CH3-生物藥劑學-20140306(3學時)課件

生物藥劑學（Biopharmaceutics）是研究藥物及其劑型在體內的吸收、分布、代謝和排泄的過程，闡明藥物的劑型因素、機體的生物因素和藥物效應之間相互關系的學科基本概念藥物的體內過程吸收（absorption）藥物從用藥部位進入體循環(huán)的過程。分布（distribution）藥物從體循環(huán)向各組織、器官或者體液轉運的過程。代謝（metabolism）藥物在吸收過程或進入體內循環(huán)后，受腸道菌從或者體內酶系統(tǒng)的作用，結構發(fā)生轉變的過程，或者稱生物轉化排泄（elimination）藥物及其代謝物排出體外的過程2022/11/112第二章生物藥劑學藥物的轉運FreeBound組織器官System系統(tǒng)（血液）游離型藥結合型藥吸收排泄生物轉化3第二章生物藥劑學生理屏障藥物的體內過程吸收指藥物未經化學變化而進入血流的過程通常認為，只有吸收的藥物，才能發(fā)揮預期療效，因此，藥物吸收的多少與難易，對藥物作用有決定性的影響4第二章生物藥劑學藥物的體內過程-吸收生理因素

胃排空速率、首過效應

物理化學因素

解離度與脂溶性

劑型因素

崩解與溶出、劑型

5第二章生物藥劑學影響口服吸收的因素空腹

空腹，張力小，影響小，在空腹時用滿杯溫水服藥可以提供最好的溶解和吸收條件。

飽腹

雖食物使胃張力加大,但總的來說由于食物各種影響,飽腹時胃空速率慢于空腹.

食物要奪取水分使胃腸道內液體減少,因而延遲藥物的溶解、崩解

食物還能引起內容物粘度增加,影響藥物向粘膜壁擴散。

例如：撲熱息痛，空腹20分鐘達峰；早飯后服2小時達峰7第二章生物藥劑學影響口服吸收的生理因素例外

有些藥物飽腹時吸收率高，例如：主動轉運的藥物?？崭箷r胃空速度快，大量藥物同時到達小腸特定吸收部位，由于吸收機制出現(xiàn)飽和而吸收不完全。另外，空腹時間過長也不好，影響藥物吸收。胃刺激性大，胃中不穩(wěn)定。

8第二章生物藥劑學影響口服吸收的生理因素9第二章生物藥劑學影響口服吸收的生理因素首過效應（FirstPassEffect）藥物在通過腸粘膜和肝臟時，因經過滅活代謝而進入體循環(huán)的藥量減少現(xiàn)象。解離度

藥物以分子形式吸收，弱酸藥物pH低易吸收

弱堿性藥物pH高易吸收

例：阿斯匹林pKa3.5

胃PH=2.5分子型/離子型=10倍（吸收好）

腸中PH=6.5分子型/離子型=1/1000

腸表面積大，吸收也好。

脂溶性

油/水分配系↑數(shù)脂溶性↑越易吸收但過大也不好，因為藥物滲入類質脂雙分子層中，與質脂強制結合，不易向體循環(huán)轉運。

10第二章生物藥劑學影響口服吸收的物理化學因素分布藥物吸收進入循環(huán)后，向各個臟器和組織的轉運稱為分布。

藥物在體內的分布與藥物作用的強度、速度、持續(xù)時間及副作用、毒性和組織的蓄積性都有密切關系。研究分布的意義在于：理想制劑及給藥方法，應使藥物選擇性的送入欲發(fā)揮作用的靶器官內，在必要的時間內保持一定的血液濃度，然后迅速排出體外，保證高度安全性，有效性。11第二章生物藥劑學藥物的體內過程—分布藥物向組織內分布

在血液中不與紅細胞、血漿蛋白等的血液成分相結合的藥物，即非結合的藥物通過毛細管壁向組織細胞外液分布，然后透過組織細胞膜向細胞內分布。影響組織分布的因素供給組織的血流量藥物與血漿蛋白的結合組織的透過性血腦屏障胎盤屏障血漿蛋白結合率藥物與血漿蛋白結合的程度(結合藥物的濃度與血中總濃度比值)稱為血漿蛋白結合率酸性藥物主要與白蛋白結合（白蛋白-紫杉醇）堿性藥物主要與α1酸性糖蛋白或脂蛋白結合許多內源性物質及維生素等主要與球蛋白結合這種結合是可逆的，結合與解離處于動態(tài)平衡。14第二章生物藥劑學影響藥物體內分布的因素結合率大于0.9，表示高度結合；結合率低于0.2，則血漿蛋白結合很低。特列：對于血漿蛋白結合率高的藥物，在藥物結合達飽和時，再增加給藥量，血藥濃度驟增兩種藥物競爭血漿蛋白，可使結合率低的藥物在血漿中的游離濃度顯著增加，產生毒性反應。

小檗堿

與華法令、硫噴妥鈉15第二章生物藥劑學影響藥物體內分布的因素藥物向組織分布及蓄積藥物透過毛細血管壁，再進入組織細胞內，屬于被動擴散一般認為分子量在200～800之間的藥物容易透過血管微孔。某些藥物與組織中蛋白質、脂肪、酶及粘多糖發(fā)生可逆的非特異結合，使組織中濃度＞血中藥物濃度組織透過性腫瘤的EPR效應硫噴妥鈉16第二章生物藥劑學影響藥物體內分布的因素藥物向中樞神經系統(tǒng)中的分布血—腦屏障：腦組織的毛細血管內皮細胞緊密相連，沒有正常組織毛細血管內皮組織之間的小孔和吞飲小泡，外表面幾乎全為星形膠質細胞包圍使藥物轉運僅以被動擴散為主，取決于藥物脂溶性和解離度17第二章生物藥劑學影響藥物體內分布的因素舉例：某些大分子、水溶性或解離型藥物難于進入腦組織；有機酸或堿性藥物進入腦組織緩慢；而乙醚、硫噴妥等脂溶性很高的藥物，則能迅速向腦內轉運，血液中濃度與腦內濃度幾乎瞬間達到平衡，這些藥物向腦內的轉運僅與進入腦內的血流量有關。中藥：冰片、麝香等2022/11/1118第二章生物藥劑學影響藥物體內分布的因素胎盤屏障胎兒與母體循環(huán)系統(tǒng)之間的屏障稱為胎盤屏障（Placentalbarriers）孕婦服藥應非常慎重2022/11/1119第二章生物藥劑學影響藥物體內分布的因素代謝定義：藥物進入體內后，發(fā)生化學結構變化的過程，也可稱為生物轉化。藥物被代謝后：多數(shù)可能轉化為無活性物質；也可能從原來無藥理活性的物質轉變?yōu)橛谢钚缘拇x物；有時生成不同活性的代謝物；甚至有時可能生成有毒物質（致癌物質-P450）代謝過程并不等于解毒過程20第二章生物藥劑學藥物的體內過程—代謝生物轉化分為兩相Ⅰ相反應：包括氧化、還原或水解，主要由肝微粒體混合功能氧化酶(細胞色素P450)以及存在于細胞漿、線粒體、血漿、腸道菌叢中的非微粒體酶催化。Ⅱ相反應：為結合反應，許多經過氧化反應的藥物可在相應酶催化下，與葡萄糖醛酸、乙?；?、甘氨酸、硫酸等結合，使活性下降并易于排泄。2022/11/1121第二章生物藥劑學藥物的體內過程—代謝藥物的代謝影響因素年齡

胎兒和新生兒肝微粒體中藥物代謝酶活性很低，對藥物的敏感性比成人高，常規(guī)劑量就可能出現(xiàn)很強毒性。老年人的藥物代謝功能也會降低。遺傳差異不同種族和不同個體間由于遺傳因素的影響，對同一藥物的代謝存在極為顯著的差異。病理狀態(tài)

22第二章生物藥劑學藥物的體內過程—代謝藥物誘導和抑制誘導劑：包括苯巴比妥和其他巴比妥類藥物、苯妥英鈉、卡馬西平、利福平、水合氯醛等，共同特點是：親脂、易與細胞色素P450結合并具有較長的半衰期。抑制劑：包括氯霉素、對氨基水楊酸、異煙肼和保泰松等，藥物代謝的抑制常與抑制劑的血藥濃度有關。23第二章生物藥劑學許多藥物對肝藥酶具有誘導或抑制作用，直接關系到藥物的清除速率，改變藥物作用的持續(xù)時間與強度。藥物的體內過程—代謝腎小球濾過：除了與血漿蛋白結合的藥物外，游離藥物及藥物的代謝物均通過腎小球濾過進入腎小管。腎小管分泌：包括兩個主動轉運系統(tǒng)，一個主動分泌弱酸性藥物，一個分泌弱堿性藥物。兩個系統(tǒng)均為非特異性，可發(fā)生競爭性抑制。注意：腎小管排泌藥物不受蛋白結合率影響2022/11/1124第二章生物藥劑學藥物的體內過程—排泄三聚氰胺導致腎結石的原理LD50

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3000mg/kg(大鼠）三聚氰胺在哺乳動物體內不能被肝臟進行生物轉化代謝在腎中結晶三聚氰胺和三聚氰酸被血液運送到腎臟，兩種物質以網(wǎng)格結構形成不溶于水的大分子復合物，并沉積下來，形成結石，結果造成腎小管的物理阻塞，導致尿液無法順利排除，使腎臟積水，最終導致腎臟衰竭三聚氰酸是三聚氰胺的化學有關物質1994年國際化學品安全規(guī)劃署和歐洲聯(lián)盟委員會合編的《國際化學品安全手冊》說明：長期或反復大量攝入三聚氰胺可能對腎與膀胱產生影響，導致產生結石藥物的體內過程—排泄膽汁排泄

分子量300以上并有極性基團的藥物主要從從肝進入膽汁排泄。膽汁排泄對于因為極性太強而不能在腸內重吸收的有機陰離子和陽離子是重要的消除機制。2022/11/1126第二章生物藥劑學藥物的體內過程—排泄藥物在肝細胞與葡萄糖醛酸等結合后排入膽汁，隨膽汁到達小腸后被水解，游離藥物被重吸收。2022/11/1127第二章生物藥劑學肝腸循環(huán)(hepatoenteralcirculation)藥物的體內過程—排泄從膽汁排泄進入小腸的藥物中，某些具有脂溶性的藥物可被重吸收，葡糖苷酸結合物則可被腸道微生物的β-葡糖苷酸酶所水解并釋放出原形藥物，然后被重吸收。已知已烯雌酚、消炎痛、氯霉素、紅霉素、嗎啡等能形成肝腸循環(huán)。房室模型定義：為了定量地分析體內藥物的動力學過程，通常用房室模型模擬人體，將人體分為若干房室。只要體內某些部位的轉運速率相同，均可歸為一個房室，房室的劃分與解剖位置或生理功能無關在多數(shù)藥代動力學模型中，藥物可進入該房室，又可從該房室流出，稱為開放系統(tǒng)(opensystems)。28第二章生物藥劑學藥代動力學基本原理

房室模型(compartmentmodel)29第二章生物藥劑學藥代動力學基本原理藥物在體內轉運過程非常復雜，僅用一室或二室模型還不能滿意地說明藥物的體內過程，需用三室模型模擬。2022/11/1130第二章生物藥劑學藥代動力學基本原理速率過程又稱為動力學過程，反映了藥物在體內空間轉運速度的特點。通常按藥物轉運速度與藥物量或濃度之間的關系，可將藥物在體內的轉運過程分為一級、零級和米－曼速率過程。31第二章生物藥劑學藥代動力學基本原理一級速率過程大多數(shù)藥物的吸收、分布和消除都是以被動擴散的方式轉運，任一時刻體內藥量的消除速率與體內當時的藥量成正比。特點：消除速率與血藥濃度有關，屬定比消除有固定半衰期如濃度用對數(shù)表示則時量曲線為直線32第二章生物藥劑學藥代動力學基本原理一級速率過程可用以下方程式表示：X為體內可轉運的藥量，k為一級速率常數(shù)2022/11/1133第二章生物藥劑學藥代動力學基本原理一級動力學消除時量曲線例零級速率過程藥物的消除速率在任何時間都恒定，與藥物濃度無關，稱為零級動力學過程。特點：主動轉運，飽和限速在臨床常用藥物中，苯妥英鈉、阿司匹林、雙香豆素及丙磺舒的代謝過程屬零級速率。34第二章生物藥劑學藥代動力學基本原理式中k為零級速率常數(shù)。0級1級米－曼氏速率過程定義：藥物體內的消除速率受酶活力限制，在低濃度時表現(xiàn)為一級速率過程，而在高濃度時由于酶系統(tǒng)飽和，表現(xiàn)為零級過程，稱為米—曼氏速率過程(Michaelis-Menten)特點：當藥物濃度遠小于Km時，可用一級速率過程近似計算；當藥物濃度明顯超過消除過程Km時，可用零級速率過程近似計算。35第二章生物藥劑學藥代動力學基本原理式子－dC／dt是指t時的藥物消除速率，Vm是該過程的最大速率，Km是米—曼常數(shù)，它表示消除速率達到Vm一半時的藥物濃度。藥代動力學參數(shù)及其意義

半衰期表觀分布容積清除率藥-時曲線與曲線下面積生物利用度穩(wěn)態(tài)血藥濃度36第二章生物藥劑學藥代動力學基本原理半衰期(halflife,t1/2)定義：包括吸收半衰期、分布半衰期和消除半衰期，其中消除半衰期最為重要，代表血藥濃度降低一半所需要的時間。特點：一級速率過程的消除半衰期與劑量無關，而消除速率常數(shù)成反比，因而半衰期為常數(shù)。37第二章生物藥劑學藥代動力學基本原理注意事項：肝腎功能降低時常伴有消除速率下降，藥物可能在體內蓄積導致中毒。重復給藥時由于某些藥物可能誘導肝藥酶或激發(fā)腎轉運機制，導致與單次給藥后的半衰期不同。緩釋制劑使藥物吸收延長從而改變了藥物的表觀半衰期，藥物消除速率并未改變。由于某些組織儲存藥物或產生活性代謝物，藥物的效應物半衰期可能明顯長于藥代動力學的消除半衰期。38第二章生物藥劑學藥代動力學基本原理Give100mgofadrug1half-life…………..502half-lives…………253half-lives…….…..12.54half-lives…………6.255half-lives…………3.1256half-lives………….1.56

當停止用藥時間達到5個藥物的t1/2時，藥物的血濃度

（或體存量）僅余原來的3%，可認為已基本全部消除。5half-lives=97%ofdrugeliminated39第二章生物藥劑學藥代動力學基本原理表觀分布容積(apparentvolumeofdistribution,Vd)

定義：表示按所知血藥濃度均勻分布全部藥量所需的容積。它并不真正反映任何一種體液的容積或一個生理空間。40第二章生物藥劑學藥代動力學基本原理意義在于反映藥物分布的廣泛程度或藥物與組織成分的結合程度。Vd的大小取決于藥物的水溶性或脂溶性程度、與血漿或組織結合及組織的血流。Vd較小，低脂溶性、血漿蛋白結合率高、與組織結合低的藥物如水楊酸、磺胺、青霉素及抗凝藥；Vd較大，高脂溶性、血漿蛋白結合率低、與組織結合多的藥物如洋地黃、抗組胺藥、氨茶堿、奎尼丁及三環(huán)類抗抑郁藥等。2022/11/1141第二章生物藥劑學藥代動力學基本原理Vd=體內藥量/血中濃度

動物體重10kg

A藥10mgiv,血濃0.1mg/L,Vd=100L(10L/kg)藥物濃集到某臟器

B藥10mgiv,血濃1mg/L,Vd=10L(1L/kg)藥物全身分布

C藥10mgiv,血濃10mg/L,Vd=1L(0.1L/kg)藥物只在血中

實際上10kg動物不可能是1L或100L的容積,故稱”表觀分布容積”Vd表觀分布容積2022/11/1142第二章生物藥劑學藥代動力學基本原理清除率(Clearance，Cl)

定義：指單位時間內機體消除掉藥物的能力，用血漿容積表示，單位是ml／min。計算公式：2022/11/1143第二章生物藥劑學藥代動力學基本原理特點只要k和