精細有機合成烴化

關(guān)于精細有機合成烴化第1頁，共65頁，2022年，5月20日，15點46分，星期五2（1）鹵烷：CH3Cl,CH3I,C2H5Cl,C2H5Br,ClCH2COOH,Ph-CH2Cl;（2）酯類：(RO)2SO2,PhSO2OR,

CH3-Ph-SO2OR,(RO)3PO;（3）醇類和醚類：CH3OH,C2H5OH,n-C4H9OH,C12H25OH,CH3OCH3,C2H5OC2H5;（4）環(huán)氧化合物：,；（5）烯烴和炔烴：CH2=CH2,CH3CH=CH2,R-CH=CH2,CH2=CHCN,CH2=CHCOOCH3,CH≡CH;（6）羰基化合物：HCHO,CH3CHO,C3H7CHO,Ph-CHO,CH3COCH3,

烴化劑第2頁，共65頁，2022年，5月20日，15點46分，星期五35.1C-烴化反應歷程：酸催化的親電取代反應。

有機化合物分子中碳原子上的氫被烴基所取代的反應叫做C-烴化反應。烴化劑：烯烴；鹵烷；醇、醚。第3頁，共65頁，2022年，5月20日，15點46分，星期五45.1.1催化劑路易斯酸：AlCl3＞FeCl3＞SbCl5＞SnCl4＞

BF3＞TiCl4＞ZnCl2質(zhì)子酸：HF＞H2SO4＞P2O5＞H3PO4、陽離子交換樹脂。

第4頁，共65頁，2022年，5月20日，15點46分，星期五5(1)路易斯酸路易斯酸催化劑分子的共同特點是都有一個缺電子的中心原子。

AlCl3與鹵烷作用：AlCl3與HCl、烯烴作用：第5頁，共65頁，2022年，5月20日，15點46分，星期五6無水三氯化鋁（AlCl3）無水AlCl3：熔點192℃，180℃開始升華。

新鮮制備的無水AlCl3

，對用烯烴的C-烷化無催化活性；而必須有少量水分或HCl存在，才能顯示出催化活性。無水AlCl3能溶于大多數(shù)的液態(tài)氯烷中，并生成烷基正離子。它也能溶于許多給電子型溶劑（SO2、COCl2、CS2、硝基苯、二氯乙烷等）中形成絡合物。許多可溶性的AlCl3溶劑絡合物可用作傅-克反應的催化劑。無水AlCl3溶于醇、醚或酮所形成的絡合物對傅-克反應并沒有催化作用或者催化作用很弱。本身無催化活性反應條件下催化活性良好第6頁，共65頁，2022年，5月20日，15點46分，星期五7無水三氯化鋁（AlCl3）最常用的傅-克反應催化劑（Friedel-Crafts）無水AlCl3價廉易得，催化活性好。但有鋁鹽廢液生成，有時不適用于活潑芳香族化合物(如酚、芳胺類)的烷基化反應。紅油：由無水AlCl3

、多烷基苯和少量水配制而成。不溶于烷基化劑，易分離，副反應少，能循環(huán)使用。適合于大規(guī)模的連續(xù)化工業(yè)烷基化過程。無水AlCl3吸水性很強，與空氣接觸也會吸潮水解，逐漸結(jié)塊而失去催化活性。遇水會立即分解放出氯化氫和大量的熱，嚴重時甚至會引起爆炸。無水AlCl3應裝在隔絕空氣和耐腐蝕的密閉容器中，使用時要注意保持干燥。第7頁，共65頁，2022年，5月20日，15點46分，星期五8質(zhì)子酸質(zhì)子酸中最重要的是硫酸、氫氟酸和磷酸或多磷酸，這些強質(zhì)子酸的作用是使烯烴、醛或酮質(zhì)子化，成為活潑的親電質(zhì)點：第8頁，共65頁，2022年，5月20日，15點46分，星期五9硫酸廣泛應用于以烯烴、醇、醛和酮為烷基化劑的烷基化反應。為了避免芳烴的磺化、烷基化劑的聚合、酯化、脫水和氧化等副反應，必須選擇適宜的硫酸濃度。對乙烯:不能采用硫酸(98%硫酸引起苯和烷基苯的磺化)。第9頁，共65頁，2022年，5月20日，15點46分，星期五10氫氟酸（HF）可用于各類傅-克反應沸點19.5℃,凝固點-83℃，。優(yōu)點：（1）溶解能力強；（2）不易引起副反應；（3）沸點低，可循環(huán)利用，消耗損失少。（4）凝固點低，低溫烷化反應。（5）氫氟酸和三氟化硼的絡合物氟硼酸(HBF4)也是良好的催化劑。缺點：價格較貴，腐蝕性強，對設備要求高。第10頁，共65頁，2022年，5月20日，15點46分，星期五115.1.2C-烷基化反應歷程

(1)三氯化鋁催化，烯烴為烷基化劑：第11頁，共65頁，2022年，5月20日，15點46分，星期五12(2)三氯化鋁催化，鹵烷為烷基化劑：第12頁，共65頁，2022年，5月20日，15點46分，星期五135.1.3C-烷基化影響因素

（1）烷基化劑：鹵烷RCl＞RBr＞RI（烷基相同）鹵代芳烴反應活性較低，不能進行烷基化反應。>R3CX>R2CHX>RCH2X>CH3X（鹵素相同）少量不活潑的催化劑如氯化鋅，甚至用鋁、鋅多量的氯化鋁加熱第13頁，共65頁，2022年，5月20日，15點46分，星期五14（2）芳香族化合物：*芳環(huán)上有烷基等給電于基團時，烷基化反應容易進行；但當環(huán)上有—NH2、—OR等給電子基團時，不利于烷基化反應的進行；*當環(huán)上有鹵原子、羰基、羧基等吸電子基時，則不容易進行烷基化反應。此時，必須選用包括多量的強催化劑和提高反應溫度，才能進行烷基化反應。*當芳環(huán)上有硝基時，烷基化反應就不能進行；可以用硝基苯作烷基化反應的溶劑。第14頁，共65頁，2022年，5月20日，15點46分，星期五15在低溫、低濃度、弱催化劑、反應時間較短的條件下，烷基進入的位置遵循親電取代反應規(guī)律。

*（3）烷基進入位置（4）催化劑的影響作用：將烷化試劑轉(zhuǎn)化為R+

種類：質(zhì)子酸、Lewis酸、酸性氧化物、烷基鋁第15頁，共65頁，2022年，5月20日，15點46分，星期五生產(chǎn)實例第16頁，共65頁，2022年，5月20日，15點46分，星期五175.1.4

C-烷化反應的特點（1）可逆反應第17頁，共65頁，2022年，5月20日，15點46分，星期五18（2）烷化質(zhì)點和芳環(huán)上的異構(gòu)化對于多碳烯烴，質(zhì)子總是加到烯雙鍵中含氫較多的碳原子上，即正電荷總是集中在烯烴雙鍵中含氫較少的碳原子上(Markovnikov規(guī)則)馬氏規(guī)則。如:在反應條件下，烷基正離子會發(fā)生氫轉(zhuǎn)移-異構(gòu)化反應。烷基正離子的異構(gòu)化是可逆的，總的平衡趨勢是使烷基正離子轉(zhuǎn)變?yōu)楦臃€(wěn)定的結(jié)構(gòu)。一般規(guī)律是伯重排為仲、仲重排為叔。第18頁，共65頁，2022年，5月20日，15點46分，星期五195.1.5用鹵烷作烷化劑的C-烷化反應(1)用芐基氯的C-烷化(2)用氯乙酸的C-烷化第19頁，共65頁，2022年，5月20日，15點46分，星期五20(3)用四氯化碳的C-烷化(4)用氯代叔丁烷的C-烷化

第20頁，共65頁，2022年，5月20日，15點46分，星期五215.1.6用烯烴作烷化劑的C-烷化反應

（1）異丙苯AlCl3：

16～795～100℃，0.2～0.3MPaH3PO4(固）170-190℃，2～4MPa（2）間異丙基甲苯第21頁，共65頁，2022年，5月20日，15點46分，星期五22（3）十二烷基苯（4）酚類的C-烷化（5）2,6-二乙基苯胺第22頁，共65頁，2022年，5月20日，15點46分，星期五236.1.7用醇作烷化劑的C-烷化反應反應歷程生產(chǎn)實例（1）芳胺的C-烷化（2）酚類的C-烷化第23頁，共65頁，2022年，5月20日，15點46分，星期五245.1.8用醛、酮作烷化劑的C-烷化反應反應歷程第24頁，共65頁，2022年，5月20日，15點46分，星期五25生產(chǎn)實例

（1）DDT滴滴涕(1,1,1-三氯-2,2’-雙(對氯苯基)乙烷)（2）雙酚A（2,2’-雙(4-羥基苯基)丙烷）第25頁，共65頁，2022年，5月20日，15點46分，星期五26（3）4,4’-二氨基二苯甲烷（4）擴散劑N第26頁，共65頁，2022年，5月20日，15點46分，星期五27雙酚A如用酸催化，反應結(jié)束后有大量含酸、含酚廢水，且設備腐蝕嚴重。近年來改為采用陽離子交換樹脂催化，其特點是對設備的材質(zhì)要求較低，而且催化劑可以反復使用，壽命較長。產(chǎn)物雙酚A是制備新型高分子材料環(huán)氧樹脂、聚碳酸酯及聚砜的主要原料，也應用于制造油漆、抗氧劑和增塑劑等方面。第27頁，共65頁，2022年，5月20日，15點46分，星期五二、氧原子上的烴化

（一）醇的O-烴化1.鹵代烴為烴化劑2.酯類為烴化劑3.環(huán)氧乙烷為烴化劑（二）酚的O-烴化1.烴化劑2.多元酚的選擇性烴化第28頁，共65頁，2022年，5月20日，15點46分，星期五（一）醇的O-烴化1．鹵代烴為烴化劑Williamson合成：醇在堿（鈉、氫氧化鈉、氫氧化鉀等）存在下，與鹵代烴反應生成醚。是制備混合醚的有效方法。其過程如下：此反應為親核取代反應，即對鹵代烴中與鹵素相連的碳原子作親核取代。一、氧原子上的烴化

第29頁，共65頁，2022年，5月20日，15點46分，星期五（1）鹵代烴的影響鹵代烴的活性與其結(jié)構(gòu)及鹵原子有較大的關(guān)系。①當烴基相同時不同鹵代烴的活性次序為：RF<RCl<RBr<RI；應用較多的是RCl和RBr。②當鹵原子相同時，隨烴基分子量的增大，鹵代烴的活性逐漸降低。一、氧原子上的烴化

第30頁，共65頁，2022年，5月20日，15點46分，星期五（2）醇的影響醇的活性一般較弱，需要在反應中加入堿以生成親核試劑，促進反應的進行。醇的結(jié)構(gòu)不同，其反應條件及操作方法也不相同活性小的醇，必須先與金屬鈉或氫氧化鈉作用生成醇鈉，再進行烴化；活性大的醇，可不生成醇鈉，而是在反應中加入氫氧化鈉等堿作為去酸劑，即可反應。一、氧原子上的烴化

第31頁，共65頁，2022年，5月20日，15點46分，星期五案例分析

案例：抗組胺藥苯海拉明（Diphenhydramine）的合成可采用以下兩種方法。分析：在抗組胺藥苯海拉明的合成中，由于醇羥基氫原子的活性不同，進行烴化反應時所需的條件也不同。前一反應醇的活性低，需先制成醇鈉；后一反應采用二苯甲醇為原料，由于苯基的吸電子效應，羥基中氫原子的活性增大，在反應中加入氫氧化鈉作去酸劑即可順利反應。顯然，后一反應優(yōu)于前一反應，因此，苯海拉明的合成采用后一種方法。一、氧原子上的烴化

第32頁，共65頁，2022年，5月20日，15點46分，星期五分子中同時含有羥基和鹵原子的鹵代醇可發(fā)生分子內(nèi)的Williamson反應，生成環(huán)醚。例如：一、氧原子上的烴化

第33頁，共65頁，2022年，5月20日，15點46分，星期五①常加入氫氧化鈉、氫氧化鉀、鈉等強堿性物質(zhì)，使ROH轉(zhuǎn)化成

，親核性增強，加速反應。②質(zhì)子溶劑會降低的親核性，而極性非質(zhì)子性溶劑能夠增強的親核性。因此，反應中常采用極性非質(zhì)子性溶劑如DMSO、DMF、苯、甲苯等。（3）堿和溶劑的影響一、氧原子上的烴化

第34頁，共65頁，2022年，5月20日，15點46分，星期五2．酯類為烴化劑硫酸酯（ROSO2OR）和芳磺酸酯（ArSO2OR）也是常用烴化劑，其反應機制與鹵代烴的烴化反應相同。由于芳磺酸酯基和硫酸酯基比鹵原子易離去，所以，其活性比鹵代烴大，是一類強烴化劑。因此，使用芳磺酸酯和硫酸酯時，其反應條件較鹵代烴溫和。一、氧原子上的烴化

第35頁，共65頁，2022年，5月20日，15點46分，星期五（1）硫酸酯常用的硫酸酯類烴化劑有硫酸二甲酯（Me2SO4）和硫酸二乙酯(Et2SO4)。硫酸二甲酯由于其良好的反應活性，在醫(yī)藥、農(nóng)藥、精細化學品等的合成中，作為甲基化試劑而得到廣泛的應用。例如抗高血壓藥美托洛爾中間體的合成。一、氧原子上的烴化

第36頁，共65頁，2022年，5月20日，15點46分，星期五（2）芳磺酸酯芳磺酸酯由芳磺酰氯與相應的醇在低溫下反應制得。芳磺酸酯中應用最多的是對甲苯磺酸酯（TsOR），常用于引入分子量較大的烴基。某些難以烴化的羥基（如螯合酚的烴化），可用芳磺酸酯進行烴化。例如鯊肝醇的合成。一、氧原子上的烴化

第37頁，共65頁，2022年，5月20日，15點46分，星期五環(huán)氧乙烷屬小環(huán)化合物，容易開環(huán)，在酸或堿的作用下，能和分子中含有活潑氫的化合物（如醇、酚、胺、活性亞甲基、芳環(huán)等）反應得到烴化產(chǎn)物，在被烴化的原子上引入羥乙基，所以這類反應又稱為羥乙基化反應。在酸或堿的催化下，環(huán)氧乙烷很容易開環(huán)，在醇的氧原子上引入羥乙基，反應條件溫和，速度快。酸催化時屬于反應，堿催化時屬于反應。3．環(huán)氧乙烷為烴化劑一、氧原子上的烴化

第38頁，共65頁，2022年，5月20日，15點46分，星期五（二）酚的O-烴化1．烴化劑（1）鹵代烴為烴化劑酚的酸性比醇強，在堿性條件下與鹵代烴反應，可生成芳基醚，收率高。常用的堿有氫氧化鈉(鉀)、碳酸鈉（鉀）。反應可以在水中進行，也可以在醇、丙酮、苯、甲苯、DMSO等溶劑中進行。一、氧原子上的烴化

第39頁，共65頁，2022年，5月20日，15點46分，星期五（2）酯類為烴化劑

硫酸二酯對酚羥基很易烴化，在氫氧化鈉水溶液中室溫即能順利進行反應。如消炎鎮(zhèn)痛藥萘普生中間體（9）、抗精神病藥曲美托嗪中間體（10）的合成。

一、氧原子上的烴化

第40頁，共65頁，2022年，5月20日，15點46分，星期五（3）環(huán)氧乙烷類烴化劑

環(huán)氧氯丙烷在堿性條件下與酚羥基反應，環(huán)氧環(huán)開裂，然后在過量堿存在下，β-氯代醇脫去氯化氫生成新的環(huán)氧乙烷環(huán)狀化合物。例如治療前列腺疾病的藥物萘哌地爾中間體（11）的合成。一、氧原子上的烴化

第41頁，共65頁，2022年，5月20日，15點46分，星期五425.3N-烴化NH3十R—Z→RNH2十HZRNH2十R—Z→RNHR十HZRNHR十R—Z→RNR2十HZ氨基上的氫原子被烴基取代的反應叫做N-烴化反應。R-Z：烷基化劑R：烷基Z：—OH，—Cl、—OSO3H等基團第42頁，共65頁，2022年，5月20日，15點46分，星期五435.3.1N-烷基化劑(1)醇和醚甲醇、乙醇、甲醚、乙醚、異丙醇、丁醇等。(2)鹵烷氯甲烷、碘甲烷、氯乙烷、溴乙烷、氯芐、氯乙酸、氯乙醇等。(3)酯硫酸二甲酯，硫酸二乙酯、磷酸三甲酯、對甲苯磺酸甲酯等。(4)環(huán)氧化合物環(huán)氧乙烷、環(huán)氧氯丙烷等。(5)烯烴衍生物丙烯腈、丙烯酸、丙烯酸甲酯等。(6)醛、酮各種脂肪族和芳香族的醛、酮。

取代加成還原烷基化第43頁，共65頁，2022年，5月20日，15點46分，星期五445.3.1用醇類作烷化劑的N-烷化反應反應歷程第44頁，共65頁，2022年，5月20日，15點46分，星期五45

特點

（1）以R+為活性質(zhì)點的親電取代反應；

（2）使用強酸性催化劑以提供質(zhì)子；

（3）連串反應；

（4）可逆反應

（5）受空間效應的影響，以高碳醇對芳胺進

行N-烷化時，只得到一烷苯胺。第45頁，共65頁，2022年，5月20日，15點46分，星期五46K2/K1=1000K2/K1=1/4受空間效應的影響，以高碳醇對芳胺進行N-烷化時，只得到一烷苯胺。第46頁，共65頁，2022年，5月20日，15點46分，星期五重要品種（1）N,N-二甲基苯胺第47頁，共65頁，2022年，5月20日，15點46分，星期五48甲醚是合成甲醇時的副產(chǎn)物，也可用作烷基化劑。第48頁，共65頁，2022年，5月20日，15點46分，星期五495.3.2用鹵烷作烷化劑的N-烷化反應烷化劑

R-I>R-Br>R-ClN-乙基-N-芐基苯胺第49頁，共65頁，2022年，5月20日，15點46分，星期五505.3.3用酯作烷化劑的N-烷化反應

硫酸二烷基酯芳磺酸酯磷酸單酯優(yōu)點：

（1）可在-NH2的N上烷基化而不影響-OH；

（2）有多個氨基時，可根據(jù)N原子的堿性，選擇性地對一個

N烷基化；

（3）活性大

缺點：毒性大。第50頁，共65頁，2022年，5月20日，15點46分，星期五515.3.4用環(huán)氧乙烷作烷化劑的N-烷化反應特點

（1）反應活性高，在N上引入CH2CH2OH；（2）連串反應；K1與K2相差不大（3）酸催化反應第51頁，共65頁，2022年，5月20日，15點46分，星期五52抗腫瘤藥嘧啶苯芥中間體應用第52頁，共65頁，2022年，5月20日，15點46分，星期五535.3.5用烯烴作烷化劑的N-烷化反應常用的烯烴為丙烯腈和丙烯酸酯，烷基化就能分別引入氰乙基和羧酸酯基：RNH2+CH2＝CH—CN→RNH(CH2CH2CN)RNH(CH2CH2CN)+CH2＝CH—CN→RN(CH2CH2CN)2RNH2+CH2＝CHCOOR→RNH(CH2CH2C00R’)RNH(CH2CH2COOR’)+CH2＝CHCOOR→RN(CH2CH2COOR’)2

這些產(chǎn)物是生產(chǎn)分散染料、表面活性劑和醫(yī)藥的重要中間體。δ+第53頁，共65頁，2022年，5月20日，15點46分，星期五545.3.5用烯烴作烷化劑的N-烷化反應酸:CH3COOH、H2SO4、HCl

、FeCl3堿:三甲胺，三乙胺催化劑O第54頁，共65頁，2022年，5月20日，15點46分，星期五55向胺類的胺基上引入羧酸酯基：RNH2十CH2＝CHCOOR→RNH(CH2CH2C00R’)RNH(CH2CH2COOR’)十CH2＝CHCOOR→RN(CH2CH2COOR’)2

原料丙烯酸酯是石油化工生產(chǎn)的大宗產(chǎn)品，特別是選用丙烯酸甲酯更為有利。胺類與丙烯酸先加成烷基化，然后再酯化，也能引入羧酸酯基。胺類還可用鹵代羧酸或鹵代羧酸酯烷基化，這是引入羧酸酯基的另一條原料路線。丙烯酸酯甲酯的烷基化能力較丙烯腈弱，因此對于某些需要引入兩個羧酸酯基的芳胺，就要使用過量的丙烯酸甲酯和比較強烈的反應條件。盡管如此，在產(chǎn)品中往往還會含有少量單烷基化合物。第55頁，共65頁，2022年，5月20日，15點46分，星期五565.3.6用醛、酮作烷化劑的N-烷化反應ArNH2

＋RCHO→Ar－N＝CHR

Ar－N＝CHR（還原）→ArNHCH2R

醛或酮與伯胺的胺化氫化，其脫水縮合反應和加氫還原反應可以同步完成，也可以分步完成，脫水縮合生成的亞胺還可以分離出來作為最終產(chǎn)品。羥基胺或亞胺的還原可以用氫氣的液相催化回氫法，也可以用甲酸或其他還原劑?！€原N-烷化第56頁，共65頁，2022年，5月20日，15點46分，星期五57應用第57頁，共65頁，2022年，5月20日，15點46分，星期五5.3.7N-芳基化（芳氨基化）①用芳鹵化合物作烴化試劑②用芳伯胺作烴化試劑③用酚類為烴化試劑第58頁，共65頁，2022年，5月20日，15點46分，星期五59（1）

鹵素化合物的芳氨基化

Ar-NH2是親電試劑，Ar-X是親核試劑。

鹵素化合物：硝基氯苯衍生物、四氯苯醌、苯醌系或稠環(huán)系的氯衍生物或溴衍生物。

為消除反應生成的HCl或HBr的不利影響，通常要加縛酸劑。

當Ar-NH2或Ar-X不夠活潑時，要加入銅催化劑。

為了簡化產(chǎn)品的精制操作，Ar-X或Ar-NH2的物質(zhì)的量比接近1：1。如果芳伯胺易回收，也可用過量的芳伯胺作溶劑。例如2-氯-5-硝基苯磺與苯胺經(jīng)芳氨基化、磺基水解和硝基還原制4-氨基-