CH3-生物藥劑學(xué)-20140306(3學(xué)時(shí))課件

生物藥劑學(xué)（Biopharmaceutics）是研究藥物及其劑型在體內(nèi)的吸收、分布、代謝和排泄的過(guò)程，闡明藥物的劑型因素、機(jī)體的生物因素和藥物效應(yīng)之間相互關(guān)系的學(xué)科基本概念藥物的體內(nèi)過(guò)程吸收（absorption）藥物從用藥部位進(jìn)入體循環(huán)的過(guò)程。分布（distribution）藥物從體循環(huán)向各組織、器官或者體液轉(zhuǎn)運(yùn)的過(guò)程。代謝（metabolism）藥物在吸收過(guò)程或進(jìn)入體內(nèi)循環(huán)后，受腸道菌從或者體內(nèi)酶系統(tǒng)的作用，結(jié)構(gòu)發(fā)生轉(zhuǎn)變的過(guò)程，或者稱生物轉(zhuǎn)化排泄（elimination）藥物及其代謝物排出體外的過(guò)程2022/11/112第二章生物藥劑學(xué)藥物的轉(zhuǎn)運(yùn)FreeBound組織器官System系統(tǒng)（血液）游離型藥結(jié)合型藥吸收排泄生物轉(zhuǎn)化3第二章生物藥劑學(xué)生理屏障藥物的體內(nèi)過(guò)程吸收指藥物未經(jīng)化學(xué)變化而進(jìn)入血流的過(guò)程通常認(rèn)為，只有吸收的藥物，才能發(fā)揮預(yù)期療效，因此，藥物吸收的多少與難易，對(duì)藥物作用有決定性的影響4第二章生物藥劑學(xué)藥物的體內(nèi)過(guò)程-吸收生理因素

胃排空速率、首過(guò)效應(yīng)

物理化學(xué)因素

解離度與脂溶性

劑型因素

崩解與溶出、劑型

5第二章生物藥劑學(xué)影響口服吸收的因素空腹

空腹，張力小，影響小，在空腹時(shí)用滿杯溫水服藥可以提供最好的溶解和吸收條件。

飽腹

雖食物使胃張力加大,但總的來(lái)說(shuō)由于食物各種影響,飽腹時(shí)胃空速率慢于空腹.

食物要奪取水分使胃腸道內(nèi)液體減少,因而延遲藥物的溶解、崩解

食物還能引起內(nèi)容物粘度增加,影響藥物向粘膜壁擴(kuò)散。

例如：撲熱息痛，空腹20分鐘達(dá)峰；早飯后服2小時(shí)達(dá)峰7第二章生物藥劑學(xué)影響口服吸收的生理因素例外

有些藥物飽腹時(shí)吸收率高，例如：主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)的藥物?？崭箷r(shí)胃空速度快，大量藥物同時(shí)到達(dá)小腸特定吸收部位，由于吸收機(jī)制出現(xiàn)飽和而吸收不完全。另外，空腹時(shí)間過(guò)長(zhǎng)也不好，影響藥物吸收。胃刺激性大，胃中不穩(wěn)定。

8第二章生物藥劑學(xué)影響口服吸收的生理因素9第二章生物藥劑學(xué)影響口服吸收的生理因素首過(guò)效應(yīng)（FirstPassEffect）藥物在通過(guò)腸粘膜和肝臟時(shí)，因經(jīng)過(guò)滅活代謝而進(jìn)入體循環(huán)的藥量減少現(xiàn)象。解離度

藥物以分子形式吸收，弱酸藥物pH低易吸收

弱堿性藥物pH高易吸收

例：阿斯匹林pKa3.5

胃PH=2.5分子型/離子型=10倍（吸收好）

腸中PH=6.5分子型/離子型=1/1000

腸表面積大，吸收也好。

脂溶性

油/水分配系↑數(shù)脂溶性↑越易吸收但過(guò)大也不好，因?yàn)樗幬餄B入類質(zhì)脂雙分子層中，與質(zhì)脂強(qiáng)制結(jié)合，不易向體循環(huán)轉(zhuǎn)運(yùn)。

10第二章生物藥劑學(xué)影響口服吸收的物理化學(xué)因素分布藥物吸收進(jìn)入循環(huán)后，向各個(gè)臟器和組織的轉(zhuǎn)運(yùn)稱為分布。

藥物在體內(nèi)的分布與藥物作用的強(qiáng)度、速度、持續(xù)時(shí)間及副作用、毒性和組織的蓄積性都有密切關(guān)系。研究分布的意義在于：理想制劑及給藥方法，應(yīng)使藥物選擇性的送入欲發(fā)揮作用的靶器官內(nèi)，在必要的時(shí)間內(nèi)保持一定的血液濃度，然后迅速排出體外，保證高度安全性，有效性。11第二章生物藥劑學(xué)藥物的體內(nèi)過(guò)程—分布藥物向組織內(nèi)分布

在血液中不與紅細(xì)胞、血漿蛋白等的血液成分相結(jié)合的藥物，即非結(jié)合的藥物通過(guò)毛細(xì)管壁向組織細(xì)胞外液分布，然后透過(guò)組織細(xì)胞膜向細(xì)胞內(nèi)分布。影響組織分布的因素供給組織的血流量藥物與血漿蛋白的結(jié)合組織的透過(guò)性血腦屏障胎盤屏障血漿蛋白結(jié)合率藥物與血漿蛋白結(jié)合的程度(結(jié)合藥物的濃度與血中總濃度比值)稱為血漿蛋白結(jié)合率酸性藥物主要與白蛋白結(jié)合（白蛋白-紫杉醇）堿性藥物主要與α1酸性糖蛋白或脂蛋白結(jié)合許多內(nèi)源性物質(zhì)及維生素等主要與球蛋白結(jié)合這種結(jié)合是可逆的，結(jié)合與解離處于動(dòng)態(tài)平衡。14第二章生物藥劑學(xué)影響藥物體內(nèi)分布的因素結(jié)合率大于0.9，表示高度結(jié)合；結(jié)合率低于0.2，則血漿蛋白結(jié)合很低。特列：對(duì)于血漿蛋白結(jié)合率高的藥物，在藥物結(jié)合達(dá)飽和時(shí)，再增加給藥量，血藥濃度驟增兩種藥物競(jìng)爭(zhēng)血漿蛋白，可使結(jié)合率低的藥物在血漿中的游離濃度顯著增加，產(chǎn)生毒性反應(yīng)。

小檗堿

與華法令、硫噴妥鈉15第二章生物藥劑學(xué)影響藥物體內(nèi)分布的因素藥物向組織分布及蓄積藥物透過(guò)毛細(xì)血管壁，再進(jìn)入組織細(xì)胞內(nèi)，屬于被動(dòng)擴(kuò)散一般認(rèn)為分子量在200～800之間的藥物容易透過(guò)血管微孔。某些藥物與組織中蛋白質(zhì)、脂肪、酶及粘多糖發(fā)生可逆的非特異結(jié)合，使組織中濃度＞血中藥物濃度組織透過(guò)性腫瘤的EPR效應(yīng)硫噴妥鈉16第二章生物藥劑學(xué)影響藥物體內(nèi)分布的因素藥物向中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的分布血—腦屏障：腦組織的毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞緊密相連，沒(méi)有正常組織毛細(xì)血管內(nèi)皮組織之間的小孔和吞飲小泡，外表面幾乎全為星形膠質(zhì)細(xì)胞包圍使藥物轉(zhuǎn)運(yùn)僅以被動(dòng)擴(kuò)散為主，取決于藥物脂溶性和解離度17第二章生物藥劑學(xué)影響藥物體內(nèi)分布的因素舉例：某些大分子、水溶性或解離型藥物難于進(jìn)入腦組織；有機(jī)酸或堿性藥物進(jìn)入腦組織緩慢；而乙醚、硫噴妥等脂溶性很高的藥物，則能迅速向腦內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)，血液中濃度與腦內(nèi)濃度幾乎瞬間達(dá)到平衡，這些藥物向腦內(nèi)的轉(zhuǎn)運(yùn)僅與進(jìn)入腦內(nèi)的血流量有關(guān)。中藥：冰片、麝香等2022/11/1118第二章生物藥劑學(xué)影響藥物體內(nèi)分布的因素胎盤屏障胎兒與母體循環(huán)系統(tǒng)之間的屏障稱為胎盤屏障（Placentalbarriers）孕婦服藥應(yīng)非常慎重2022/11/1119第二章生物藥劑學(xué)影響藥物體內(nèi)分布的因素代謝定義：藥物進(jìn)入體內(nèi)后，發(fā)生化學(xué)結(jié)構(gòu)變化的過(guò)程，也可稱為生物轉(zhuǎn)化。藥物被代謝后：多數(shù)可能轉(zhuǎn)化為無(wú)活性物質(zhì)；也可能從原來(lái)無(wú)藥理活性的物質(zhì)轉(zhuǎn)變?yōu)橛谢钚缘拇x物；有時(shí)生成不同活性的代謝物；甚至有時(shí)可能生成有毒物質(zhì)（致癌物質(zhì)-P450）代謝過(guò)程并不等于解毒過(guò)程20第二章生物藥劑學(xué)藥物的體內(nèi)過(guò)程—代謝生物轉(zhuǎn)化分為兩相Ⅰ相反應(yīng)：包括氧化、還原或水解，主要由肝微粒體混合功能氧化酶(細(xì)胞色素P450)以及存在于細(xì)胞漿、線粒體、血漿、腸道菌叢中的非微粒體酶催化。Ⅱ相反應(yīng)：為結(jié)合反應(yīng)，許多經(jīng)過(guò)氧化反應(yīng)的藥物可在相應(yīng)酶催化下，與葡萄糖醛酸、乙酰基、甘氨酸、硫酸等結(jié)合，使活性下降并易于排泄。2022/11/1121第二章生物藥劑學(xué)藥物的體內(nèi)過(guò)程—代謝藥物的代謝影響因素年齡

胎兒和新生兒肝微粒體中藥物代謝酶活性很低，對(duì)藥物的敏感性比成人高，常規(guī)劑量就可能出現(xiàn)很強(qiáng)毒性。老年人的藥物代謝功能也會(huì)降低。遺傳差異不同種族和不同個(gè)體間由于遺傳因素的影響，對(duì)同一藥物的代謝存在極為顯著的差異。病理狀態(tài)

22第二章生物藥劑學(xué)藥物的體內(nèi)過(guò)程—代謝藥物誘導(dǎo)和抑制誘導(dǎo)劑：包括苯巴比妥和其他巴比妥類藥物、苯妥英鈉、卡馬西平、利福平、水合氯醛等，共同特點(diǎn)是：親脂、易與細(xì)胞色素P450結(jié)合并具有較長(zhǎng)的半衰期。抑制劑：包括氯霉素、對(duì)氨基水楊酸、異煙肼和保泰松等，藥物代謝的抑制常與抑制劑的血藥濃度有關(guān)。23第二章生物藥劑學(xué)許多藥物對(duì)肝藥酶具有誘導(dǎo)或抑制作用，直接關(guān)系到藥物的清除速率，改變藥物作用的持續(xù)時(shí)間與強(qiáng)度。藥物的體內(nèi)過(guò)程—代謝腎小球?yàn)V過(guò)：除了與血漿蛋白結(jié)合的藥物外，游離藥物及藥物的代謝物均通過(guò)腎小球?yàn)V過(guò)進(jìn)入腎小管。腎小管分泌：包括兩個(gè)主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)，一個(gè)主動(dòng)分泌弱酸性藥物，一個(gè)分泌弱堿性藥物。兩個(gè)系統(tǒng)均為非特異性，可發(fā)生競(jìng)爭(zhēng)性抑制。注意：腎小管排泌藥物不受蛋白結(jié)合率影響2022/11/1124第二章生物藥劑學(xué)藥物的體內(nèi)過(guò)程—排泄三聚氰胺導(dǎo)致腎結(jié)石的原理LD50

>

3000mg/kg(大鼠）三聚氰胺在哺乳動(dòng)物體內(nèi)不能被肝臟進(jìn)行生物轉(zhuǎn)化代謝在腎中結(jié)晶三聚氰胺和三聚氰酸被血液運(yùn)送到腎臟，兩種物質(zhì)以網(wǎng)格結(jié)構(gòu)形成不溶于水的大分子復(fù)合物，并沉積下來(lái)，形成結(jié)石，結(jié)果造成腎小管的物理阻塞，導(dǎo)致尿液無(wú)法順利排除，使腎臟積水，最終導(dǎo)致腎臟衰竭三聚氰酸是三聚氰胺的化學(xué)有關(guān)物質(zhì)1994年國(guó)際化學(xué)品安全規(guī)劃署和歐洲聯(lián)盟委員會(huì)合編的《國(guó)際化學(xué)品安全手冊(cè)》說(shuō)明：長(zhǎng)期或反復(fù)大量攝入三聚氰胺可能對(duì)腎與膀胱產(chǎn)生影響，導(dǎo)致產(chǎn)生結(jié)石藥物的體內(nèi)過(guò)程—排泄膽汁排泄

分子量300以上并有極性基團(tuán)的藥物主要從從肝進(jìn)入膽汁排泄。膽汁排泄對(duì)于因?yàn)闃O性太強(qiáng)而不能在腸內(nèi)重吸收的有機(jī)陰離子和陽(yáng)離子是重要的消除機(jī)制。2022/11/1126第二章生物藥劑學(xué)藥物的體內(nèi)過(guò)程—排泄藥物在肝細(xì)胞與葡萄糖醛酸等結(jié)合后排入膽汁，隨膽汁到達(dá)小腸后被水解，游離藥物被重吸收。2022/11/1127第二章生物藥劑學(xué)肝腸循環(huán)(hepatoenteralcirculation)藥物的體內(nèi)過(guò)程—排泄從膽汁排泄進(jìn)入小腸的藥物中，某些具有脂溶性的藥物可被重吸收，葡糖苷酸結(jié)合物則可被腸道微生物的β-葡糖苷酸酶所水解并釋放出原形藥物，然后被重吸收。已知已烯雌酚、消炎痛、氯霉素、紅霉素、嗎啡等能形成肝腸循環(huán)。房室模型定義：為了定量地分析體內(nèi)藥物的動(dòng)力學(xué)過(guò)程，通常用房室模型模擬人體，將人體分為若干房室。只要體內(nèi)某些部位的轉(zhuǎn)運(yùn)速率相同，均可歸為一個(gè)房室，房室的劃分與解剖位置或生理功能無(wú)關(guān)在多數(shù)藥代動(dòng)力學(xué)模型中，藥物可進(jìn)入該房室，又可從該房室流出，稱為開(kāi)放系統(tǒng)(opensystems)。28第二章生物藥劑學(xué)藥代動(dòng)力學(xué)基本原理

房室模型(compartmentmodel)29第二章生物藥劑學(xué)藥代動(dòng)力學(xué)基本原理藥物在體內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)過(guò)程非常復(fù)雜，僅用一室或二室模型還不能滿意地說(shuō)明藥物的體內(nèi)過(guò)程，需用三室模型模擬。2022/11/1130第二章生物藥劑學(xué)藥代動(dòng)力學(xué)基本原理速率過(guò)程又稱為動(dòng)力學(xué)過(guò)程，反映了藥物在體內(nèi)空間轉(zhuǎn)運(yùn)速度的特點(diǎn)。通常按藥物轉(zhuǎn)運(yùn)速度與藥物量或濃度之間的關(guān)系，可將藥物在體內(nèi)的轉(zhuǎn)運(yùn)過(guò)程分為一級(jí)、零級(jí)和米－曼速率過(guò)程。31第二章生物藥劑學(xué)藥代動(dòng)力學(xué)基本原理一級(jí)速率過(guò)程大多數(shù)藥物的吸收、分布和消除都是以被動(dòng)擴(kuò)散的方式轉(zhuǎn)運(yùn)，任一時(shí)刻體內(nèi)藥量的消除速率與體內(nèi)當(dāng)時(shí)的藥量成正比。特點(diǎn)：消除速率與血藥濃度有關(guān)，屬定比消除有固定半衰期如濃度用對(duì)數(shù)表示則時(shí)量曲線為直線32第二章生物藥劑學(xué)藥代動(dòng)力學(xué)基本原理一級(jí)速率過(guò)程可用以下方程式表示：X為體內(nèi)可轉(zhuǎn)運(yùn)的藥量，k為一級(jí)速率常數(shù)2022/11/1133第二章生物藥劑學(xué)藥代動(dòng)力學(xué)基本原理一級(jí)動(dòng)力學(xué)消除時(shí)量曲線例零級(jí)速率過(guò)程藥物的消除速率在任何時(shí)間都恒定，與藥物濃度無(wú)關(guān)，稱為零級(jí)動(dòng)力學(xué)過(guò)程。特點(diǎn)：主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)，飽和限速在臨床常用藥物中，苯妥英鈉、阿司匹林、雙香豆素及丙磺舒的代謝過(guò)程屬零級(jí)速率。34第二章生物藥劑學(xué)藥代動(dòng)力學(xué)基本原理式中k為零級(jí)速率常數(shù)。0級(jí)1級(jí)米－曼氏速率過(guò)程定義：藥物體內(nèi)的消除速率受酶活力限制，在低濃度時(shí)表現(xiàn)為一級(jí)速率過(guò)程，而在高濃度時(shí)由于酶系統(tǒng)飽和，表現(xiàn)為零級(jí)過(guò)程，稱為米—曼氏速率過(guò)程(Michaelis-Menten)特點(diǎn)：當(dāng)藥物濃度遠(yuǎn)小于Km時(shí)，可用一級(jí)速率過(guò)程近似計(jì)算；當(dāng)藥物濃度明顯超過(guò)消除過(guò)程Km時(shí)，可用零級(jí)速率過(guò)程近似計(jì)算。35第二章生物藥劑學(xué)藥代動(dòng)力學(xué)基本原理式子－dC／dt是指t時(shí)的藥物消除速率，Vm是該過(guò)程的最大速率，Km是米—曼常數(shù)，它表示消除速率達(dá)到Vm一半時(shí)的藥物濃度。藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)及其意義

半衰期表觀分布容積清除率藥-時(shí)曲線與曲線下面積生物利用度穩(wěn)態(tài)血藥濃度36第二章生物藥劑學(xué)藥代動(dòng)力學(xué)基本原理半衰期(halflife,t1/2)定義：包括吸收半衰期、分布半衰期和消除半衰期，其中消除半衰期最為重要，代表血藥濃度降低一半所需要的時(shí)間。特點(diǎn)：一級(jí)速率過(guò)程的消除半衰期與劑量無(wú)關(guān)，而消除速率常數(shù)成反比，因而半衰期為常數(shù)。37第二章生物藥劑學(xué)藥代動(dòng)力學(xué)基本原理注意事項(xiàng)：肝腎功能降低時(shí)常伴有消除速率下降，藥物可能在體內(nèi)蓄積導(dǎo)致中毒。重復(fù)給藥時(shí)由于某些藥物可能誘導(dǎo)肝藥酶或激發(fā)腎轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)制，導(dǎo)致與單次給藥后的半衰期不同。緩釋制劑使藥物吸收延長(zhǎng)從而改變了藥物的表觀半衰期，藥物消除速率并未改變。由于某些組織儲(chǔ)存藥物或產(chǎn)生活性代謝物，藥物的效應(yīng)物半衰期可能明顯長(zhǎng)于藥代動(dòng)力學(xué)的消除半衰期。38第二章生物藥劑學(xué)藥代動(dòng)力學(xué)基本原理Give100mgofadrug1half-life…………..502half-lives…………253half-lives…….…..12.54half-lives…………6.255half-lives…………3.1256half-lives………….1.56

當(dāng)停止用藥時(shí)間達(dá)到5個(gè)藥物的t1/2時(shí)，藥物的血濃度

（或體存量）僅余原來(lái)的3%，可認(rèn)為已基本全部消除。5half-lives=97%ofdrugeliminated39第二章生物藥劑學(xué)藥代動(dòng)力學(xué)基本原理表觀分布容積(apparentvolumeofdistribution,Vd)

定義：表示按所知血藥濃度均勻分布全部藥量所需的容積。它并不真正反映任何一種體液的容積或一個(gè)生理空間。40第二章生物藥劑學(xué)藥代動(dòng)力學(xué)基本原理意義在于反映藥物分布的廣泛程度或藥物與組織成分的結(jié)合程度。Vd的大小取決于藥物的水溶性或脂溶性程度、與血漿或組織結(jié)合及組織的血流。Vd較小，低脂溶性、血漿蛋白結(jié)合率高、與組織結(jié)合低的藥物如水楊酸、磺胺、青霉素及抗凝藥；Vd較大，高脂溶性、血漿蛋白結(jié)合率低、與組織結(jié)合多的藥物如洋地黃、抗組胺藥、氨茶堿、奎尼丁及三環(huán)類抗抑郁藥等。2022/11/1141第二章生物藥劑學(xué)藥代動(dòng)力學(xué)基本原理Vd=體內(nèi)藥量/血中濃度

動(dòng)物體重10kg

A藥10mgiv,血濃0.1mg/L,Vd=100L(10L/kg)藥物濃集到某臟器

B藥10mgiv,血濃1mg/L,Vd=10L(1L/kg)藥物全身分布

C藥10mgiv,血濃10mg/L,Vd=1L(0.1L/kg)藥物只在血中

實(shí)際上10kg動(dòng)物不可能是1L或100L的容積,故稱”表觀分布容積”Vd表觀分布容積2022/11/1142第二章生物藥劑學(xué)藥代動(dòng)力學(xué)基本原理清除率(Clearance，Cl)

定義：指單位時(shí)間內(nèi)機(jī)體消除掉藥物的能力，用血漿容積表示，單位是ml／min。計(jì)算公式：2022/11/1143第二章生物藥劑學(xué)藥代動(dòng)力學(xué)基本原理特點(diǎn)只要k和