情況。文中隨著科學研究的進展，溶瘤病毒類藥物開展臨床試驗時若干技術(shù)問題的建議和推薦的相關(guān)內(nèi)容將不斷完善與更新。在研發(fā)過程中可按照具體問題具體分析的原則，根據(jù)臨床前得到的數(shù)據(jù)和既往相關(guān)品種的研究結(jié)果，科學設(shè)計臨床試驗，及時完善試驗設(shè)計和風險控制方案。

45464748495051525354555657585960616263646566二、臨床試驗設(shè)計要點類似其它抗腫瘤藥物，溶瘤病毒的臨床試驗過程通常也分為：探索性臨床試驗及確證性臨床試驗。探索性臨床試驗是對藥物的耐受性、安全性、免疫原性、藥代動力學等進行初步研究，并對給藥劑量、給藥方案、瘤種有效性等進行初步探索，為后期試驗方案的設(shè)計提供數(shù)據(jù)支持。確證性臨床試驗是在探索性臨床試驗基礎(chǔ)上在某一或某幾個特定瘤種進一步確證受試者臨床獲益和安全/耐受性，為獲得上市許可提供足夠證據(jù)。一般情況下確證性臨床試驗中采用隨機對照設(shè)計，如果隨機對照研究不可行，應說明理由并解釋擬采用的試驗設(shè)計的合理性。在考慮溶瘤病毒臨床試驗設(shè)計時，需要重點考慮以下幾個問題：（一）受試人群出于倫理的要求，通常情況下臨床試驗首先在對標準治療無效或失敗的受試者中進行，在獲得確切安全性和療效后，再逐步向疾病更早期的治療階段推進。在探索性臨床試驗階段，應參考臨床前研究結(jié)果選擇一個或多個瘤種進入臨床試驗，以獲得該藥物對不同瘤種敏感性的初步結(jié)果，而后在最具開發(fā)價值的某一/幾個瘤種中進行拓展。由于病毒的預存免疫可能影響藥物的安全性及有效性，

67686970717273747576777879808182838485868788并據(jù)此改變給藥途徑、給藥方案等，因此，需重點關(guān)注人群流行病學數(shù)據(jù)中人體內(nèi)相關(guān)預存免疫的影響，如預存免疫對本品應用有影響，應在研究人群入排標準中加以限定。由于溶瘤病毒類藥物激活腫瘤免疫的作用機制，在處理不良反應時如果有可能用到免疫抑制劑，則在入組受試者時，為保護受試者安全，建議排除有免疫缺陷的受試者。對于患有其他基礎(chǔ)疾病的受試者，如既往病毒感染者，應考慮合并用藥是否會對溶融瘤病毒療效產(chǎn)生影響。（二）給藥方案.給藥途徑具體給藥途徑應根據(jù)瘤種和藥物特點來選擇。選擇給藥途徑前應進行科學評估，包括所選的給藥途徑的合理性，及病毒在非靶點的復制可能等方面。從安全性風險的角度一般情況下，當擬治療適應癥為實體瘤時，推薦首先采用局部給藥途徑進行探索，積累相關(guān)安全性數(shù)據(jù)后，再探索全身給藥。.劑量探索由于溶瘤病毒產(chǎn)品的復雜性和動物模型的限制，如果非臨床研究數(shù)據(jù)無法充分提供足夠的安全性信息，則在受試者中進行劑量探索研究時應謹慎選擇起始劑量和給藥劑量范圍，為后期確認性臨床試驗設(shè)計提供充分的依據(jù)。如采用瘤內(nèi)多點注射給藥時，應科學設(shè)定總給藥劑量。對于經(jīng)過改造后表達特定細胞因子和抗體的溶瘤病毒類藥

8990919293949596979899100101102103104105106107108109110物，應綜合考慮這些表達物本身的作用及疊加溶瘤病毒后的協(xié)同效應，合理設(shè)定首次人體試驗用劑量。.給藥次數(shù)如果臨床前研究數(shù)據(jù)不足以提示多次給藥的療效和安全性，建議首先進行單藥單次治療的探索，然后在開展單藥多次給藥。在單藥單次劑量遞增階段，如某一劑量組所有受試者未完成安全性評估、劑量組安全性未確認前，不建議讓受試者接受該劑量多次給藥。在進行多次給藥時，應設(shè)定明確的停藥標準和/或最大給藥次數(shù)。.聯(lián)合給藥溶瘤病毒藥物聯(lián)合其他藥物使用，應基于臨床前研究的數(shù)據(jù)。建議在單藥治療的初步藥效學數(shù)據(jù)和安全耐受性得到確認后，可開展聯(lián)合治療臨床試驗。聯(lián)合給藥劑量探索方案參考單藥給藥劑量探索方案。（三）藥代動力學、免疫原性等其他探索性研究臨床研究階段建議進行藥代動力學研究，包括生物分布、病毒排出等內(nèi)容，并建議關(guān)注臨床樣本采集方式、樣本采集頻率和監(jiān)測周期的持續(xù)時間。應該從病毒的生物學特性，包括復制能力、免疫原性、持續(xù)性和潛伏期、靶向、減毒產(chǎn)品的穩(wěn)定性等，以及藥物給藥途徑來考慮［5］。由于給藥后病毒在某些組織中進行復制，應設(shè)計足夠的監(jiān)測頻率和持續(xù)時間［6］。如果溶瘤病毒表現(xiàn)出潛伏再激活，其探索性研究的持續(xù)

時間可能更長［5］。111112113114115116117118119120121122123124125126127128129130131132檢測腫瘤內(nèi)溶瘤病毒的存在和/或分布可能很困難，但如果可以進行腫瘤切除或活檢，腫瘤病理學可以提供有價值信息［6］。由于存在倫理和臨床操作可行性的限制，設(shè)置多個時間點監(jiān)測組織中分布規(guī)律可能難以實行，鼓勵在合適的時間點，在征得受試者知情的前提下，通過活檢的方法采集標本，檢測腫瘤組織中的各項指標，積累科學數(shù)據(jù)。常規(guī)檢測外，鼓勵監(jiān)測分布，同時應關(guān)注活檢對療效評價的影響。鼓勵進行療效相關(guān)的生物標志物的探索。溶瘤病毒的中和抗病毒抗體對療效的影響目前尚不清楚，可能會干擾病毒在體內(nèi)的分布［6］。對病毒的預存免疫（體液免疫和/或細胞免疫）可能影響給藥途徑、給藥劑量和給藥次數(shù)。因此，監(jiān)測對溶瘤病毒及表達產(chǎn)物的免疫反應十分重要。）療效評價）療效評價總生存期是迄今為止評價抗腫瘤藥物療效最可靠的臨床試驗終點，通常是首選終點。而對于生存期較長的瘤種或后續(xù)治療干預較多的情況，可選擇合理的替代終點。此部分內(nèi)容可參考藥審中心2012年發(fā)布的《抗腫瘤藥物臨床試驗終點技術(shù)指導原則》［4］。有別于化療或生物治療等系統(tǒng)給藥，目前治療實體腫瘤的大多數(shù)溶瘤病毒采用局部給藥方式，這些試驗的主要終點

通常是腫瘤反應率或基于近期療效評估的無進展生存期（PFS）。由于，溶瘤病毒的主要作用機制中包括對目標病灶的直接溶瘤效果和對未給藥的遠隔病灶的旁觀者效應，因此溶瘤病毒即使采用瘤內(nèi)給給藥，其療效評價，包括靶病灶選擇，測量等應能全面的反映抗腫瘤效果，全身療效評估仍是溶瘤病毒有效性的主要證據(jù)之一。對適宜的非給藥病灶進行科學的監(jiān)測和評估，可以提供溶瘤病毒旁觀者效應的必要證據(jù)。133134135136137138139140141142143144145146147148149150151152153154腫瘤的緩解評估通常采用WHO標準或國際行業(yè)通用標準最新版，比如，實體瘤的緩解評價標準可參考廣泛接受的RECIST。雖然基于免疫治療相關(guān)療效評價標準的主要終點尚未被普遍接受以支持藥品監(jiān)管審批，但由于溶瘤病毒的免疫治療作用機制還有可能引起腫瘤的假性進展，因此在探索性臨床研究階段可以考慮同時采用基于免疫治療相關(guān)療效的評估，以便更好的反應這種情況。（五）安全性評價和隨訪安全性評價參考常見不良反應事件評價標準（NCICTCAE，最新版）的定義和標準。還應考慮溶瘤病毒特有的安全性風險，如潛伏再激活、野毒株回復突變等，設(shè)定足夠的隨訪時間。隨訪持續(xù)時間應能提供初步的有效性證據(jù)和病毒存續(xù)時間，并應考慮病毒潛伏再激活的可能。建議根據(jù)不同病毒的風險和特性，對存在長期潛伏風險的病毒，其安全性應進行更長時間的隨訪至連續(xù)不再檢測出病毒。

155156157158159160161162163164165166167168169170171172173174175176已有文獻報道在部分臨床試驗中觀察到溶瘤病毒與放療、化療、免疫檢查點抑制劑等聯(lián)合應用時毒副反應增加，申請人應根據(jù)相關(guān)藥物文獻及臨床前研究中觀察到的毒性反應制定相應風險控制措施。三、風險控制目前溶瘤病毒均是能夠復制的活病毒，可能會從接受治療的患者傳播給與患者密切接觸的個人，包括親屬和醫(yī)護人員，并有可能脫落到自然環(huán)境中。雖然溶瘤病毒經(jīng)常被基因改造以限制其致病性，病毒脫落仍然是可能的，應關(guān)注此類藥物生物安全性風險。因此，在產(chǎn)品立項階段應考慮所選病毒株的合理性，充分調(diào)研親本毒株的流行分布、生物學特性、宿主媒介、感染和致病機理等，包括毒株回復突變可能的生物安全危害和對環(huán)境的影響，以及是否適合臨床應用。在非臨床研究階段，應對產(chǎn)品的劑量、給藥方式進行充分探索，并在獲得產(chǎn)品的生物傳播、急毒、長毒、致瘤性、生殖毒性、遺傳毒性等試驗的安全性數(shù)據(jù)后方可考慮進行臨床試驗。在進入臨床試驗前，應根據(jù)產(chǎn)品特點，包括不同親本毒株來源、不同基因修飾、不同給藥方式，并考慮病毒在非靶點的復制潛力、回復突變的可能性等，制定切實可行的風險控制措施，并提交單獨的風險控制計劃，在臨床方案和風險控制計劃中應明確暫停/終止臨床試驗的條件。此外，應針對特定的溶瘤病毒制定適宜的監(jiān)測方法及其伴隨的樣本采集、分析方法、

177178179180181182183184185186187188189190191192193194195196197198截止閾值等。在臨床試驗階段中充分收集不良反應數(shù)據(jù)，密切監(jiān)測病毒脫落。根據(jù)安全性數(shù)據(jù)，及溶瘤病毒存在可復制功能、免疫原性、其在宿主中存續(xù)或潛伏時間、再激活可能等，不斷完善風險防控措施。若溶瘤病毒經(jīng)基因工程改造，其對宿主器官或組織的嗜性可能會發(fā)生改變，還應警惕其出現(xiàn)與親本毒株不同的安全性風險。在出現(xiàn)非預期目標病毒復制的情況下，應考慮針對出現(xiàn)不期望的溶瘤病毒復制或病毒變異制定提前準備控制措施和藥物。臨床試驗中關(guān)注病毒對易感人群的傳染力及播散的信號，針對受試者親屬、研究人員、孕婦、兒童、免疫缺陷人群等特定群體制定風險控制措施。有整合風險的病毒應對特定的人群，如孕婦或兒童等禁用。臨床試驗實施過程中應對溶瘤病毒藥物、毒種和生物排出樣本的采集、保藏、攜帶、運輸和使用實行分類管理，對受試者接觸的環(huán)境設(shè)施進行無害化處置，包括安全防護、消毒、隔離和醫(yī)療廢棄物處置等，對相關(guān)人員包括研究者、受試者、密切接觸者進行傳染病防治知識、技能的培訓，必要時進行醫(yī)學觀察和隔離。參考文獻HamidO,HoffnerB,GasalE,etal.Oncolyticimmunotherapy:unlockingt