多發(fā)性骨髓瘤的診斷與治療課件

多發(fā)性骨髓瘤的診斷與治療天津醫(yī)科大學附屬腫瘤醫(yī)院血液腫瘤科概述定義：多發(fā)性骨髓瘤（MM）是由于單克隆漿細胞惡性增生、廣泛浸潤并分泌大量單克隆免疫球蛋白從而引起廣泛骨質破壞、反復感染、貧血、高鈣血癥、高粘滯綜合癥及腎功能不全等一系列臨床表現(xiàn)的一種惡性腫瘤。歷史：1844SamuelSolley報告首例

1850WilliamMacintype和HenryBenceJones發(fā)現(xiàn)本－周氏蛋白尿

1873J.vonRustizky提出MM病名

1935發(fā)現(xiàn)和認識蛋白電泳M峰多發(fā)性骨髓瘤的主要臨床表現(xiàn)/并發(fā)癥

單克隆蛋白骨髓浸潤細胞因子釋放骨質破壞無功能性免疫球蛋白免疫缺陷感染骨痛貧血，出血神經(jīng)系統(tǒng)癥狀高鈣血癥腎功能衰竭高粘血癥淀粉樣變性血清蛋白電泳或尿蛋白電泳中的單株峰骨髓瘤特征性表現(xiàn)骨髓瘤細胞溶骨性病變骨質疏松多發(fā)性骨髓瘤的脊柱溶骨性破壞多發(fā)性骨髓瘤的髓外侵潤（髓外漿細胞瘤）有癥狀骨髓瘤診斷標準

●

血清和/或尿中有M蛋白●

骨髓中有克隆性漿細胞或漿細胞瘤通常以10%為標準●

相關器官或組織受損InitialDiagnosticEvaluationHistoryandphysicalexaminationBloodworkupCBCwithdifferentialandplateletcountsBUN,creatinineElectrolytes,calcium,albumin,LDHSerumquantitativeimmunoglobulinsSerumproteinelectrophoresis

andimmunofixationβ2-microglobulinSerumfreelightchainassayUrine24-hrproteinProteinelectrophoresisImmunofixationelectrophoresisOtherSkeletalsurveyUnilateralbonemarrowaspirateandbiopsyevaluationwithimmunohistochemistryorflowcytometry,cytogenetics,andFISHMRIasindicatedNCCNPracticeGuidelines.V.1.2011.多發(fā)性骨髓瘤的分型

IgG型

40％～50％，血中具有較高M蛋白水平，免疫球蛋白水平很高，易于感染，腫瘤相對生長緩慢，高鈣血癥和淀粉樣變少見。IgA型

15％～20％高粘滯血癥高鈣血癥感染和淀粉樣變少見，髓外浸潤較常見，預后較IgG型差輕鏈型

20%，以λ輕鏈居多易并發(fā)腎功能不全，骨骼損害嚴重，病程進展較迅速，預后較IgG型和IgA型差

Durie和Salmon分期標準(1975)分期瘤細胞數(shù)分期標準I期<0.6x1012/m21)HB>100g/dl；2）血清鈣正常

3）X線無溶骨病變；

4）IgG<50g/L；IgA<30g/L

輕鏈型：<4g/24hII期0.6-1.2x1012/m2

非 I、非IIIIII期>1.2x1012/m21)HB<85g/L;2)血鈣>12mg/dl3）進展性溶骨性病變

4）IgG>70g/L；IgA>50g/L

尿輕鏈型>12g/24hA:血肌苷<2.0mg/dl;B:血肌苷>2.0mg/dl國際分期系統(tǒng)（ISS）Greipp,PRetal.J.Clin.Oncol.23:3412,2005.分期b2M白蛋白N總生存期I<3.5≥3.5240162mos.II<3.5≥3.5-<5.5<3.5或327844III≥5.5277029國際骨髓瘤工作組研究了11,171例病人,多變量分析發(fā)現(xiàn)，只有b2微球蛋白及白蛋白是預后因子.Greipp,PRetal.J.Clin.Oncol.23:3412,2005.分期與預后的關系三期間有顯著的生存差異(P<0.0001)與Durie-Salmon分期相比，有更好的預測結果但仍未包括細胞遺傳學指標IFM數(shù)據(jù):513病例HerveAvetLoiseau,etal.Blood.2007.

t(4;14)或17p缺失血清β2M>4

無13q-;t(4;14);17p缺失血清β2M<4總生存率8%IMF分期：細胞遺傳學和β2m的影響研究病例方案CR/nCRCR+PR干細胞采集參考文獻Rajkumar100Dex0%50%YesJCO2006Goldschmidt203VAD3%63%YesASH2005Rifkin97DVd3%43%YesCancer2006IFM90100VMCP5%52%Yes/NoNEJM1996Palumbo126MP7%48%NoLancet2006初治患者常規(guī)化療的緩解率欠佳01020304050607080901000123456+預期存活患者比例24.4%23.0%19.4%18.0%1.4%SD1.4(log-rank

2P>.1;NS)–Allocatedcct(%±SD)–AllocatedMP(%±SD)MyelomaTrialists'CollaborativeGroup.JClinOncol.1998;16;12:38326

年MPVBMCPVMCPVBAPABCMMOCCA1234527項隨機試驗;6633名患者常規(guī)化療OS：聯(lián)合化療vsMP方案ASCT與常規(guī)化療的比較

臨床效果

IFM隨機對照研究:N=200,隨訪7年

ASCTCTCR38％14％

EFS16%8%OS43％25％

非隨機對照：初治反應率75～90％，

CR20～60％

ASCTvsCTinMMAttalM,etal.NEnglJMed.1996;335:91-97.單次與雙次ASCT治療MM比較（NEnglJMed2003;349:2495-502）傳統(tǒng)治療模式初治誘導治療－常規(guī)化療適合移植者－非烷化劑藥物不適合移植者－烷化劑藥物移植患者短程誘導治療（糖皮質激素）大劑量化療（烷化劑）非移植患者長期低劑量烷化劑

+糖皮質激素

移植患者：短程誘導治療后大劑量烷化劑治療非移植患者：長期烷化劑治療12-18個月多發(fā)性骨髓瘤治療的新型藥物ClassI:糖皮質激素ClassII:細胞毒性藥物烷化劑藥物–

長期低劑量給藥或大劑量蒽環(huán)類抗生素–

短期使用ClassIII:免疫調節(jié)藥物ClassIV:蛋白酶體抑制劑MM治療的兩類新型藥物新型藥物的應用顯著提高了CR率和總緩解率治療多發(fā)性骨髓瘤的新藥

沙利度胺硼替佐米雷利度胺（反應停）（萬珂）反應停及反應停聯(lián)合方案治療R/RMMStudyRegimenNo.ofPtsORRCR(No.ofPts)Singhal,1999Thalidomide200-800mg/day8432%2Barlogie,2001Thalidomide200-800mg/day16937%3Kumar,2003Thalidomide200-800mg/day3231%0Richardson,2004Thalidomide200-600mg/day3043%0Dimopoulos,2001Thalidomide200-400mg+Dexamethasone20mg4455%0Palumbo,2001Thalidomide100mg+Dexamethasone40mg7766%2Dimopoulos,2004Thalidomide/Dexamethasone/Cyclophosphamide5360%3Garcia-Sanz,2004Thalidomide/Dexamethasone/Cyclophosphamide4968%5沙利度胺一線治療MMMDACCMAYOECOG方案TDDTTDD病例PR(%)696469*51*DVT245#183*P<0.05,#應用抗凝治療預防MPvs.MPT

——在新診斷老年MM中的療效方案NPFS(月)P值OS(月)P值MP19117.2±1.5<0.000130.3±5.80.0008

MPT12429.5±3.6>56以雷利度胺為基礎的一線化療方案研究病例數(shù)方案CR/nCRCR＋PR參考文獻Rajkumar99Thal+Dex4%63%JCO2006Rajkumar34Lenal+Dex38%91%Blood2005Niesvizky35Lenal+Dex+Clar36%86%ASH2005蛋白酶體抑制劑—硼替佐米NFkBIkBUbiquitinProteosomePS-341VCAM-1VEGFIL-6硼替佐米單藥治療R/RMM研究項目例數(shù)ORRCR/nCROS(Ms)TTP(Ms)DOR(Ms)SUMMIT,2003,200619328%10%17712.7CREST,20045338%*4%*NotReached11*?13.7*?30%?11%?26.7?7??9.5??Richardson.NEnglJMed.2003;248:2609;Richardson.Cancer.2006;106:1316;Jagannath.Br

JHaematol.2004;127:165.研究N方案CR/nCRCR+PR干細胞收集參考文獻Jagannath49Bort+/-Dex18%88%YesASH2006Harousseau48Bort+Dex21%67%YesHematol2006Orlowski29Bort/PLD28%80%YesASH2006Oakervee21PAD29%95%YesBrJH2005Jakubowiak28Bort/PLD/Dex32%89%YesASH2006硼替佐米聯(lián)合化療顯著提升CR率研究病例方案CR/nCRCR+PR參考文獻IFM90100Autograftx138%81%NEJM1996Child200Autograftx144%86%NEJM2003IFM94200Autograftx142%84%NEJM2003200Autograftx250%88%Oakervee21PAD/Autograftx157%95%BrJH2005Harousseau42Bort/Dex/Autograftx154%90%ASC