醫(yī)療器械驗證和確認

醫(yī)療器械驗證和確認第一頁，共34頁。醫(yī)療器械的驗證和確認第一章驗證的沿革第二章術語及驗證方式的分類第三章驗證的組織與實施第四章過程確認實施和文件管理第五章廠房和設施的驗證舉例醫(yī)療器械的驗證和確認2022/11/102第二頁，共34頁。第一章

驗證的沿革驗證工作始于美國，最先是從藥品開始的。1992年世界衛(wèi)生組織（WHO）頒布“藥品生產(chǎn)質量管理規(guī)范”（GMP），對驗證工作提出了明確的規(guī)定和要求。1992年我國頒布的藥品生產(chǎn)質量管規(guī)理范”（GMP），也對驗證工作提出了明確要求，并規(guī)定了驗證周期。政府或世界衛(wèi)生組織提出驗證要求，其目的是確保產(chǎn)品質量，把產(chǎn)品對人體產(chǎn)生的風險或潛在風險降低到最低水平。醫(yī)療器械的驗證和確認2022/11/103第三頁，共34頁。第二章

術語及驗證方式的分類一、術語1、驗證：通過提供客觀證據(jù)，對規(guī)定要求已得到滿足的認定。2、過程驗證：又稱工藝驗證，是指與加工產(chǎn)品有關的工藝過程的驗證。3、驗證方案：為實施驗證而制定的一套包括待驗證科目（系統(tǒng)、設備或工藝）、目的、范圍、標準、步驟、記錄、結果、評價及最終結論在內的文件。4、確認：是指通過提供客觀證據(jù)，對特定的預期用途或應用要求已得到滿足的認定。確認應在成功的驗證后才能進行。醫(yī)療器械的驗證和確認2022/11/104第四頁，共34頁。5、安裝確認（IQ）：主要指機器設備安裝后進行的各種系統(tǒng)檢查及技術資料的文件化工作。6、運行確認(OQ)：為證明設備達到設定要求而進行的運行試驗7、性能確認(PQ)：指模擬生產(chǎn)試驗8、前驗證:系指新產(chǎn)品、新配方（包括新材料）、新工藝、新設備在正式投入生產(chǎn)使用前，必須完成并達到設定要求的驗證。9、同步驗證:系指生產(chǎn)中在某項工藝運行的同時進行的驗證，即從工藝實際運行中獲得的數(shù)據(jù)，作為確定某性文件的依據(jù)，以證明某項工藝達到預定要求的活動。醫(yī)療器械的驗證和確認2022/11/105第五頁，共34頁。10、回顧性驗證：是對以前通過驗證制定的生產(chǎn)過程控制、工藝參數(shù)的適用性進行符合性檢查的一種方法，系指對歷史數(shù)據(jù)在統(tǒng)計分析的基礎上，旨在證實正式生產(chǎn)工藝條件適用性的驗證。11、再驗證：系指一項工藝、一個過程、一個系統(tǒng)、一臺設備或一種材料，經(jīng)過驗證并在使用一個階段以后進行的，旨在證實以驗證狀態(tài)沒有發(fā)生漂移而進行的驗證。醫(yī)療器械的驗證和確認2022/11/106第六頁，共34頁。二、驗證與確認的區(qū)別

驗證與確認是有區(qū)別的，驗證的英文是Verification，確認的英文是Validation。主要表現(xiàn)在對象不同；方法不同；結果不同。

驗證針對的是結果，確認針對的是過程；驗證采取的方法通常是試驗法，確認采取的是系統(tǒng)的方法（包括驗證）；

驗證的結果是證實被試驗的對象在某一條件下符合規(guī)定的要求。確認的結果是證實運用該過程可以在某個范圍內持續(xù)產(chǎn)生符合要求的輸出。

當企業(yè)生產(chǎn)和服務提供過程時或不能由后續(xù)的監(jiān)視或測量加以驗證，使問題在產(chǎn)品使用或服務已交付之后問題才顯現(xiàn)時，應對任何這個一個過程實施確認。當企業(yè)生產(chǎn)和服務提供過程通過監(jiān)視或測量達到符合規(guī)定要求時，應對任何這樣一個過程實施驗證。醫(yī)療器械的驗證和確認2022/11/107第七頁，共34頁。三、驗證的分類及作用

按照產(chǎn)品和工藝要求以及設施、設備變更，工藝制、修訂等均須通過驗證的要求，可以把驗證分為四種類型:前驗證、同步驗證、回顧性驗證、再驗證。醫(yī)療器械的驗證和確認2022/11/108第八頁，共34頁。1、前驗證

前驗證是在正式生產(chǎn)前的一項質量活動，指在新工藝正式投入使用前，必須完成并達到設定要求的驗證。

這一方式主要用于：1）有特殊質量要求的產(chǎn)品；2）僅靠生產(chǎn)過程控制及成品檢查不足以確保產(chǎn)品重現(xiàn)性和產(chǎn)品質量的生產(chǎn)工藝或過程；3）制造產(chǎn)品的重要工藝或過程；4）歷史資料不足，難以進行回顧性驗證的工藝或過程。醫(yī)療器械的驗證和確認2022/11/109第九頁，共34頁。2、同步驗證

同步驗證是工藝運行同時進行的驗證。采用這種驗證方法的先決條件是：1）有完善的取樣規(guī)定，即生產(chǎn)及工藝條件的監(jiān)控比較好；2）有經(jīng)過驗證的檢驗方法；3）對所驗證的產(chǎn)品或工藝已有相當?shù)慕?jīng)驗。

應當注意這種驗證方式，可能會帶來產(chǎn)品質量方面的風險，須謹慎使用。醫(yī)療器械的驗證和確認2022/11/1010第十頁，共34頁。3、回顧性驗證

當有充分的積累數(shù)據(jù)可供使用時，可以采用回顧性驗證，開展回顧性驗證應具備若干必備條件，這些條件包括：1）有足夠連續(xù)批次合格數(shù)據(jù)；2）有以數(shù)值表示的、檢驗結果可以進行統(tǒng)計分析的、檢驗方法經(jīng)過驗證的；3）有完整的生產(chǎn)批記錄，記錄中工藝條件記錄明確、且有關于偏差的分析說明；4）有關生產(chǎn)控制過程是標準化的，并一直處于受控狀態(tài)，如原材料標準、潔凈區(qū)級別、工藝參數(shù)、檢測方法、微生物控制等。

回顧性驗證與前驗證不同，回顧性驗證不需要特別的事先準備驗證方案，但需要一個比較完整的生產(chǎn)及質量監(jiān)控計劃，以便能夠收集足夠的資料和數(shù)據(jù)，對生產(chǎn)和質量進行回顧性總結。

開展回顧性驗證時間，企業(yè)可根據(jù)用戶投訴、偏差調查、生產(chǎn)控制、報廢報告、趨勢分析、成品數(shù)據(jù)等方面情況，在文件中自行規(guī)定。醫(yī)療器械的驗證和確認2022/11/1011第十一頁，共34頁。4、再驗證（確認）

再驗證是指一項工藝、一個過程、一個系統(tǒng)、一臺設備、或一種材料經(jīng)過驗證并使用一段時間后需要開展的，旨在證實已驗證狀態(tài)下控制參數(shù)沒有發(fā)生飄移而進行的驗證。

有下列情況之一時須進行再驗證：1）關鍵設備大修或更換；2）批產(chǎn)量有數(shù)量級的增加；3）趨勢分析中發(fā)現(xiàn)有系統(tǒng)性偏差；4）生產(chǎn)作業(yè)有關規(guī)定的變更；5）程控設備經(jīng)過一定時間運行后。

雖然，再驗證在相關文件中沒有規(guī)定多長時間進行一次。但是，由于有些關鍵工藝、關鍵設備對產(chǎn)品的安全性起著決定性作用，在設備及規(guī)程、關鍵工藝沒有變更情況下，企業(yè)也應定期進行再驗證工作。對關鍵設備在正常情況下每年一次再驗證；關鍵工藝每年不少于一次再驗證。醫(yī)療器械的驗證和確認2022/11/1012第十二頁，共34頁。第一節(jié)企業(yè)的責任

醫(yī)療器械質量是設計和制造出來的，企業(yè)作為產(chǎn)品質量第一責任人，要對上市產(chǎn)品質量負完全責任。企業(yè)作為驗證工作行為主體，應對驗證及驗證的結果最終負責。

一項設計的預期目標主要靠設施、設備；材料；人員來實現(xiàn)的，若有一個環(huán)節(jié)出現(xiàn)問題，都不能達到設計預期目標要求，為了防止浪費，彌補設計、設施、設備缺陷，企業(yè)只有通過驗證發(fā)現(xiàn)薄弱環(huán)節(jié)，有針對性采取措施。

企業(yè)也可以請一些設計或咨詢單位人員，以顧問的形式協(xié)助開展驗證工作，但是我們應當清醒地認識到，在這種情況下企業(yè)作為驗證的組織者和實施者的地位和責任始終沒有變。第三章

驗證的組織與實施醫(yī)療器械的驗證和確認2022/11/1013第十三頁，共34頁。第二節(jié)驗證組織機構及其職責

由于驗證工作涉及到多個方面，單憑某一個部門開展驗證工作是很難取得實效的，要靠多部門協(xié)同作戰(zhàn)，才能實現(xiàn)預期目標。因此企業(yè)建立驗證領導機構是做好驗證工作的組織保障。醫(yī)療器械的驗證和確認2022/11/1014第十四頁，共34頁。

驗證機構的總負責人應由最高管理層中的一名領導擔任，成員由生產(chǎn)線各有關部門主管，并有一定管理經(jīng)驗的人員組成。參與驗證人員最好具有儀表、機械、高分子材料等專業(yè)知識；有熟悉產(chǎn)品、熟悉工藝經(jīng)歷，此外負責工藝驗證的管理人員還應具有微生物及數(shù)理統(tǒng)計方面知識，以適應工藝驗證工作的特殊要求。一、驗證管理機構人員醫(yī)療器械的驗證和確認2022/11/1015第十五頁，共34頁。（一）負責驗證管理的日常工作；（二）負責規(guī)程的制定及修訂；（三）負責制定驗證年度計劃；（四）負責起草驗證方案；（五）負責組織驗證工作實施與協(xié)調；（六）負責提交驗證報告；（七）驗證文檔管理二、驗證管理機構的主要職責：醫(yī)療器械的驗證和確認2022/11/1016第十六頁，共34頁。

質量保證部門：制定驗證計劃；起草驗證方案；檢驗方法驗證；取樣；檢驗；環(huán)境監(jiān)測；結果評價；驗證報告；驗證文件管理。

生產(chǎn)部門：參與驗證方案制定，實施驗證并同時培訓操作者，起草與生產(chǎn)有關規(guī)程，收集驗證資料、數(shù)據(jù)，會簽驗證報告。

工程部門：負責設備預確認；確定設備標準、限度、能力和維護保養(yǎng)要求；負責設備操作、維護保養(yǎng)方面培訓，設備安裝記載驗證中提供技術服務。

技術研發(fā)部門：對一個新品而言，負責確定待驗證的工藝條件、標準、限度及檢測方法；起草新品、新工藝的驗證方案，并指導生產(chǎn)部門完成首批產(chǎn)品驗證等。三、各職能部門職責醫(yī)療器械的驗證和確認2022/11/1017第十七頁，共34頁。第三節(jié)驗證的一般步驟預確認安裝確認運行確認單機及系統(tǒng)試車性能確認（模擬生產(chǎn)）產(chǎn)品驗證（試生產(chǎn)）批準結論（證書）校驗校驗驗證方案制訂驗證方案批準驗證報告數(shù)據(jù)分析評價圖

1-前驗證的工作流程圖1、前驗證的流程

大的新建無菌產(chǎn)品項目或無菌產(chǎn)品改造項目的驗證，無論是或非往往采取驗證委員會的組織形式，并按照產(chǎn)品、設計及工藝的實際情況進行前驗證。前驗證的一般步驟可以用圖1來表示。一、驗證的流程醫(yī)療器械的驗證和確認2022/11/1018第十八頁，共34頁。

在正常生產(chǎn)的情況下，無菌產(chǎn)品的工藝驗證可以由驗證的常設機構以回顧性驗證的方式來實施。

與前驗證不同，回顧性驗證不需要特別的事先準備的驗證方案，其工作流程可用圖2來表示。用戶投訴生產(chǎn)控制趨勢分析偏差調查報廢報告收集數(shù)據(jù)輔助系統(tǒng)如：通風、去濕加工工藝補充性校驗或確認數(shù)據(jù)匯總補充性驗證數(shù)據(jù)數(shù)據(jù)回顧性驗證總結批準結論不足充分充分不足數(shù)據(jù)補充數(shù)據(jù)補充成品數(shù)據(jù)圖2回顧性驗證工作流程圖2、回顧性驗證的流程醫(yī)療器械的驗證和確認2022/11/1019第十九頁，共34頁。

驗證方案的內容必須包括對驗證對象（如設備、工藝過程等）用流程或文字所作的描述，驗證的目標和范圍，挑戰(zhàn)性試驗的內容，檢驗方法以及認可的標準。此外，它還就包括驗證過程中記錄和審批所需的各種表格。工藝驗證方案中要求至少包括三個連續(xù)批的生產(chǎn)性試驗。完整的無菌產(chǎn)品生產(chǎn)線的驗證方案一般包括以下內容：二、驗證方案的制定醫(yī)療器械的驗證和確認2022/11/1020第二十頁，共34頁。方案封面（待驗證生產(chǎn)線名稱，編號，方案批準人，會簽人簽名）；目錄；安裝確認方案及記錄；儀表校正記錄及結論；運行確認方案及記錄；工藝、產(chǎn)品驗證方案及記錄：在線清洗試驗（必要時）。在線滅菌試驗（必要時）。系統(tǒng)配制試驗（必要時）。灌封試驗（必要時）。模擬生產(chǎn)試驗。產(chǎn)品驗證的系統(tǒng)數(shù)據(jù)。驗證報告、結果分析，評價及結論；驗證結論批準、會簽及日期。醫(yī)療器械的驗證和確認2022/11/1021第二十一頁，共34頁。（一）組織的實施

一個企業(yè)必須確定一個總的驗證計劃，以確定待驗證的對象，驗證的范圍及時間進度表。正常生產(chǎn)情況下，再驗證或補充性再驗證的時間通常都安排在工廠停產(chǎn)檢修期間或檢修以后，如高效過濾器更換后需進行的廠房再驗證等。三、驗證的實施醫(yī)療器械的驗證和確認2022/11/1022第二十二頁，共34頁。（二）準備工作

除了驗證方案以外，驗證的另一項重要的準備工作是標準器，如標準溫度計，鉑電阻探頭，記錄儀/數(shù)據(jù)處理儀，試驗室標準品等，這些都應在驗證前準備就緒。對于一個新建項目而言，還應確保項目的工藝驗證開始前化學及微生物實驗室有關的驗證工作已經(jīng)全部完成。醫(yī)療器械的驗證和確認2022/11/1023第二十三頁，共34頁。（三）方案的修改或補充

在實施驗證計劃過程中，有時會出現(xiàn)需要對驗證方案進行補充和修改的情況。在這種情況下，比較妥善的辦法是起草并批準一個補充性驗證方案而不必將整個的驗證方案重新改寫。在補充性驗證方案中，應說明修改或補充驗證的具體內容及理由。此方案應由批準原驗證的人審批后實施。（四）分階段驗證

實施驗證通?？梢圆捎梅蛛A段驗證的形式，即把整個驗證方案分成安裝確認，運行確認和工藝/產(chǎn)品驗證三個階段分段實施。醫(yī)療器械的驗證和確認2022/11/1024第二十四頁，共34頁。1、安裝確認（IQ）這個階段的主要工作是進行各種檢查，以確認設備的安裝符合廠商的標準、GMP及本公司的技術要求；將供貨單位的技術資料歸檔；收集制訂有關管理軟件。明確機器設備技術資料（圖、手冊、備件清單、各種指南及該機器設備有關的其它文件）的專管人員。安裝確認前，有些情況需進行預確認工作，其主要內容是對待訂購設備技術指標適用性的審查以及對供應商的優(yōu)選。安裝確認的內容附后醫(yī)療器械的驗證和確認2022/11/1025第二十五頁，共34頁。安裝確認的內容有：檢查登記機器設備生產(chǎn)廠商名稱、設備名稱、型號、生產(chǎn)廠商的編號及生產(chǎn)日期、公司內部的設備登記號；收集、匯編供貨商規(guī)定的機器設備的要求；收集、匯編供貨商的生產(chǎn)規(guī)格標準；檢查并記錄所驗收的機器設備是否符合廠方規(guī)定的規(guī)格標準；檢查并確保有該機器設備的使用說明書；檢查安裝是否恰當；制定維修保養(yǎng)規(guī)程及建立維修日記；制定清洗規(guī)程；醫(yī)療器械的驗證和確認2022/11/1026第二十六頁，共34頁。2、運行確認（OQ）這個階段的目標是確定機器設備的運行是否確實符合設定的標準，即單機試車及系統(tǒng)試車是否達到預期的技術要求。安裝確認和運行確認的通過是驗收設備的先決條件。工藝、生產(chǎn)驗證有些單位把這項工作內容作為運行驗證/試車的后階段內容來處理。在些單位則將它單獨列出。Validation這個詞在工藝/生產(chǎn)驗證階段才出現(xiàn)，在此以前只使用Qualification這個詞。此階段通常需要進行兩個方面的驗證性試驗：性能驗證/模擬生產(chǎn)試驗及產(chǎn)品驗證，即特殊監(jiān)控條件下的試生產(chǎn)。如果非活性組分有好的代表性，有時可以用非活性組分來進行驗證試驗。例如可以用水來代產(chǎn)品進行滅菌程序的驗證，但需要進行一定數(shù)量的對比試驗，即在同一滅菌程序下，產(chǎn)品及水呈現(xiàn)相同的Fo值。產(chǎn)品驗證，一般需要3批以上的系統(tǒng)數(shù)據(jù)。醫(yī)療器械的驗證和確認2022/11/1027第二十七頁，共34頁。（五）驗證報告

上述工作完成以后，將結果整理匯總。為了便于以后的驗證管理或提供新的技改項目參考，以一個簡要的技術報告形式來匯總驗證的結果，并根據(jù)驗證的最終結果作出結論。在準備驗證報告時，應當按照驗證方案的內容認真加以核對和審查：檢查主要的驗證試驗是否按計劃完成；檢查驗證方案在實施過程中有否修改，修改的理由是否明確并有批準手續(xù)；重要試驗結果的記錄是否完整；驗證結果是否符合設定的標準，對偏離標準的結果有否作過調查，是否有適當解釋并獲得批準。醫(yī)療器械的驗證和確認2022/11/1028第二十八頁，共34頁。（六）批準驗證結果

驗證報告必須由驗證方案的會簽人加以評估和批準。在驗證報告最終批準以前，必須按照上一節(jié)的要求進行審查，然后出具合格證明。一個完整的驗證周期至此已告一段落，已驗證的工藝及相應的管理軟件可交付正常生產(chǎn)使用。

只有在驗證報告已經(jīng)批準，已出具合格證書的前提下，質量保證部或質檢部門才有權將驗證過程后生產(chǎn)出來的產(chǎn)品批準投放市場。醫(yī)療器械的驗證和確認2022/11/1029第二十九頁，共34頁。（七）再驗證

根據(jù)驗證的結論，生產(chǎn)、質量保證、質量管理，產(chǎn)品開發(fā)及其它有關部門應當決定再驗證的頻率及范圍。

以往驗證過的設備或工藝如有大的變更時，須進行再驗證。醫(yī)療器械的