洛鉑基礎篇 (1)課件

1德國原研一類新藥專利保護國家醫(yī)保注射用洛鉑

學術部景王茹高效低毒不交叉耐藥2一、鉑類配合物的研發(fā)歷程3順鉑1845年，意大利化學家佩綸（MichelPeyrone）合成1893年，配位化學創(chuàng)始人維爾納（AlfredWerner）解析cis-diamminedichloroplatinum(II)cisDDPtrans-diamminedichloroplatinum(II)trans-DDP51974年，當時順鉑療效已被肯定，但由于其嚴重腎毒性，使臨床研究一度停頓下來。1976年，發(fā)現(xiàn)使用利尿劑可以大大緩解腎毒性，才將順鉑的臨床研究向前推進了一步。第二次是在一段時間內(nèi)，順鉑的應用被局限在睪丸腫瘤，卵巢癌等少數(shù)幾個癌種之中。1976年開始的順鉑與其它藥物（5-Fu等）聯(lián)合治療中晚期腫瘤的研究，發(fā)現(xiàn)順鉑與其它抗癌藥物有很好的協(xié)同作用，不但提高了對已有腫瘤的反應率而且可以擴大抗癌譜，因而鞏固了順鉑在臨床中的地位。第三次是順鉑投入市場中，碰到的最大問題是使用順鉑后引起的惡心嘔吐。為此許多患者拒絕使用順鉑，使其臨床應用在80年代初期一度出現(xiàn)徘徊。此后，昂丹司瓊的出現(xiàn)使順鉑在癌癥化療中的地位更加鞏固。順鉑不順6近代抗癌藥物發(fā)展的第3個里程碑抗癌譜廣、抗癌活性強、易于聯(lián)合化療促進了化療“根治概念”的提出在過去30余年里有幾千個新的鉑類化合物進入篩選，其中有28個化合物進入臨床研究，有5個化合物已獲得批準進入市場，還有1～2個化合物或?qū)@得生產(chǎn)批文高效、低毒、不交叉耐藥7已上市的鉑類配合物8洛鉑的引進、消化吸收、再創(chuàng)新德國ASTAMedica原研；2004年9月海南長安國際制藥成功轉(zhuǎn)化了洛鉑在中國的知識產(chǎn)權,獲得獨家生產(chǎn)經(jīng)營專利（ZL94106670.3）和一類新藥證書；2005年3月建成洛鉑凍干粉針生產(chǎn)線，通過國家GMP認證；2005年9月獲SFDA生產(chǎn)批件，50mg規(guī)格上市；2007年4月被遴選為國家十一五“863計劃”重點科技攻關項目；2008年3月獲SFDA補充申請生產(chǎn)批件，10mg規(guī)格上市；2008年10月獲SFDA擴大適應癥臨床研究批件；2009年11月被遴選為國家醫(yī)保產(chǎn)品；2011年3月“863計劃”課題通過科技部驗收(結(jié)題)2011年12月被遴選為貴州省重大科技專項；2012年9月被遴選為國家十二五重點科技攻關項目。鉑類抗腫瘤藥發(fā)展歷程cisplatincarbplatinnedaplatinoxaliplatinlobaplatinsunplatin1012理化性質(zhì)微溶：系指溶質(zhì)1g（ml）能在溶劑100--不到1000ml中溶解略溶：系指溶質(zhì)1g（ml）能在溶劑30--不到100ml中溶解14藥代動力學PhaseIIandpharmacokineticstudyoflobaplatininpatientswithrelapsedovariancancer.BrJCancer.1995Jun;71(6):1302-7.史健,袁志芳,劉偉娜等.國產(chǎn)注射用洛鉑在惡性腫瘤患者體內(nèi)藥動學的研究.中國藥學雜志,2007;42(24):1888-1891.15不經(jīng)肝臟代謝，藥效學不受肝功能影響不損害腎臟功能腎功能受損導致洛鉑半衰期延長，造成患者體內(nèi)藥物蓄積，藥物蓄積導致血小板下降等不良反應增加肌酐清除率可作為個體用藥劑量調(diào)整工具JanWelink,etal.ClinicalCancerResearch,1999,5:2349-2358.穩(wěn)定性GuchelaarHJ,etal.Syabilityofthenewanticancerplatinumanalogue1,2-daiminomethyl-cyclobutane-platinum(II)-lactact(Lobaplatin;D-19446)inintravenoussolutions.PharmRes,1992,9(6):808-811方成玲,金描真,林曉泉,等.洛鉑在不同溫度生理鹽水中的穩(wěn)定性.中國新藥雜志,2012,21(19):2321-2325.抗瘤譜18不良反應知識產(chǎn)權洛鉑的FBA以鉑類為基礎的一、二線聯(lián)合化療以鉑類為主或含有鉑類的聯(lián)合方案占所有化療方案的70%-80%胸腹腔灌注化療；動脈灌注化療；術中、術后局部用藥。為可逆性骨髓抑制為洛鉑劑量限制性毒性一般初次發(fā)生在化療第2或3個周期化療后7-10天出現(xiàn)，10-14天達最低值，約3周后恢復血小板下降與肌酐清除率明顯相關化療周期越多血小板減低越嚴重，恢復越慢多發(fā)性骨轉(zhuǎn)移癌患者較易出現(xiàn)血小板減低IV度血小板抑制，恢復時間更長肝癌或有凝血功能障礙者慎用劑量限制性毒性--PLT降低CIT－－

化療所致血小板減少共識一：CIT的診斷以及病情評估化療致血小板減少PLT<100×109/L血液學檢查病情評估血小板減少嚴重程度Ⅰ度(PLT＞75.0×109/L)Ⅱ度(50.0-75.0×109/L)Ⅲ度(25.0-50.0×109/L)Ⅳ度(PLT＜25.0×109/L)出血嚴重程度有出血癥狀無出血癥狀專家共識2非化療致血小板減少根據(jù)病因治療共識二：CIT的治療注：1、血小板生長因子停藥指征：血小板≥100×109/L或至血小板較用藥前升高50×109/L。2、需做手術者，應根據(jù)需要使用血小板生長因子，提高血小板到需要的水平3、IL-11在腎功能受損患者須減量使用，在老年患者，尤其有心臟病史者慎用4、ONS指南重點提示：對于既往有液體潴留、充血性心功能衰竭、房性心律不齊或冠狀動脈疾病史

的患者，尤其是老年患者，使用rhIL-11應慎重。輸注血小板輸注血小板+rhTPOCIT是否出血PLT<10x109/L輸注血小板輸注血小板+rhTPOPLT:10-75x109/LrhTPO/rhIL-11PLT>75x109/L密切觀察血小板及出血情況是否共識三：CIT的二級預防化療結(jié)束后6-24小時內(nèi)開始使用rhTPO或rhIL-11是否有出血的高風險因素是否注：1、二級預防用藥是指對于出血風險高的患者，為預防下個化療周期再發(fā)生嚴重血小板減少

而預防應用血小板生長因子以保證化療順利進行的方法2、對于采用GC/GP方案者，可以在化療第2、4、6、9日使用rhTPO，300U/kg/次3、對于已知血小板最低值出現(xiàn)時間者，可在血小板最低值出現(xiàn)的前10-14天注射rhTPO，300U/kg，每日或隔日1次，連續(xù)7-10天PLT<75x109/L時開始使用rhTPO或rhIL-11CIT出血的高風險因素

①既往有出血史②化療前血小板計數(shù)<75x109/L③順鉑、卡鉑、洛鉑、卡氮芥、洛莫司汀化療④腫瘤骨髓浸潤⑤體能評分差⑥既往接受過放療30用法用量稀釋液4h內(nèi)應用（2-8℃）單獨用藥：50mg/m2

聯(lián)合用藥：30mg/m2

5ml注射用水溶解5%Glucose250-500mliv.gtt2hq3w10mg/支50mg/支31160