環(huán)境毒理學(xué)概述

90/90環(huán)境毒理學(xué)第一章環(huán)境毒理學(xué)概述一、毒理學(xué)(Toxicology)毒理學(xué)：是研究物理、化學(xué)和生物因素，特不是化學(xué)因素對(duì)生物機(jī)體的損害作用及其機(jī)理的科學(xué)。環(huán)境毒理學(xué):研究環(huán)境污染物，特不是化學(xué)污染物對(duì)生物有機(jī)體，尤其是對(duì)人體的損害作用及其機(jī)理的科學(xué)。由于環(huán)境污染物對(duì)人類之外其他生物種類包括動(dòng)物、植物和微生物等的損害作用更加嚴(yán)峻。環(huán)境毒理學(xué)研究已擴(kuò)展到環(huán)境污染物對(duì)各種生物機(jī)體及其種群的損害作用規(guī)律及防治措施的范圍。環(huán)境生態(tài)毒理學(xué)：應(yīng)用毒理學(xué)的觀點(diǎn)和方法，從環(huán)境生態(tài)學(xué)角度研究環(huán)境污染物對(duì)生態(tài)系統(tǒng)及其組成種群的阻礙規(guī)律的一門科學(xué)。環(huán)境生態(tài)毒理學(xué)是應(yīng)用毒理學(xué)的觀點(diǎn)和方法，從環(huán)境生態(tài)學(xué)角度研究環(huán)境污染物對(duì)生態(tài)系統(tǒng)及其組成種群阻礙規(guī)律的一門科學(xué)。是環(huán)境毒理學(xué)的一部分，也是環(huán)境生態(tài)學(xué)的分支學(xué)科。環(huán)境生態(tài)毒理學(xué)要緊研究對(duì)象不是生物個(gè)體的變化，而是生物群體的改變；不僅研究環(huán)境化學(xué)物對(duì)某一種群的損害，而且研究環(huán)境化學(xué)物對(duì)生態(tài)系統(tǒng)的阻礙。毒物：進(jìn)入生物機(jī)體的外源性物質(zhì)，累積到一定程度后，能夠達(dá)到干擾機(jī)體生理平衡，導(dǎo)致其組織、器官或生理過(guò)程受到不良阻礙的程度。外源性化學(xué)物(Xenobiotics):是一類“外來(lái)生物活性物質(zhì)”，又可稱為外來(lái)化學(xué)物，以區(qū)不于機(jī)體內(nèi)代謝過(guò)程中形成的產(chǎn)物和中間產(chǎn)物——內(nèi)源化學(xué)物。超過(guò)800萬(wàn)種，常用65725種。工、商業(yè)應(yīng)用；化妝品；食品添加劑；農(nóng)藥；藥品等。環(huán)境化學(xué)污染物通常簡(jiǎn)稱為環(huán)境化學(xué)物,是由于人類的生產(chǎn)活動(dòng)和生活活動(dòng)人為地進(jìn)入環(huán)境的化學(xué)物質(zhì)，它們屬于外源化學(xué)物的范疇。二、毒理學(xué)進(jìn)展簡(jiǎn)史早在遠(yuǎn)古時(shí)代，人們對(duì)一些動(dòng)植物的有毒作用就已有認(rèn)識(shí)。1550BC已有文獻(xiàn)記載。在16世紀(jì)，瑞士聞名大夫Paracelsus提出有毒物的劑量反應(yīng)。“Everythingisapoison…itisonlythedosethatmakesitnotapoison”18世紀(jì)西班牙化學(xué)家和生理學(xué)家BonaventuraOrfila:現(xiàn)代毒理學(xué)的奠基人。組織和體液中的毒物的化學(xué)分析鑒不試驗(yàn)動(dòng)物的系統(tǒng)應(yīng)用毒理學(xué)在19世紀(jì)得到快速進(jìn)展。三、毒理學(xué)的分類三、毒理學(xué)的分類按工作任務(wù)范圍分：工作毒理學(xué)；環(huán)境毒理學(xué)；生態(tài)毒理學(xué)；法醫(yī)毒理學(xué)；臨床毒理學(xué)。按外源性化合物的類型分：食品毒理學(xué)；金屬毒理學(xué)；藥物毒理學(xué)；放射毒理學(xué)。按研究手段分：按研究手段分：分子毒理學(xué)；細(xì)胞毒理學(xué)；組織毒理學(xué)；遺傳毒理學(xué)；免疫毒理學(xué)。四、環(huán)境污染物(一)環(huán)境污染物的種類1．化學(xué)類：要緊的有：重金屬；有機(jī)染料；農(nóng)用化學(xué)品；食品中毒素添加劑等；醫(yī)用、日用污染物目前日益受到重視的環(huán)境類激素(內(nèi)分秘干擾物)可分3類：外源性雌激素、外源性雄激素、擬甲狀腺激素，特不是前者的作用更引起人們的關(guān)注。它可降低精子數(shù)，減少精液量，引發(fā)生殖發(fā)育異常．促發(fā)一些與激素有關(guān)的腫瘤如睪丸癌、乳腺癌等，從而引發(fā)環(huán)境雌性化，如多氧聯(lián)苯、多環(huán)芳烴、二口惡英等。國(guó)際癌癥研究所(IARC)到1995年為止，已出版了6O多卷專集，共評(píng)述了800多種化學(xué)物質(zhì)，按其致癌程度，已確證人類致癌物或生產(chǎn)方式約有600種，如黃曲霉素、砷、石棉、聯(lián)苯胺等。但當(dāng)前人類所接觸到的化學(xué)物質(zhì)數(shù)以l0萬(wàn)計(jì)，而對(duì)其中絕太部分物質(zhì)的致癌性仍缺乏了解?？梢?jiàn)今后任務(wù)的艱巨性。2．物理類：要緊有：濫用醫(yī)源電離輻射x、υ射線，CT等等；環(huán)境電離輻射：如氡及其子體，建材中的放射性物質(zhì)；環(huán)境中紫外線的強(qiáng)化；激光與電磁輻射場(chǎng)等。輻射作為環(huán)境誘變劑，可誘發(fā)畸胎效應(yīng)，如日本原爆幸存者胎內(nèi)(妊娠8～15周)受到照耀，可發(fā)生嚴(yán)峻智力障礙，IQ值下降、小頭癥等。這是由于受精卵至器官形成期對(duì)輻射敏感而發(fā)生畸形。輻射誘發(fā)癌癥包括白血病和實(shí)體癌。輻射致癌研究的歷史較久，1945年在日本原子彈爆炸后，對(duì)1O余萬(wàn)幸存者進(jìn)行終生觀看，發(fā)覺(jué)最要緊醫(yī)學(xué)后果是癌癥發(fā)生。3生物類：細(xì)菌、病毒等，以病毒為主，這些病毒誘發(fā)腫瘤亦為要緊后果?，F(xiàn)已發(fā)覺(jué)有150泉種病毒可誘發(fā)腫瘤．腫瘤病毒中有DNA病毒、RNA病毒。腫瘤是環(huán)境因素、遺傳因素和機(jī)能因素相互作用所致的多因素作用、多時(shí)期發(fā)病和多基因參與的疾病。其中環(huán)境因素占腫瘤病因?qū)W中的85％以上我國(guó)人口死因中，都市中占首位，每年死亡人數(shù)160萬(wàn)，造成社會(huì)負(fù)擔(dān)在200億以上。(二)環(huán)境污染對(duì)機(jī)體作用的特點(diǎn)1、接觸劑量?。簞┝凯h(huán)境污染對(duì)人類造成的阻礙，大多數(shù)是小劑量長(zhǎng)期暴露，污染面廣，污染對(duì)健康的阻礙難以準(zhǔn)確識(shí)不。2、長(zhǎng)時(shí)刻內(nèi)反復(fù)接觸甚至終生接觸：既有急性效應(yīng)(大量一次性攝入)，但多數(shù)為遠(yuǎn)后效應(yīng)，其中以隨機(jī)性效應(yīng)中的致突、致癌為主，需要大人群、長(zhǎng)時(shí)期的、通過(guò)流行病學(xué)的觀看、分析才能確認(rèn)，因此技術(shù)難度大。3、多種污染物同時(shí)作用于機(jī)體：存在相加、拮抗、協(xié)同等聯(lián)合作用4、接觸人群的易感性差異較大：接觸的人群既有青青年、成年，又有老幼病弱(三)環(huán)境污染物與機(jī)體的交互作用人的疾?。】禒顟B(tài)在本質(zhì)上是由環(huán)境暴露、個(gè)體遺傳易感性、個(gè)體的衰老過(guò)程，通過(guò)復(fù)雜的相互作用而決定的。編碼功能蛋白：適應(yīng)或代償環(huán)境因素的不利阻礙編碼功能蛋白：適應(yīng)或代償環(huán)境因素的不利阻礙細(xì)胞基因組信息傳遞通路環(huán)境因子細(xì)胞基因組信息傳遞通路環(huán)境因子錯(cuò)誤應(yīng)答：周期調(diào)控失常錯(cuò)誤應(yīng)答：周期調(diào)控失常環(huán)境毒物對(duì)細(xì)胞及大分子的直接或間接作用和損害的信息，可通過(guò)信息傳遞通路傳遞給細(xì)胞基因組，后者通過(guò)編碼各種功能蛋白對(duì)環(huán)境因子所造成的應(yīng)激做出應(yīng)答，以適應(yīng)或代償環(huán)境因素對(duì)細(xì)胞或機(jī)體不利阻礙，使細(xì)胞得以恢復(fù)。因這種適應(yīng)是有限的，如負(fù)荷越過(guò)限度，細(xì)胞即會(huì)由代償進(jìn)入不正常失代償狀態(tài)，引起細(xì)胞損傷或死亡；另一途徑，細(xì)胞也可做出錯(cuò)誤應(yīng)答，導(dǎo)致周期調(diào)控失常，異常增殖，永生化，產(chǎn)生腫瘤或?qū)е录?xì)胞損傷壞死。五、環(huán)境毒理學(xué)的研究對(duì)象、任務(wù)和內(nèi)容研究對(duì)象：對(duì)各種生物特不是對(duì)人體產(chǎn)生危害的各種環(huán)境污染物，包括物理性、化學(xué)性及生物性污染物，其中以環(huán)境化學(xué)物為要緊研究對(duì)象。環(huán)境污染物的種類繁多：物理性污染:電離輻射、電磁輻射及噪聲污染等；生物性污染:細(xì)菌、病毒及生物毒素污染等;化學(xué)污染物:如工業(yè)化學(xué)品、農(nóng)用化學(xué)品、日用化學(xué)品及染料等。研究?jī)?nèi)容和任務(wù)：(1)研究環(huán)境毒物與機(jī)體相互作用的一般規(guī)律:包括毒物接觸機(jī)體后的汲取、分布、代謝轉(zhuǎn)化、排泄等過(guò)程和毒作用機(jī)理，探求其對(duì)肌體健康損害的早期反應(yīng)指標(biāo)(即用最靈敏的探測(cè)手段，找出環(huán)境污染物作用于機(jī)體后最初出現(xiàn)的生物學(xué)變化，以便及早發(fā)覺(jué)并設(shè)法排除)，預(yù)測(cè)其對(duì)健康的潛在危害，以便及早防治(2)研究環(huán)境毒物對(duì)機(jī)體阻礙的作用條件及其阻礙因素：除要緊通過(guò)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)外，還應(yīng)結(jié)臺(tái)現(xiàn)場(chǎng)調(diào)查，以觀看環(huán)境毒物在環(huán)境中的濃度、分布、變遷、侵入方式、接觸時(shí)刻以及其他作用條件對(duì)肌體反應(yīng)的阻礙。(3)研究環(huán)境毒物及其轉(zhuǎn)化產(chǎn)物的毒性和評(píng)定方法：要緊包括各種毒性試驗(yàn)，測(cè)定其急性、蓄積性、亞急性、亞慢性、慢性毒性和“三致性”，及多種有毒物質(zhì)共存時(shí)的聯(lián)合毒性。從劑量—反應(yīng)關(guān)系中得出對(duì)肌體作用的相對(duì)安全界限(最大無(wú)作用水平)，為制定環(huán)境衛(wèi)生標(biāo)準(zhǔn)提供依據(jù)。作用和意義：1.環(huán)境有毒物的毒理學(xué)評(píng)價(jià)：毒性鑒定、危險(xiǎn)度評(píng)估。2.在環(huán)境監(jiān)測(cè)和人群健康阻礙研究中的應(yīng)用3.在制定環(huán)境衛(wèi)生基準(zhǔn)中的應(yīng)用4.污染物處理?愛(ài)護(hù)地球生物圈包括人類在內(nèi)的各種生物的生存和持續(xù)進(jìn)展環(huán)境毒理學(xué)在環(huán)境監(jiān)測(cè)中的應(yīng)用：目前，環(huán)境毒理學(xué)在環(huán)境監(jiān)測(cè)中的應(yīng)用．要緊可分為以下兩類：1直接用于現(xiàn)場(chǎng)檢測(cè)，以評(píng)價(jià)環(huán)境污染狀況有的國(guó)際組織推舉用紫露草四分體微核試驗(yàn)、紫露草雄蕊毛突變實(shí)驗(yàn)、蠶豆根尖細(xì)胞有絲分裂染色體畸變?cè)囼?yàn)建立全球性的生物監(jiān)測(cè)網(wǎng)以監(jiān)測(cè)大氣和水體的污染。這些方法經(jīng)濟(jì)、簡(jiǎn)便、快速、測(cè)試結(jié)果有效可靠，更重要的是可直接用于現(xiàn)場(chǎng)測(cè)試。國(guó)外現(xiàn)已分不或聯(lián)合使用這些方法對(duì)機(jī)場(chǎng)、停車場(chǎng)、學(xué)校、田間、都市煙霧區(qū)、高速公路收費(fèi)處、垃圾場(chǎng)、水庫(kù)、水井及某些工作處的各種氣態(tài)和液態(tài)污染物進(jìn)行了監(jiān)測(cè)。這些監(jiān)測(cè)為環(huán)境污染狀況提供了有講服力的科學(xué)依據(jù)，有的已引起治理部門的重視2環(huán)境樣品的生物測(cè)試收集空氣、水和固體廢棄物等環(huán)境樣品進(jìn)行生物測(cè)試，以了解環(huán)境是否受污染。1986年，我國(guó)在北京、上海、天津、青島等20個(gè)都市執(zhí)行生物監(jiān)測(cè)。至今，生物監(jiān)測(cè)在我國(guó)各級(jí)環(huán)境監(jiān)測(cè)站中尚未專門好地開(kāi)展，阻礙了環(huán)境監(jiān)測(cè)的深入進(jìn)展。比如現(xiàn)在死魚(yú)污染糾紛較多，環(huán)保部門往往測(cè)定化學(xué)需氧量、溶解氧、重金屬等項(xiàng)目，有時(shí)這些項(xiàng)目都不超標(biāo)卻造成了死魚(yú)事故，數(shù)據(jù)不能直接講明事故緣故，給糾紛的處理帶來(lái)一定困難假如能夠開(kāi)展生物監(jiān)測(cè)，進(jìn)行魚(yú)類毒性試驗(yàn)，找出某種毒物或工業(yè)廢水對(duì)魚(yú)類半致死濃度與安全濃度，則將給糾紛的處理提供更科學(xué)的依據(jù)。環(huán)境樣品的生物測(cè)試方法專門多．能夠講現(xiàn)行毒理學(xué)的各種方法包括整體動(dòng)物、體外培養(yǎng)細(xì)胞和器官等都可用于測(cè)試，測(cè)試的重點(diǎn)包括一般毒性、免疫毒性、“三致性”、生殖和發(fā)育毒性或其他特異器官的毒性等。目前多采納遺傳毒理學(xué)方法進(jìn)行測(cè)試。報(bào)道最多的有Ames試驗(yàn)、人體外周血淋巴細(xì)胞SCE和染色體畸變分析、小鼠骨髓微核試驗(yàn)和染色體畸變分析、果蠅伴性隱性致死試驗(yàn)等。我國(guó)許多地區(qū)都對(duì)水源水和飲用水的致突變性進(jìn)行了監(jiān)測(cè)和研究。如上海市“飲水與健康”協(xié)作組發(fā)覺(jué)黃浦江中有機(jī)物含量達(dá)700種。由于水中有機(jī)物常以混合方式聯(lián)合作用于人體．而致癌物與致突變物之間存在高度相關(guān)性．故可通過(guò)監(jiān)測(cè)水中混合有機(jī)物致突變性來(lái)評(píng)價(jià)其致癌危險(xiǎn)性。六、環(huán)境毒理學(xué)的研究方法試驗(yàn)材料：依照研究目的可選用植物、微生物、非哺乳類動(dòng)物及哺乳類動(dòng)物。環(huán)境生態(tài)毒理學(xué)研究上要緊對(duì)植物和非哺乳類動(dòng)物群體進(jìn)行研究，在環(huán)境生態(tài)毒理學(xué)上常常選用水溞做毒性試驗(yàn)，也常常將收集到的毒理學(xué)資料通過(guò)數(shù)學(xué)和計(jì)算機(jī)科學(xué)的方法編制生態(tài)毒理模型，以預(yù)測(cè)以后的生態(tài)毒理學(xué)現(xiàn)象。在研究環(huán)境污染物對(duì)動(dòng)物，尤其是對(duì)人體的生物學(xué)作用時(shí)，常以哺乳類動(dòng)物為要緊研究材料進(jìn)行體內(nèi)研究和體外實(shí)驗(yàn)。研究方法:1.體內(nèi)實(shí)驗(yàn)法：多在整體動(dòng)物進(jìn)行，也稱整體動(dòng)物實(shí)驗(yàn)。按人體可能接觸的劑量和途徑使實(shí)驗(yàn)動(dòng)物在一定時(shí)刻內(nèi)接觸環(huán)境污染物，然后觀看動(dòng)物出現(xiàn)的形態(tài)和功能的變化。整體動(dòng)物實(shí)驗(yàn)不僅能夠反映環(huán)境污染物的綜合生物學(xué)效應(yīng)，而且能夠反映在動(dòng)物整體狀態(tài)下環(huán)境污染物的各種生物學(xué)效應(yīng)。實(shí)驗(yàn)動(dòng)物（laboratoryanimal）：指經(jīng)人工培育，對(duì)其攜帶微生物實(shí)行操縱，遺傳背景明確，來(lái)源清晰，可用于科學(xué)研究的動(dòng)物。一般的實(shí)驗(yàn)動(dòng)物有:狗、小鼠、大鼠、家兔、豚鼠、倉(cāng)鼠。實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的毒理學(xué)實(shí)驗(yàn)資料外推到人群接觸的安全性時(shí)的不確定性1實(shí)驗(yàn)動(dòng)物和人對(duì)外源化學(xué)物的反應(yīng)敏感性不同，有時(shí)甚至存在著質(zhì)的差不2高劑量向低劑量外推的不確定性3小數(shù)量實(shí)驗(yàn)動(dòng)物到大量人群外推的不確定性4成年健康動(dòng)物向年老體弱及患病個(gè)體外推的不確定性描述毒理學(xué)試驗(yàn)的差不多原則1化學(xué)物在實(shí)驗(yàn)動(dòng)物產(chǎn)生的作用，能夠外推于人。差不多假設(shè)①人是最敏感的動(dòng)物物種；②人和實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的生物學(xué)過(guò)程與體重(或體表面積)相關(guān)。2實(shí)驗(yàn)動(dòng)物必須暴露于高劑量，這是發(fā)覺(jué)對(duì)人潛在危害的必需的和可靠的方法。3成年的健康(雄性和雌性未孕)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物和人可能的暴露途徑差不多一致。按照染毒時(shí)刻的長(zhǎng)短可分為：急性毒性試驗(yàn)(acutetoxicity)，一次或24小時(shí)；亞急性毒性試驗(yàn)(subacutetoxicity)，15-30天；亞慢性毒性試驗(yàn)(subchronictoxicity)，1-3個(gè)月；慢性毒性試驗(yàn)(chronictoxicity)，6個(gè)月-2年，低劑量反復(fù)染毒按照實(shí)驗(yàn)?zāi)康牡牟煌煞譃椋荷硨?shí)驗(yàn)、蓄積實(shí)驗(yàn)、代謝實(shí)驗(yàn)及“三致實(shí)驗(yàn)”（即致癌變、致畸變和致突變實(shí)驗(yàn)）。2.體外試驗(yàn)：植物、微生物、動(dòng)物體外試驗(yàn)（器官、組織、細(xì)胞、亞細(xì)胞、分子水平試驗(yàn)）；可利用器官灌流技術(shù)，將受試化學(xué)物通過(guò)血管流經(jīng)特定的臟器，觀看環(huán)境污染物在臟器內(nèi)的代謝轉(zhuǎn)化和毒性作用。也能夠?qū)⒛撤N臟器從體內(nèi)取出再制成原代游離細(xì)胞，進(jìn)行環(huán)境污染物對(duì)細(xì)胞毒性作用的研究。還能夠利用通過(guò)在體外多次傳代的細(xì)胞株，例如HeLa細(xì)胞、CHO細(xì)胞、V79細(xì)胞等對(duì)外來(lái)化學(xué)物進(jìn)行一般毒性和專門毒性研究。采納離心技術(shù)，可將細(xì)胞器或組分，例如內(nèi)質(zhì)網(wǎng)、線粒體等分離純化，研究環(huán)境污染物對(duì)這些亞細(xì)胞組分的毒性作用。3.調(diào)查研究：以已有試驗(yàn)結(jié)果、已有知識(shí)為基礎(chǔ)，采納醫(yī)學(xué)流行病學(xué)的調(diào)查方法?近代環(huán)境毒理學(xué)還將生物化學(xué)和分子生物學(xué)的最新技術(shù)引用到實(shí)驗(yàn)研究中；將有關(guān)酶、核酸、蛋白質(zhì)的理論和方法滲透到環(huán)境毒理學(xué)的多個(gè)領(lǐng)域；?PCR基因擴(kuò)增、DNA序列分析、以及單克隆抗體技術(shù)等分子生物學(xué)的概念和方法已成為環(huán)境毒理學(xué)研究的重要工具，形成了環(huán)境生化與分子毒理學(xué)分支。?近年來(lái)，隨著人類基因組、小鼠基因組及水稻基因組的測(cè)定和完成，隨著各種動(dòng)、植物基因組學(xué)和蛋白質(zhì)組學(xué)的研究進(jìn)展，環(huán)境基因組學(xué)、環(huán)境蛋白質(zhì)組學(xué)及環(huán)境酶學(xué)正在興起。在不久的今后，這些研究領(lǐng)域的迅速進(jìn)展，將使環(huán)境毒理學(xué)的面貌為之一新。毒理學(xué)研究方法的優(yōu)缺點(diǎn)研究方法流行病學(xué)研究受控的臨床研究毒理學(xué)體內(nèi)試驗(yàn)毒理學(xué)體外試驗(yàn)優(yōu)點(diǎn)·真實(shí)的暴露條件·規(guī)定的限定暴露條件·易于操縱暴露條件·阻礙因素少，易于控·在各化學(xué)物之間發(fā)生相·在人群中測(cè)定反應(yīng)·能測(cè)定多種效應(yīng)制互作用·對(duì)某組人群(如哮喘)·能評(píng)價(jià)宿主特征的作用·可進(jìn)行某些深入的研·測(cè)定在人群的作用的研究是有力的(如：性不、年齡、遺究(如：機(jī)制，代謝)·表示全部的人敏感性·能測(cè)定效應(yīng)的強(qiáng)度傳特征等和其他調(diào)控因·人力物力花費(fèi)較少素飲食等)·能評(píng)價(jià)機(jī)制缺點(diǎn)·耗資、耗時(shí)多·耗資多·動(dòng)物暴露與人暴露相關(guān)·不能全面反映毒作用·多為回憶性，無(wú)健康·較低濃度和較短時(shí)的不確定性不能作為毒性評(píng)價(jià)和愛(ài)護(hù)間的暴露·受控的飼養(yǎng)條件與人的危險(xiǎn)性評(píng)價(jià)的最后依·難以確定暴露，有混雜·限于較少量的人群實(shí)際情況不一致?lián)┞秵?wèn)題(一般<50)·暴露的濃度和時(shí)刻的?！るy以觀看慢性毒作用·可檢測(cè)的危險(xiǎn)性增加必·限于臨時(shí)、微小、式顯著地不同于人群的需達(dá)到2倍以上可逆的效應(yīng)暴露·測(cè)定指標(biāo)較粗(發(fā)病率，·一般不適于研究最死亡率)敏感的人群基因水平上的研究1、識(shí)不易感基因環(huán)境應(yīng)答基因(環(huán)境易感基因)：對(duì)環(huán)境因子具有特定的反應(yīng)，阻礙人體對(duì)有害環(huán)境因子（特不是環(huán)境化學(xué)物）易感性的基因。人類對(duì)環(huán)境因素易感的基因特不之多，總稱為環(huán)境基因組。易感性形成的緣故：①代謝酶的遺傳多態(tài)性；②修復(fù)能力的差異；③受體因素；④宿主因素等多方面。2、以癌前病變?yōu)橹?，查找相關(guān)的標(biāo)志物，為癌的早期診斷、早期預(yù)測(cè)、早期治療提供依據(jù)。環(huán)境基因組：人類的某些基因?qū)Νh(huán)境因子具有特定的反應(yīng)，這些反應(yīng)阻礙著人體對(duì)有害環(huán)境因子（特不是環(huán)境化學(xué)物）的易感性。這些基因被稱為環(huán)境應(yīng)答基因或環(huán)境易感基因。人類對(duì)環(huán)境因素易感的基因特不之多，總稱為環(huán)境基因組。然而，環(huán)境易感基因是如何與環(huán)境相互作用的，環(huán)境易感基因的結(jié)構(gòu)或其多態(tài)性與人類疾病之間是如何聯(lián)系的，迄今知之甚少，開(kāi)展環(huán)境基因組學(xué)的研究是擺在環(huán)境毒理學(xué)家面前的重要任務(wù)之一?；蛩缴系难芯?切入點(diǎn))1識(shí)不環(huán)境反應(yīng)基因結(jié)構(gòu)與功能的多態(tài)性——易感基因，闡明個(gè)體對(duì)環(huán)境暴露作出不同反應(yīng)的遺傳學(xué)基礎(chǔ)，以更好地預(yù)測(cè)高危人群危險(xiǎn)度及易感個(gè)體的判定，協(xié)助治理機(jī)構(gòu)進(jìn)展環(huán)境愛(ài)護(hù)政策。探究其緣故，找出易感基因，是從基因水平上研究的切入點(diǎn)。毒性作用的易感性形成的緣故是多方面的，有：①代謝酶的遺傳多態(tài)性；②修復(fù)能力的差異；③受體因素；④宿主因素等多方面。2以癌前病變?yōu)橹?，查找相關(guān)的標(biāo)志物，為癌的早期診斷、早期預(yù)測(cè)、早期治療提供依據(jù)。以肺癌為例，正常細(xì)胞經(jīng)誘癌因子作用進(jìn)展成瘤，要經(jīng)歷一系列組織病理學(xué)變化：化生、增生、不典型性增生、嚴(yán)峻不典型性增生，進(jìn)展成癌時(shí)刻約需10～30年。美國(guó)國(guó)家環(huán)境衛(wèi)生科學(xué)研究院(NIEHS)1998年啟動(dòng)環(huán)境基因組打算(EGP)。EGP打算的兩個(gè)要緊目標(biāo)：促進(jìn)識(shí)不環(huán)境暴露后決定疾病危險(xiǎn)差異的環(huán)境反應(yīng)基因結(jié)構(gòu)與功能上的多態(tài)性。促進(jìn)疾病病因?qū)W中基因環(huán)境交互作用的流行病學(xué)研究。即在強(qiáng)調(diào)兩者交互作用的基礎(chǔ)上，首先研究l大類200種機(jī)體耐環(huán)境的反應(yīng)基因。1O類反應(yīng)基因?yàn)椋和庠葱晕镔|(zhì)代謝與解毒基因，激素代謝基因，受體基因，DNA修復(fù)基因，細(xì)胞周期基因，操縱細(xì)胞死亡基因，免疫及炎癥反應(yīng)傳遞基因，營(yíng)養(yǎng)因子傳導(dǎo)基因，氧化過(guò)程中包含的基因及信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)的基因。通過(guò)交互作用研究，最終目標(biāo)是繪制所有環(huán)境反應(yīng)基因中易感基因的多態(tài)性結(jié)構(gòu)變異譜并闡明各自的功能，為疾病危險(xiǎn)度的評(píng)價(jià)、病因?qū)W研究及痰病防治提供理論依據(jù)。環(huán)境毒理學(xué)的進(jìn)展方向1、探討多種環(huán)境污染物同時(shí)對(duì)機(jī)體產(chǎn)生的聯(lián)合作用：相加、拮抗、協(xié)同等聯(lián)合作用2、深入研究環(huán)境污染物在環(huán)境中的降解和轉(zhuǎn)化產(chǎn)物及其引起的生物學(xué)變化3、進(jìn)一步研究致畸作用的機(jī)理，完善致突變作用的試驗(yàn)方法和致癌作用與致突變作用的確切關(guān)系4、深入研究早期觀看的敏感指標(biāo)：環(huán)境污染物對(duì)動(dòng)物神經(jīng)功能、行為表現(xiàn)、免疫機(jī)能的阻礙往往出現(xiàn)在一般毒性表現(xiàn)之前，有必要把這些阻礙作為早期觀看的敏感指標(biāo)，進(jìn)行深入研究。5、環(huán)境污染物化學(xué)結(jié)構(gòu)與毒性作用的關(guān)系：環(huán)境污染物化學(xué)結(jié)構(gòu)與毒性作用的性質(zhì)和強(qiáng)度有緊密關(guān)系，應(yīng)深入研究，找出規(guī)律，以便依照化學(xué)結(jié)構(gòu)，作出毒性的可能，減少動(dòng)物毒性試驗(yàn)，并為合成某些低毒化合物提供依據(jù)。6、汲取分子生物學(xué)的最新成就，使環(huán)境毒理學(xué)的研究由細(xì)胞水平研究提高到分子水平第二章環(huán)境毒理學(xué)的差不多原理第一節(jié)環(huán)境有毒物的接觸和暴露方式一、概述環(huán)境化學(xué)物關(guān)于生物體的毒害或風(fēng)險(xiǎn)取決于：1、物質(zhì)的性質(zhì)；2、該物質(zhì)在環(huán)境中的去向；3、該物質(zhì)在機(jī)體中的作用和行為。暴露（Exposure)：環(huán)境潛在有害物以任何方式與生物機(jī)體接觸或進(jìn)入機(jī)體。分定性和定量方面。環(huán)境有害物從產(chǎn)生到危害發(fā)生的過(guò)程：1、污染物的產(chǎn)生時(shí)期2、環(huán)境動(dòng)力學(xué)時(shí)期3、暴露時(shí)期4、致毒動(dòng)力學(xué)時(shí)期（Toxicokineticphase)5、毒效時(shí)期（Toxicodynamicphase）二、暴露方式和途徑1、暴露方式：污染物接觸生物機(jī)體的狀態(tài)和方式生物體在的環(huán)境（大氣、土壤、水體）；污染物的物理狀態(tài)（氣、液、顆粒）；污染物的物理化學(xué)性質(zhì)（水溶性、脂溶性）；接觸特點(diǎn)：?jiǎn)未?、多?、暴露途徑：通過(guò)腸胃道系統(tǒng)（Gastrointestinaltract)/經(jīng)口:食物：天然毒素：有毒蛋白質(zhì)、生物堿等人為污染：生產(chǎn)、加工過(guò)程，如農(nóng)藥、重金屬、藥物、食品添加劑，NO3-鹽、色素飲用水和天然水：通過(guò)呼吸道系統(tǒng)（Respirationtract)大氣污染物：氣溶膠及其吸附的各種污染物、可吸入顆粒物、各種有害氣體皮膚接觸汲取：各種脂溶性化合物：皮膚損傷。其它途徑：靜脈注射汲取速度：靜脈注射最快，其他一般依次為呼吸道，腹腔注射，肌肉注射，經(jīng)口，經(jīng)皮。三、暴露水平的定量1、確定暴露水平所需人體生理參數(shù)(EPA)：平均壽命：75歲；平均體重：男70kg、女60kg；2-5歲兒童13.2kg、6歲兒童20.8kg食物攝入量:1.5-2kgF.W/d；飲水量：1.4L/d；<10kg兒童1L/d呼吸量：平均20m3/d外露體表面積：通常0.2m2，外露較多時(shí)0.52m22、暴露特征分析暴露途徑和方式；暴露起止時(shí)刻；各種暴露途徑有害物含量水平的分析、監(jiān)測(cè)。3、暴露水平的監(jiān)測(cè)方法：直接測(cè)定暴露源中有害物的濃度；測(cè)定機(jī)體中一個(gè)或多個(gè)組織中有毒物或其代謝產(chǎn)物的含量水平；考慮毒物代謝動(dòng)力學(xué)的阻礙！體內(nèi)負(fù)荷（Bodyburden):有毒物在體內(nèi)的總量。如汲取速率>排泄速率體內(nèi)負(fù)荷增加體內(nèi)暴露水平（Internalexposure):機(jī)體中敏感組織的實(shí)際暴露水平，目標(biāo)組織中的濃度更重要。測(cè)定毒物引起的毒害效應(yīng)的程度4、暴露—效應(yīng)的定量關(guān)系（Exposure-Responserelationship)（1）有毒物的毒害效應(yīng)取決于：暴露程度(Exposureextent)；暴露時(shí)刻（duration)；受害個(gè)體的敏感性（Sensitivity）（2）暴露劑量決定受害程度：有所表現(xiàn)（Noticeable)可逆失調(diào)（Reversibledisorder)不可逆失調(diào)或致殘（Disability)死亡（Lethal)關(guān)于高毒性有害物：瞬時(shí)濃度重要；累積性毒物：長(zhǎng)期平均濃度（3）暴露-效應(yīng)關(guān)系曲線第二節(jié)環(huán)境化學(xué)物質(zhì)的汲取分布和排泄

―毒質(zhì)動(dòng)力學(xué)有害物與機(jī)體接觸后汲取、分布、代謝和排泄過(guò)程；通過(guò)汲取進(jìn)入血液血液循環(huán)分布到各組織、器官代謝有害物及其代謝產(chǎn)物存儲(chǔ)、排泄生物轉(zhuǎn)運(yùn)過(guò)程。反復(fù)通過(guò)生物膜的過(guò)程。一、生物膜的結(jié)構(gòu)與功能結(jié)構(gòu)：由脂質(zhì)雙分子層和蛋白質(zhì)構(gòu)成的半透性膜；脂質(zhì)雙分子層：生物膜的差不多骨架；膜蛋白：載體、受體、能量轉(zhuǎn)換器、酶完成生物膜的要緊功能。？功能：物質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)、能量和物質(zhì)代謝、細(xì)胞識(shí)不、信息傳遞、毒性作用保持細(xì)胞和細(xì)胞器內(nèi)部理化性質(zhì)的穩(wěn)定;選擇性地同意或不同意某些物質(zhì)透過(guò)，以便汲取和排出一些物質(zhì)；傳遞信息;生物膜上的酶類（如混合功能氧化酶類等）還對(duì)化學(xué)物質(zhì)的生物轉(zhuǎn)化過(guò)程起催化作用。二、化學(xué)物質(zhì)通過(guò)生物膜的方式?被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)：擴(kuò)散、濾過(guò)；?專門轉(zhuǎn)運(yùn)：主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)、易化擴(kuò)散、吞噬作用和胞飲作用。（一）被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)1．簡(jiǎn)單擴(kuò)散（Passivetransport）定義：生物膜兩側(cè)的化學(xué)物分子從濃度高的一側(cè)向濃度低的一側(cè)（即順濃度梯度）擴(kuò)散。驅(qū)動(dòng)力：濃度梯度轉(zhuǎn)運(yùn)物質(zhì)：多數(shù)環(huán)境化學(xué)物轉(zhuǎn)運(yùn)速率（R）：K為擴(kuò)散系數(shù)，A為膜面積，D為膜厚度。阻礙簡(jiǎn)單擴(kuò)散的要緊因素如下：（1）生物膜兩側(cè)化學(xué)物的濃度梯度（2）脂/水分配系數(shù)（3）化學(xué)物質(zhì)的解離度和體液的pH2．濾過(guò)(Filtration)定義：濾過(guò)是環(huán)境化學(xué)物透過(guò)生物膜上的親水性孔道的過(guò)程。驅(qū)動(dòng)力：流體靜壓或滲透壓；轉(zhuǎn)運(yùn)物質(zhì)：分子直徑<膜孔的化學(xué)物生物膜上有一些親水性孔道或間隙，它們是由嵌入脂質(zhì)雙分子層中的蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)中某些親水性氨基酸構(gòu)成。如在膜的兩側(cè)存在著流體靜壓或滲透壓差時(shí)，水就能攜帶小分子溶質(zhì)經(jīng)親水性膜孔順壓差而透過(guò)生物膜。凡分子直徑小于膜孔的化學(xué)物，均可隨同水流透過(guò)生物膜。阻礙因素：膜孔大?。阂话?.4nm；腎小球毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞7-10nmM<100-200的化合物可通過(guò)0.4nm孔，如Pb、Mn、Cd鹽；腎小球?yàn)V過(guò)：除蛋白質(zhì)外，其余溶于血漿中的物質(zhì)均可濾過(guò)（二）專門轉(zhuǎn)運(yùn)關(guān)于某些非脂溶性的、分子量較大的環(huán)境化學(xué)物，不能通過(guò)上述方式轉(zhuǎn)運(yùn)，需通過(guò)生物膜上的專門轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)轉(zhuǎn)運(yùn)。1．主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)(activetransport)定義：化學(xué)物伴隨能量的消耗由低濃度處向高濃度處轉(zhuǎn)運(yùn)以透過(guò)生物膜的過(guò)程稱主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)。驅(qū)動(dòng)力：代謝能量特點(diǎn)：需要有載體（或稱運(yùn)轉(zhuǎn)系統(tǒng)）參加；化學(xué)物質(zhì)可逆濃度梯度轉(zhuǎn)運(yùn)，故需消耗一定的代謝能量，因此代謝抑制劑可阻止此轉(zhuǎn)運(yùn)過(guò)程；載體具有一定選擇性，化學(xué)物必須具有一定適配的差不多結(jié)構(gòu)才能被轉(zhuǎn)；載體有一定容量；相似結(jié)構(gòu)底物可發(fā)生競(jìng)爭(zhēng)性抑制：PbCa；TlFe必須物質(zhì)的汲?。篕、Na、Ca平衡；有害物的不均勻分布；通過(guò)肝腎的排泄：Pb、Cd、As腎臟有2種，肝臟3種，神經(jīng)組織2種載體2.易化擴(kuò)散(Facilitateddiffusion)定義：非脂溶性化學(xué)物，利用載體由高濃度處向低濃度處移動(dòng)的過(guò)程，稱為易化擴(kuò)散，又稱關(guān)心擴(kuò)散或載體擴(kuò)散。特點(diǎn)：需要載體；不消耗代謝能量。具有一定的主動(dòng)性和選擇性，但因只能從高濃度處向低濃度處轉(zhuǎn)運(yùn)，故又屬于擴(kuò)散性質(zhì)。如葡萄糖的轉(zhuǎn)運(yùn)。3.吞噬和胞飲一些固體顆粒或液滴與細(xì)胞膜上的蛋白質(zhì)具有專門親和力，可改變細(xì)胞膜表面張力，引起外包或內(nèi)凹，將外源物包圍進(jìn)入細(xì)胞。吞噬作用：一些固態(tài)顆粒物質(zhì)與細(xì)胞膜上某種蛋白質(zhì)有專門親和力，當(dāng)其與細(xì)胞膜接觸后，可改變這部分膜的表面張力，引起外包或內(nèi)凹，將異物包圍進(jìn)入細(xì)胞，這種轉(zhuǎn)運(yùn)方式稱為吞噬作用。胞飲作用：液滴異物也可通過(guò)此種方式進(jìn)入細(xì)胞，稱為吞飲或胞飲作用。吞噬和胞飲作用可合稱為入胞作用，或膜動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)。吞噬：Phagocytosis;胞飲：PinocytosisEdocytosis膜動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)：Cytosis三、吸收定義：環(huán)境化學(xué)物經(jīng)各種途徑透過(guò)機(jī)體的生物膜而進(jìn)入血液的過(guò)程稱為汲取。（一）消化道汲取(Digestivetract)消化道:口腔食道胃腸道，要緊汲取途徑。1、消化道汲取特點(diǎn)：通過(guò)口腔粘膜汲取極少；胃內(nèi)酸度高，弱有機(jī)酸類物質(zhì)未解離，易汲?。恍∧c：擴(kuò)散汲取為主。汲取面積大，呈中性至微堿性。汲取有機(jī)堿類物質(zhì)多。濾過(guò)汲取M<100-200的物質(zhì)；吞噬和胞飲：腸胃道上皮細(xì)胞。2、阻礙消化道汲取的因素⑴消化道的多種酶類和菌叢：小腸中的菌叢：芳香硝基化合物芳香胺（Carcinogenesis);嬰兒胃腸道：pH高，存在埃希氏菌叢，NO3NO2高鐵血紅蛋白血癥⑵腸胃道內(nèi)容物種類數(shù)量、排空時(shí)刻及蠕動(dòng)狀態(tài)：蠕動(dòng)降低時(shí)內(nèi)容物滯留時(shí)刻長(zhǎng)汲取多，反之亦然。化學(xué)物的溶解度和分散度。（二）呼吸道汲取呼吸道:鼻腔氣管支氣管及其分支肺泡(Alveoli)1、汲取特點(diǎn)：汲取的物質(zhì)不通過(guò)靜脈血液進(jìn)入肝臟，故未經(jīng)肝臟的生物轉(zhuǎn)化而直接進(jìn)入體循環(huán)并分布全身。肺泡數(shù)量多(3億多個(gè))；表面積大(50-100M2)；周圍毛細(xì)血管密布（2000km)，供血豐富；毛細(xì)血管與肺泡上皮細(xì)胞膜?。?.5m)汲取速度快。2、對(duì)氣態(tài)物質(zhì)的汲取及阻礙因素要緊通過(guò)簡(jiǎn)單擴(kuò)散方式汲?。悍謮翰詈脱?氣分配系數(shù)：分壓差大系數(shù)速度快；當(dāng)肺泡和血液中氣態(tài)物濃度達(dá)到平衡時(shí)，汲取量不再增加，現(xiàn)在，血液中的濃度與肺泡空氣中的濃度之比血/氣分配系數(shù)。系數(shù)高的物質(zhì)易被汲?。阂掖迹?500，乙醚15，CO25。溶解度和分子量：脂溶性物質(zhì)：脂/水分配系數(shù)；氯仿、HCN：15，乙烯：0.14非脂溶性物質(zhì)：分子量大小。肺通氣量和血流量：通氣量高（溫度、勞動(dòng)）：呼吸次數(shù)和呼吸深度汲取量；血流量汲取量3、對(duì)顆粒物的汲?。阂o受顆粒大小的阻礙。空氣進(jìn)入呼吸道后，流速減慢，方向多變，較大顆粒物沉積在上呼吸道，隨粘膜纖毛運(yùn)動(dòng)而由痰咳出；纖毛運(yùn)動(dòng)速率：1mm-1cm/min，每小時(shí)可清除表面沉積物90%以上；進(jìn)入呼吸道顆粒物的歸宿：>10m，大部分沉積在上呼吸道；5-10m，大部分阻留在氣管和支氣管；1-5m，可到達(dá)呼吸道深部，部分到達(dá)肺泡；<1m，在肺泡內(nèi)沉積?！癯练e在肺泡內(nèi)的顆粒物：汲取進(jìn)入血液；隨粘液咳出；進(jìn)入淋巴系統(tǒng)；長(zhǎng)期存留在肺泡肺泡灰塵病灶或結(jié)節(jié)。（三）皮膚汲取皮膚通透性較弱屏障；親脂性高的化合物：如CCl4、某些有機(jī)磷農(nóng)藥皮膚汲取全身性中毒。1、皮膚構(gòu)造：表皮、基膜、真皮。2、化學(xué)物皮膚汲取需通過(guò)的屏障：表皮角質(zhì)層:M>300，不易通過(guò)；連接角質(zhì)層:阻止非脂溶性物質(zhì)通過(guò)；基膜：僅能阻止某些物質(zhì)透過(guò)。3、汲取途徑：表皮；毛囊、汗腺及皮脂腺(僅占皮膚表面積的0.1%～1%)表皮汲取要緊方式：簡(jiǎn)單擴(kuò)散。4、阻礙皮膚汲取的因素：角質(zhì)層厚度；化學(xué)物分子大小、脂/水分配系數(shù)≈1易汲?。桓邷卮龠M(jìn)皮膚血液和間質(zhì)液流淌；角質(zhì)層損傷動(dòng)物種類四、分布與儲(chǔ)存（一）分布 汲取進(jìn)入血液的化學(xué)物隨體液（血液、淋巴液）的流淌分散到各組織中的過(guò)程。體液占人體重量的60%。血液：大約占人體重的8%，50kg體重的人，約有4000ml血。失血1/4~1/3危及生命。血清溶液：許多化學(xué)物質(zhì)可部分溶解于血清溶液。血漿蛋白（紅血球、白血球、血小板）：化學(xué)物大部分與血漿蛋白結(jié)合。淋巴液：對(duì)個(gè)不化學(xué)物的運(yùn)輸1、阻礙分布的因素(1)血流量：大部格外源物與血漿蛋白結(jié)合，分布開(kāi)始時(shí)期，供血豐富的器官，初始分布濃度高，如肝臟，肺。(2)外源物與器官的親和力：隨時(shí)刻延長(zhǎng)，親和力起要緊作用。濃縮、蓄積器官靶器官或儲(chǔ)存庫(kù)。(3)血腦屏障(blood-brainbarrier):對(duì)毒物進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）起愛(ài)護(hù)作用。緣故：血腦屏障對(duì)外源化學(xué)物質(zhì)的滲透性較小，使許多物質(zhì)在血液中相當(dāng)高的濃度時(shí)仍不能進(jìn)入大腦。CNS的毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞間連接緊密，幾無(wú)空隙；CNS的毛細(xì)血管被星狀膠質(zhì)細(xì)胞緊密包圍；CNS間液中蛋白質(zhì)濃度專門低。(4)胎盤(pán)屏障(Placentalbarrier):胎盤(pán)：營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)；外源化學(xué)物：擴(kuò)散胎盤(pán)具有阻止一些外源化學(xué)物由母體透過(guò)胎盤(pán)進(jìn)入胚胎、愛(ài)護(hù)胎兒正常生長(zhǎng)發(fā)育的作用。胎盤(pán)屏障：由母體血液血液循環(huán)系統(tǒng)與胚胎之間的幾層專門細(xì)胞構(gòu)成。（二）化學(xué)物的貯存進(jìn)入血液的環(huán)境化學(xué)物大部分與血漿蛋白或機(jī)體內(nèi)各組織成分結(jié)合。對(duì)蓄積器官產(chǎn)生危害的靶組織或靶器官；對(duì)蓄積部位不顯示毒害的貯存庫(kù)。要緊貯存庫(kù)：1、血漿蛋白進(jìn)入血液中的環(huán)境化學(xué)物可與血液中的蛋白質(zhì)，特不是白蛋白發(fā)生結(jié)合，與蛋白質(zhì)結(jié)合的化學(xué)物不易透過(guò)細(xì)胞膜進(jìn)入靶器官產(chǎn)生毒作用，對(duì)化學(xué)物的排泄、轉(zhuǎn)化及再分布也有阻礙。可逆非共價(jià)結(jié)合：靜電作用，氫鍵。假設(shè)：n：Bindingsites/proteinp:Concen.Ofproteinnp:totalbindingsites[RX]:bindingsitesoccupiedbyxenobioticsX[R]:freebindingsitesnp=[Rx]+[R]Kd——外源物與血漿蛋白的親和力，越大，親和力越高。Kd高的化學(xué)物可取代，親和力低的化合物。DDT可置換結(jié)合的膽紅素游離于血中黃疸2、肝和腎：化學(xué)物的貯存和轉(zhuǎn)化、排泄的重要器官。肝和腎組織成分可與許多化學(xué)物結(jié)合，肝和腎的細(xì)胞中含有專門的結(jié)合蛋白，對(duì)污染物親和力高于血漿蛋白，能將與血漿蛋白結(jié)合的環(huán)境化學(xué)物奪過(guò)來(lái)。如：肝中：配體蛋白(ligandin):有機(jī)酸、有機(jī)陰離子、類固醇、偶氮染料；肝和腎中：金屬巰蛋白(metallothionein):Zn、Cd3、脂肪組織：脂溶性污染物可蓄積于脂肪組織中。如：DDT、六六六、氯丹；有機(jī)汞農(nóng)藥體脂占體重的20-50%。蓄積于體脂中的有毒物可因脂肪的消化而釋放進(jìn)入血漿進(jìn)入靶組織。4．骨骼組織骨骼組織中某些成分與環(huán)境化學(xué)物有專門親和力，使骨骼成為這些物質(zhì)貯存沉積的場(chǎng)所，如氟化物、鉛、鍶等能與骨基質(zhì)結(jié)合而貯存其中。F-可取代羥基磷灰石中的OH-；Pb、Sr可取代Ca。體內(nèi)貯存的毒理學(xué)意義：急性中毒的解毒機(jī)制；毒物的二次供給源。五、化學(xué)物的排泄(elimination)定義：環(huán)境化學(xué)物及其代謝產(chǎn)物向機(jī)體外轉(zhuǎn)運(yùn)的過(guò)程。要緊途徑：經(jīng)腎隨尿液排出；經(jīng)肝隨膽汁通過(guò)腸道隨糞排出；（一）經(jīng)腎隨尿液排出外源物及其代謝產(chǎn)物的最要緊的排泄途徑。腎小球被動(dòng)濾過(guò)（renalfiltration)；腎小管的主動(dòng)分泌(tubularsecretion)；腎小管再汲取(reabsorption).1、腎小球被動(dòng)濾過(guò)：膜系統(tǒng)有4~10nm微孔，選擇性只針對(duì)分子大小。M<69000；與血漿蛋白結(jié)合的毒物不能通過(guò)。2、主動(dòng)分泌：通過(guò)腎近曲小管使毒物分泌到尿中；與血漿蛋白可逆結(jié)合的毒物也可分泌；3、腎小管的重汲取：分布有主動(dòng)運(yùn)輸系統(tǒng)，解離的、極性分子被排出；G、aminoacids等可被再汲取，具有選擇性高的特點(diǎn)。（二）經(jīng)肝臟排出毒物肝實(shí)質(zhì)細(xì)胞膽汁腸道糞便排出或進(jìn)入肝腸循環(huán)1、肝細(xì)胞膽汁：要緊為主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)：有機(jī)酸、有機(jī)堿、中性化合物系統(tǒng)，重金屬輸送系統(tǒng)。逆濃度梯度轉(zhuǎn)運(yùn)。2、膽汁小腸：a、肝腸循環(huán)（enterohepaticcycle)：有些脂溶性的、易被汲取的環(huán)境化學(xué)物或其代謝產(chǎn)物，可在小腸中重新被汲取，再經(jīng)門靜脈系統(tǒng)返回肝臟，再隨同膽汁排泄，即進(jìn)行腸肝循環(huán)。延長(zhǎng)毒物在體內(nèi)的停留時(shí)刻,毒性增加b、直接排出體外高度極性的化合物，隨糞便排出。（三）經(jīng)呼吸道排出一些氣體和揮發(fā)性物質(zhì)如CO、醇類等毒物要緊通過(guò)簡(jiǎn)單擴(kuò)散由肺排出。肺泡壁兩側(cè)有毒氣體的分壓差；血/氣分配系數(shù)。非可溶性顆粒物：肺泡細(xì)支氣管支氣管咽部隨痰咳出或進(jìn)入消化道。（四）其它途徑排出乳汁：有機(jī)堿、親脂性有毒物可通過(guò)簡(jiǎn)單擴(kuò)散進(jìn)入乳汁，而極性強(qiáng)的化學(xué)物較難隨乳汁排出。有些毒物如重金屬可通過(guò)指甲和毛發(fā)排出。唾液、汗液、月經(jīng)等第三節(jié)有害物的生物轉(zhuǎn)化一、生物轉(zhuǎn)化概述環(huán)境化學(xué)物質(zhì)在機(jī)體組織或器官中，在系列酶作用下轉(zhuǎn)化為各種代謝產(chǎn)物的過(guò)程。特點(diǎn)：酶促反應(yīng)過(guò)程；生物轉(zhuǎn)化的多樣性；轉(zhuǎn)化的連續(xù)性。反應(yīng)場(chǎng)所和類型：要緊在肝內(nèi)進(jìn)行、其次是在腎和肺內(nèi)。包括：第一相反應(yīng)(PhaseIreaction)：氧化、還原、水解在分子中引入極性基團(tuán)增加分子極性。第二相反應(yīng)(PhaseIIreaction)：結(jié)合反應(yīng)加入極性基團(tuán)的分子與內(nèi)源親水性物質(zhì)結(jié)合水溶性增加易于排泄二、第一相反應(yīng)：從親脂性到極性通過(guò)氧化、還原和水解在分子中引入極性基團(tuán)：-OH、-COOH、-NH2等。（一）氧化反應(yīng)最重要的1相反應(yīng)。微粒體混合功能氧化酶催化(microsomalmixedfunctionoxidasesystem,MFOS)和非MFOS催化。1、MFOS催化的氧化反應(yīng)：MFOS要緊存在于肝細(xì)胞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中；特異性低：可催化幾乎所有環(huán)境化學(xué)物的氧化反應(yīng)；(1)組成：由多種酶構(gòu)成的多酶系統(tǒng)。CytP450（P448):細(xì)胞色素P450單加氧酶；要緊功能酶。NADPH（輔酶II）CytP450還原酶；Cytb-5:細(xì)胞色素b-5單加氧酶；NADH（輔酶I）Cytb-5還原酶；環(huán)氧化物水化酶；黃素蛋白單加氧酶（FAD):功能酶(2)反應(yīng)：使O2分子中的1個(gè)氧原子還原成H2O，并將另1個(gè)氧原子加入底物使之氧化:RH+NADPH+H++O2ROH+H2O+NADP+(底物)（輔酶II）（氧化產(chǎn)物）反應(yīng)步驟:A:底物與氧化態(tài)CytP450結(jié)合；B:在NADPH-Cytp450還原酶(FP1)的催化下，由NADPH提供電子給形成的酶—底物復(fù)合物；C:分子氧O2與還原態(tài)酶—底物復(fù)合物結(jié)合；D:形成的復(fù)合物同意來(lái)自NADH-cytb5還原酶(FP2)或FP1提供的第二個(gè)電子使復(fù)合物第二次還原；E:第二步還原使氧分子激活，最終使酶—底物—氧分子復(fù)合物裂解，形成水分子，氧化態(tài)底物和氧化態(tài)CytP450(3)催化的反應(yīng)類型[O][O]RCH3RCH2OH脂肪族化合物側(cè)鏈（R）末端倒數(shù)第一個(gè)或第二個(gè)碳原子發(fā)生氧化，形成羥基。芳香族羥化芳香環(huán)上的氫被氧化形成-OH。C：環(huán)氧化反應(yīng)脂肪族烯烴：芳香環(huán)氧化反應(yīng)D、脫烷基反應(yīng)與N-、O-、S-相結(jié)合的烷基在MFO酶的催化下，脫除烷基是藥物、殺蟲(chóng)劑和N-烷基外源化學(xué)物的共同反應(yīng)。胺類化合物氨基N上的烷基被氧化脫去一個(gè)烷基，形成醛類或酮類E、脫氨基反應(yīng)伯胺類化合物，在鄰近N原子的C原子上發(fā)生氧化：F、烷基金屬脫烷基反應(yīng)氨基上的一個(gè)H與氧結(jié)合G、烷基金屬脫烷基反應(yīng)H、S-氧化反應(yīng)硫醚類化合物，S原子被氧化，形成亞砜、砜殺蟲(chóng)劑內(nèi)吸磷（1059）、甲拌磷、滅蟲(chóng)威和藥物氯丙嗪等可發(fā)生硫氧化反應(yīng)。內(nèi)吸磷氧化后毒性比母體化合物提高8~10倍。I、氧化脫鹵反應(yīng)鹵代烴氧化成鹵代醇，不穩(wěn)定，脫去鹵素。2.非微粒體酶催化的氧化反應(yīng)這類酶要緊催化具有醇、醛、酮功能基團(tuán)的外源化學(xué)物的氧化反應(yīng)，要緊包括醇脫氫酶、醛脫氫酶及胺氧化酶類。此類酶要緊在肝細(xì)胞線粒體和胞液中存在，肺、腎也有出現(xiàn)。

(1)醇脫氫酶：存在于胞液中：(2)醛脫氫酶：存在于肝細(xì)胞線粒體和胞液中：體內(nèi)醛脫氫酶活性低→酒后乙醛積存→酒精中毒。(3)胺氧化酶：要緊存在于線粒體（二）還原反應(yīng)機(jī)體內(nèi)通常細(xì)胞通常處于有氧狀態(tài)，以MFOS催化的氧化反應(yīng)為主。還原反應(yīng)可在下述條件下發(fā)生：?①存在局部性還原環(huán)境：某些還原性化學(xué)物或代謝物在一定的組織細(xì)胞內(nèi)積聚形成局部還原環(huán)境，使還原反應(yīng)能夠進(jìn)行；?②某些酶可在有氧條件下催化還原反應(yīng)：在外源化學(xué)物的生物轉(zhuǎn)化過(guò)程中，即使在細(xì)胞色素P450單加氧酶系催化的氧化反應(yīng)中，也有電子的轉(zhuǎn)移，有些外源化學(xué)物存在同意電子的可能性，以致被還原。?③氧化還原反應(yīng)中的可逆反應(yīng)：即還原方向的反應(yīng)。NAD(P)+NAD(P)H催化還原反應(yīng)的酶類要緊存在于：肝、腎和肺的微粒體和胞液中。腸道處于還原環(huán)境，存在含還原酶的菌叢。1.羰基還原反應(yīng)醛類和酮類可分不還原成伯醇和仲醇。2．含氮基團(tuán)還原反應(yīng)（1）硝基還原反應(yīng)3．含硫基團(tuán)還原反應(yīng)二硫化物、亞砜化合物等可在體內(nèi)被還原。殺蟲(chóng)劑三硫磷可被氧化形成三硫磷亞砜，在一定條件下可被還原成三硫磷。4．含鹵素基團(tuán)還原反應(yīng)

與碳原子結(jié)合的鹵素被氫原子取代。

例1：在NADPH-CytP450催化下：(NADPH：輔酶Ⅱ，Cyt：細(xì)胞色素)

CCl4+NADPHCCl3˙+HCl

CCl3˙自由基能破壞肝細(xì)胞膜脂質(zhì)結(jié)構(gòu)，引起肝脂肪變形或壞死。

例2：F3CH-CH2BrF3CH-CH2˙F3CH-CH3

破壞肝細(xì)胞膜結(jié)構(gòu)。

5、無(wú)機(jī)化合物的還原：典型的例子如五價(jià)砷化合物可在體內(nèi)還原為毒性作用更強(qiáng)的三價(jià)砷化合物。AsO42-AsO32-+H2O(三)水解反應(yīng)水解酶催化。血漿、肝、腎、腸、肌肉和神經(jīng)組織中菌含有多種水解酶。1、脂類水解反應(yīng)：脂酶在體內(nèi)廣泛分布。RCOOR’+H2ORCOOH+R’OH許多有機(jī)磷殺蟲(chóng)劑在體內(nèi)的要緊代謝方式：敵敵畏、對(duì)硫磷、馬拉硫磷等；擬除蟲(chóng)菊脂類殺蟲(chóng)劑的降解。P29.2、酰胺類水解反應(yīng)：酰胺：羧酸中的-OH被-NH2所取代。通式：R-CO-NH2或R-CO-NH-R’。R-CO-NH-R’+H2OR-COOH+R’NH2樂(lè)果的水解,P29。3、水解脫鹵反應(yīng)：例如：DDT水解脫鹵DDE(毒性降低、可接著轉(zhuǎn)化為易排泄物）人體汲取的DDT，60%可經(jīng)此途徑轉(zhuǎn)化。(Cl-C6H4)2>CH-CCl3+H2O(Cl-C6H4)2>C=CCl2+HCl4、環(huán)氧化物的水化反應(yīng)水化反應(yīng)：含雙鍵或三鍵化合物在酶催化下與水分子結(jié)合。芳香烴和脂肪族烴類化合物氧化反應(yīng)產(chǎn)生的環(huán)氧化物可在環(huán)氧化物催化下可通過(guò)水化反應(yīng)形成相應(yīng)的二氫二醇化合物。BaPBaP-7,8環(huán)氧化物BaP-7,8二氫二醇BaP-7,8二氫二醇-9，10-環(huán)氧化物（致癌物）。水化反應(yīng)在致癌物活化中有重要作用。(三)水解反應(yīng)在水解酶的催化下，化學(xué)物與水發(fā)生化學(xué)反應(yīng)而引起化學(xué)物分解的反應(yīng)。血漿、肝、腎、腸、肌肉和神經(jīng)組織中均含有多種水解酶。1、脂類水解反應(yīng)：脂酶在體內(nèi)廣泛分布。酯類在酯酶的催化下發(fā)生水解反應(yīng)生成相應(yīng)的酸和醇RCOOR’+H2ORCOOH+R’OH水解反應(yīng)是許多有機(jī)磷殺蟲(chóng)劑在體內(nèi)的要緊代謝方式，例如，敵敵畏、對(duì)硫磷（或?qū)ρ趿祝┘榜R拉硫磷等水解后毒性降低和消逝。2、酰胺類水解反應(yīng)：酰胺：是羧酸中的-OH被-NH2所取代而形成的產(chǎn)物。通式：R-CO-NH2或R-CO-NH-R’。R-CO-NH-R’+H2OR-COOH+R’NH2殺蟲(chóng)劑樂(lè)果可通過(guò)此類水解反應(yīng)降解和解毒。3、水解脫鹵反應(yīng)：DDT在生物轉(zhuǎn)化過(guò)程中形成滴滴伊（DDE）是典型的水解脫鹵反應(yīng)。DDT-脫氯化氫酶可催化DDT和DDD轉(zhuǎn)化為DDE。在此催化過(guò)程中需要谷胱甘肽的存在，以維持該酶的結(jié)構(gòu)。人體汲取的DDT約60%可經(jīng)此反應(yīng)轉(zhuǎn)化為DDE。DDE的毒性遠(yuǎn)較DDT為低，且DDE可接著轉(zhuǎn)化為易于排泄的代謝物。例如：DDT水解脫鹵DDE(毒性降低、可接著轉(zhuǎn)化為易排泄物)(Cl-C6H4)2>CH-CCl3+H2O(Cl-C6H4)2>C=CCl2+HCl昆蟲(chóng)特不是蚊蠅類，體內(nèi)DDT-脫氯化氫酶活性較高，故對(duì)DDT耐藥性強(qiáng)，可將DDT與抑制該酶活性的殺螨醇聯(lián)合使用。4、環(huán)氧化物的水化反應(yīng)水化反應(yīng)：含雙鍵或三鍵化合物在酶催化下與水分子結(jié)合。最簡(jiǎn)單的水化反應(yīng)是乙烯與水結(jié)合形成乙醇的反應(yīng)。H2C=CH2+H2OCH3CH2OH芳烴類和脂肪族烴類化合物經(jīng)氧化作用形成的環(huán)氧化物，在環(huán)氧化物水化酶的催化下通過(guò)水化反應(yīng)可形成相應(yīng)的二氫二醇化合物。三、第二相反應(yīng)（結(jié)合反應(yīng)，Conjugation）：從極性到親水性結(jié)合反應(yīng)是進(jìn)入體內(nèi)的外源化學(xué)物在代謝過(guò)程中與某些其他內(nèi)源性化學(xué)物或基團(tuán)發(fā)生的生物合成反應(yīng)，形成的產(chǎn)物稱結(jié)合物。外源化學(xué)物可直接發(fā)生結(jié)合反應(yīng)，也可經(jīng)第一相反應(yīng)后再發(fā)生結(jié)合反應(yīng)（第二相反應(yīng)）。大多數(shù)外源化學(xué)物及其代謝產(chǎn)物均需通過(guò)結(jié)合反應(yīng)，再排出體外。通過(guò)PhaseI反應(yīng)，使外源物增加了極性基團(tuán)，易與具有極性基團(tuán)的內(nèi)源性化合物（Endogenous)發(fā)生結(jié)合反應(yīng)進(jìn)一步增加極性和水溶性排泄消除。也有例外。Endogenouscompounds:葡萄糖醛酸；硫酸：含硫氨基酸代謝產(chǎn)物；谷胱甘肽：G-SH；乙酰基：乙酰輔酶A；氨基酸：甲基：要緊由S-腺苷蛋氨酸提供。Aromatic-OH,-NHAromatic-OH,-NH2,-NH,-SH甲基Aromatic-NH2,-COOH氨基酸-NH2,-SO2NH2,hydrazines乙酰基Epoxides,organichalides谷胱甘肽Aromatic-OH,aromatic-NH2,alcohols硫酸-OH,-COOH,-NH2,-SH,-CH葡萄糖醛酸功能基團(tuán)結(jié)合反應(yīng)Aromatic：芬芳的Alcohol：酒精、酒Epoxide：環(huán)氧化物organichalide：有機(jī)鹵化物hydrazine：聯(lián)氨，肼葡萄糖醛酸結(jié)合反應(yīng)（Glucuronicconjugation）在葡萄糖醛酸基轉(zhuǎn)移酶（Glucuronyltransferase,GT）催化下，將葡萄糖醛酸基結(jié)合到外源化學(xué)物的-OH、-COOH等極性基團(tuán)上。要緊在肝微粒體中進(jìn)行，腎、腸粘膜和皮膚中也可進(jìn)行。在結(jié)合反應(yīng)中占有最重要的地位。葡萄糖首先需要通過(guò)UTP活化。（二）、硫酸結(jié)合反應(yīng)(SulfateConjugation)內(nèi)源性硫酸來(lái)自含硫氨基酸的代謝產(chǎn)物，但必須先經(jīng)三磷酸腺苷（ATP）活化，成為3-磷酸腺苷-5-磷酸硫酸（PAPS），再在磺基轉(zhuǎn)移酶（Sulfotransferase）的催化下與醇類、酚類或胺類結(jié)合為硫酸酯。通常，硫酸結(jié)合后，親水性大大加強(qiáng),毒性降低。但也存在毒性增加的情況。（三）谷胱甘肽結(jié)合(Glutathioneconjugation)在谷胱甘肽S-轉(zhuǎn)移酶的催化下進(jìn)行存在于肝、腎細(xì)胞的微粒體中可與鹵代芳香烴、鹵代硝基苯、環(huán)氧化物等結(jié)合體內(nèi)重要解毒機(jī)制。谷胱甘肽的結(jié)構(gòu)：在谷胱甘肽S-轉(zhuǎn)移酶的催化下，環(huán)氧化物鹵代芳香烴、未飽和脂肪烴類及有毒金屬等與谷胱甘肽(GSH)結(jié)合，產(chǎn)生谷胱甘肽結(jié)合物而解毒。??！體內(nèi)大量親電子化合物的出現(xiàn)，將使GSH耗竭，出現(xiàn)嚴(yán)峻損害（四）其他結(jié)合反應(yīng)1、乙酰結(jié)合：在乙酰轉(zhuǎn)移酶的催化下，芳香胺類，酰肼類、磺胺類化合物與乙酰輔酶A結(jié)合。存在于肝、腸粘膜細(xì)胞?？裳谏w胺類毒物中具有重要生物活性的氨基，但乙?；?，水溶性降低。2、氨基酸結(jié)合含有羧基（-COOH）的外源化學(xué)物如有機(jī)酸可與氨基酸結(jié)合，反應(yīng)的本質(zhì)是肽式結(jié)合，以甘氨酸多見(jiàn)。3、甲基結(jié)合各種酚類（特不是多羥基酚）、硫醇類、胺類及氮雜環(huán)化合物（如吡啶、喹啉、異吡唑等）在體內(nèi)可與甲基結(jié)合，也稱甲基化。甲基要緊由S-腺苷蛋氨酸提供，其次可由N5-甲基四氫葉酸衍生物和B12（甲基類咕啉）衍生物提供。蛋氨酸的甲基經(jīng)ATP活化，成為S-腺苷蛋氨酸，再經(jīng)甲基轉(zhuǎn)移酶催化，發(fā)生甲基化反應(yīng)。由甲基轉(zhuǎn)移酶催化，由S-腺苷氮氨酸提供甲基可甲基化的化合物：多酚類、硫醇類、胺類、氮雜環(huán)化合物、重金屬等體內(nèi)生物胺失活的要緊方式，但產(chǎn)物水溶性常降低。甲基嵌入位置：-O,-N,-S4、環(huán)氧化物水解酶（Epoxidehydrolase)四、生物活化生物轉(zhuǎn)化的作用：通常：轉(zhuǎn)化極性及水溶性增加易于排泄毒性降低或消逝生物失活(bio-inactivation)例外：轉(zhuǎn)化水溶性降低、毒性增加生物活化(bi0-acivation)。例如：對(duì)硫磷對(duì)氧磷；樂(lè)果氧樂(lè)果；磺胺類+乙酰基水溶性降低。五、生物轉(zhuǎn)化的復(fù)雜性(一)生物轉(zhuǎn)化的多樣性同一污染物在體內(nèi)可能存在不同的代謝方式,形成不同的代謝產(chǎn)物,產(chǎn)生不同的毒性.(二)生物轉(zhuǎn)化的連續(xù)性毒物在體內(nèi)的轉(zhuǎn)化常由一系列反應(yīng)構(gòu)成,當(dāng)其轉(zhuǎn)化的連續(xù)性受到干擾時(shí),常會(huì)引起毒性的變化(三)代謝轉(zhuǎn)化的兩重性解毒與生物活化(毒性加強(qiáng))(四)代謝飽和狀態(tài)毒物的代謝途徑,可因劑量的不同產(chǎn)生差異當(dāng)基質(zhì)劑量超過(guò)某代謝途徑的代謝能力時(shí)，代謝物的產(chǎn)量不隨時(shí)刻而增加．出現(xiàn)新的代謝途徑，形成不同的代謝產(chǎn)物．產(chǎn)生不同的毒性．六、阻礙生物轉(zhuǎn)化的因素（一）物種差異和個(gè)體差異在I相反應(yīng)和II相反應(yīng)中，污染物的生物轉(zhuǎn)化均存在顯著不同．１、代謝酶的種類不同；污染物的代謝途徑和方式不同，污染危害炯異。例如：豬沒(méi)有芳香胺乙?；肛埲狈-乙酰轉(zhuǎn)移酶和UDP葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶；豚鼠沒(méi)有甘氨酸結(jié)合反應(yīng)，而豬沒(méi)有硫酸結(jié)合反應(yīng)。2、代謝酶的活性不同。個(gè)體差異：要緊是酶活力的差異．例１：芳烴羥化酶（AHH）：使芳烴類化合物羥化，產(chǎn)生致癌活性．AHH活性高的人，患肝癌的危險(xiǎn)度比活性低的人高３６倍．例２：１６－－羥化酶：使雌酮和雌二醇轉(zhuǎn)化為雌三酮。前者致癌，后者不致癌。活性低的人，易患乳腺癌。（二）生理因素包括年齡、性不、晝夜節(jié)律等1、年齡年齡在生物轉(zhuǎn)化中起著重要作用。I相反應(yīng)和II相反應(yīng)的酶活性從出生到老年有著不同的變化過(guò)程．不同年齡有害物所表現(xiàn)的毒性不同．凡經(jīng)代謝轉(zhuǎn)化解毒或降低毒性的外源物對(duì)幼年、老年的毒性大。２、性不與激素雌、雄兩性對(duì)外源性化合物的生物轉(zhuǎn)化存在性不差異。要緊由性激素決定。從性成熟到成年，雄性代謝轉(zhuǎn)化能力和代謝酶活力高于雌性。對(duì)雌性毒性更高的有害物：環(huán)己巴比妥，對(duì)硫磷，甲胺磷，苯硫磷，樂(lè)果，敵敵畏，敵百蟲(chóng)，馬鈔票子堿等；對(duì)雄性毒性更高的有害物：馬拉硫磷、艾氏劑，麥角生物堿，洋地黃毒苷，煙堿等３、晝夜節(jié)律生物轉(zhuǎn)化的酶活性存在晝夜節(jié)律，與內(nèi)分泌功能的晝夜節(jié)律有關(guān)。如大鼠在一天的黑暗時(shí)期對(duì)外源化學(xué)物的生物轉(zhuǎn)化速度較高。（三）飲食營(yíng)養(yǎng)狀況包括蛋白質(zhì)、不飽和脂肪酸，維生素等蛋白質(zhì)缺乏：CytP450和NADP-CytP450還原酶活性降低．對(duì)外源性化合物的轉(zhuǎn)化速度降低．六六六，馬拉硫磷，DDT，黃曲酶素等毒性增強(qiáng)．不飽和脂肪酸過(guò)多或不足：CytP450酶活性降低．VA,VE,VC缺乏：CytP450酶活性降低Vc缺乏：苯胺羥化反應(yīng)減弱VB缺乏：NADP-CytP450還原酶活性降低（四）代謝飽和狀態(tài)毒物的濃度或劑量能阻礙毒物的代謝狀況，并因此阻礙毒物的毒性作用。機(jī)體汲取毒物后，隨毒物在體內(nèi)的濃度增高，單位時(shí)刻內(nèi)代謝酶對(duì)毒物催化代謝形成的產(chǎn)物量也隨之增高，但當(dāng)毒物量達(dá)到一定濃度時(shí)，其代謝過(guò)程中所需的基質(zhì)可能被耗盡或者參與代謝的酶的催化能力不能滿足其需要，單位時(shí)刻內(nèi)的代謝產(chǎn)物量不再隨之增高，這種代謝途徑被飽和的現(xiàn)象稱為代謝飽和。（五）代謝酶的抑制和誘導(dǎo)抑制：一種物質(zhì)使另一種物質(zhì)的生物轉(zhuǎn)化受到抑制的過(guò)程．1）特異性抑制，一種外源化學(xué)物對(duì)某一種酶有特異性抑制作用，使該酶催化的生物轉(zhuǎn)化受抑制。2）競(jìng)爭(zhēng)性抑制。參與生物轉(zhuǎn)化的酶系統(tǒng)一般對(duì)底物的專一性不高，幾種不同的化學(xué)物均可為同一酶系統(tǒng)的底物；當(dāng)一種外源化學(xué)物在體內(nèi)過(guò)多時(shí)，可抑制該酶系對(duì)另一種化學(xué)物生物轉(zhuǎn)化的催化作用。誘導(dǎo)：一些物質(zhì)可使某些代謝酶活性增強(qiáng)或酶含量增加的現(xiàn)象．誘導(dǎo)的結(jié)果將對(duì)其它外源化學(xué)物的生物轉(zhuǎn)化產(chǎn)生促進(jìn)作用。由于外源化學(xué)物經(jīng)生物轉(zhuǎn)化后有的毒性降低、有的毒性增高，因此對(duì)酶誘導(dǎo)的后果應(yīng)全面分析，不能單純強(qiáng)調(diào)其解毒的一面。第四節(jié)污染物的代謝動(dòng)力學(xué)一、差不多概念1、代謝動(dòng)力學(xué)（toxicokinetics)：用數(shù)學(xué)方法研究毒物的汲取、分布、生物轉(zhuǎn)化和排泄等代謝過(guò)程隨時(shí)刻變化的規(guī)律目的：了解毒物在體內(nèi)的消長(zhǎng)規(guī)律，為毒物的安全性評(píng)價(jià)提供依據(jù)。2、室室又稱房室,其含義是假設(shè)機(jī)體是由一個(gè)或多個(gè)室組成。在室內(nèi)，外來(lái)化學(xué)物的濃度隨時(shí)刻而變化。在線性動(dòng)力學(xué)模型中，室不代表解剖學(xué)的部位，而是理論假設(shè)的機(jī)體容積。隔室(compartment)：毒物汲取進(jìn)入血液，并隨血液進(jìn)入全身各組織，不同組織對(duì)毒物的親和力不同，對(duì)毒物的轉(zhuǎn)運(yùn)速率不同。若毒物轉(zhuǎn)運(yùn)速率高，能迅速與體內(nèi)各組織達(dá)到平衡，則可將機(jī)體作為一室模型。若毒物在不同組織和器官中的轉(zhuǎn)運(yùn)速率不同，則將血流豐富，能與血液迅速達(dá)到分布平衡的組織和器官與血液一起，稱為中央室；其它血流量少毒物穿透速率慢的組織，稱為周邊室。周邊室有一個(gè)或多個(gè)，可用二室模型或多室模型描述。）3、幾個(gè)要緊參數(shù)（１）表觀分布容積（Vd,apparentvolumeofdistribution）:體內(nèi)毒物總量（D）與血液中毒物濃度（C）之比：Vd=D/C(L,ml,或L/kg,ml/kg)Vd越大，表明毒物在體內(nèi)分布越廣，毒物容易與組織或器官結(jié)合，血液中濃度低；反之，表明毒物不容易被組織汲取，血液中濃度高．若Vd已知，則依照Ct，可計(jì)算當(dāng)時(shí)的體內(nèi)毒物量。Dt=VdCt（２）半衰期（T1/2）：某種毒物在體內(nèi)含量減少一半所需要的時(shí)刻。與消除速率常數(shù)(K)成反比：T1/2=0.696/K一般親水性毒物半衰期短，親脂性毒物半衰期長(zhǎng)。（3）消除速率常數(shù)(K)：?jiǎn)挝粫r(shí)刻內(nèi)毒物在體內(nèi)的消除數(shù)量與體內(nèi)數(shù)量的比例常數(shù)。K=(dD/dt)/DK=0.1h-1,表示每小時(shí)有１０％的毒物從體內(nèi)消除．（４）消除率(Cl,clearancerate)：?jiǎn)挝粫r(shí)刻內(nèi)毒物消除量與血漿中毒物濃度之比：Cl=消除速率／血漿濃度＝dD/dt/C=KD/C=KVd單位：L/h,ml/min等4、一級(jí)速率過(guò)程?一級(jí)速率過(guò)程指化學(xué)物在體內(nèi)隨時(shí)刻變化的速率與其濃度成正比，線性動(dòng)力學(xué)模型符合一級(jí)速率過(guò)程。其公式為：?dC/dt=－keC(2-1)?式中dC/dt代表化學(xué)物濃度隨時(shí)刻變化率，ke代表速率常數(shù)，?C代表體內(nèi)化合物濃度。二、一室模型一室模型或稱單室模型，是將機(jī)體視為單一的室,指外來(lái)化學(xué)物進(jìn)入機(jī)體后，能迅速均勻地分布于整個(gè)機(jī)體之中。1、模型假設(shè)毒物直接進(jìn)入血液；毒物迅速分布并在各組織和器官中建立平衡。2、可用于描述：毒品靜脈注射；一些口服藥品。3、模型：消除速度與與血液中毒物濃度成正比以InC與時(shí)刻t作圖成直線，外延到縱軸的截距為Co，直線斜率即為ke。三、兩室模型大多數(shù)外來(lái)化學(xué)物進(jìn)入機(jī)體后，從血漿（包括體液）到組織臟器間有一個(gè)逐步分布與逐步達(dá)到平衡的過(guò)程，并非迅速和均勻地分布到全身。對(duì)化學(xué)物這種動(dòng)力學(xué)過(guò)程可應(yīng)用多室模型來(lái)表達(dá)，而其中以二室模型為多。二室模型是以“Ⅰ室”表示血漿（或包括體液），而以“Ⅱ室”表示組織臟器，“Ⅰ室”也可稱為中心室（中央室），“Ⅱ室”也稱為周邊室。１、假設(shè)：毒物直接進(jìn)入血液；將機(jī)體分為中央室和周邊室。毒物進(jìn)入血液后，迅速向中央室分布，濃度迅速下降，稱為分布相（－時(shí)期）；此后，血漿毒物濃度緩慢下降，反映毒物從體內(nèi)得排除過(guò)程，稱為消除相（－時(shí)期）．２、應(yīng)用多數(shù)毒物在體內(nèi)得運(yùn)轉(zhuǎn)符合兩室模型。３、模型4、參數(shù)計(jì)算。采納剩余法計(jì)算。當(dāng)t足夠大時(shí)（分布相之后），由于>>，Ae^(-t)0,因此有C*=Be^(t)應(yīng)用舉例某大鼠體重３００g,靜注化學(xué)物６.0mg,血漿中該化合物的濃度變化：解：用半對(duì)數(shù)紙作圖?？捎枚心Ｐ兔枋?。后4點(diǎn)呈直線。擬合有：lgC*=0.4893-0.08407tB=lg-10.4893=3.0852(mg/L)=0.08407/0.4343=0.1936(h-1)計(jì)算前３點(diǎn)的剩余濃度Cτ(見(jiàn)表）。將lgCτ對(duì)時(shí)刻作直線回歸，得：lgCτ=0.9680-4.5240tA=lg-10.9680=9.29(mg/L)=4.5240/0.4343=10.4167(h-1)因此，擬合模型為：第五節(jié)環(huán)境化學(xué)物的毒性作用機(jī)理一、差不多概念1.毒物（Toxicant）：能引起機(jī)體臨時(shí)或永久性損害，甚至導(dǎo)致死亡的物質(zhì)。2.毒性（toxicity）：毒物引起生物體損害的性質(zhì)和能力。3.中毒（Toxication）：有害物引起生物機(jī)體出現(xiàn)功能或器質(zhì)性改變而出現(xiàn)的疾病狀態(tài)。4.危險(xiǎn)性（Risk）與危害性(hazard)：危險(xiǎn)性（危險(xiǎn)度）：在特定接觸條件下，對(duì)有害物造成損害的可能性大小的定量可能。危害性：化學(xué)物質(zhì)對(duì)人群造成損害的可能性。5.劑量（Dose）：機(jī)體接觸的外源化學(xué)物的數(shù)量。多種表示方法。劑量的單位通常是以單位體重接觸的外源化學(xué)物數(shù)量（mg/kg體重）或機(jī)體生存環(huán)境中的濃度（mg/m3空氣，mg/L水）表示。劑量是決定外源化學(xué)物對(duì)機(jī)體造成損害作用的最要緊因素。同一種化學(xué)物，不同劑量對(duì)機(jī)體作用的性質(zhì)和程度不同。常用毒理學(xué)劑量參數(shù)(1).致死劑量（Lethaldose，LD）：以死亡為觀看指標(biāo)的外源化學(xué)物的量。絕對(duì)致死劑量（LD100)：能引起所觀看的個(gè)體全部死亡的最低劑量。半數(shù)致死劑量（LD50)：能引起所觀看的個(gè)體50%死亡的劑量。最小致死劑量（MLD、LDmin、LD01)：引起群體中個(gè)不死亡的最低劑量。低于此劑量，可不能出現(xiàn)死亡。最大耐受劑量（MTD、LD0）：一個(gè)群體中可不能引起死亡的最高劑量。(2).半數(shù)效應(yīng)劑量（ED50）：外源物引起機(jī)體某項(xiàng)生物效應(yīng)發(fā)生50%改變所需要的劑量。半數(shù)致死濃度（LC50），即能引起一群個(gè)體50%死亡所需的濃度。一般以mg/m3空氣和mg/L水來(lái)表示。半數(shù)耐受限量（TLm），也稱半數(shù)存活濃度，是指在一定時(shí)刻內(nèi)一群水生生物中50%個(gè)體能夠耐受的某種環(huán)境污染物在水中的濃度，單位為mg/L。(3).最小有作用劑量（MEL）也稱中毒閾劑量或中毒閾值，指外源化學(xué)物按一定方式或途徑與機(jī)體接觸時(shí)，在一定時(shí)刻內(nèi)，使某項(xiàng)靈敏的觀看指標(biāo)開(kāi)始出現(xiàn)異常變化或機(jī)體開(kāi)始出現(xiàn)損害作用所需的最低劑量。(4).最大無(wú)作用劑量（MNEL）又稱NOEL或稱NOAEL，指外源化學(xué)物在一定時(shí)刻內(nèi)按一定方式或途徑與機(jī)體接觸后，用目前最為靈敏的方法和觀看指標(biāo)，未能觀看到任何對(duì)機(jī)體損害作用的最高劑量。(5).無(wú)可觀看效應(yīng)劑量（No-observed-effectlevel,NOEL）：又稱未觀看到作用劑量，不能觀看到任何效應(yīng)的最高劑量。⑹無(wú)可觀看有害效應(yīng)劑量（No-observed-adverse-effectlevel,NOAEL）：又稱未觀看到有害作用的劑量，不能觀看到有害效應(yīng)的最高劑量。⑺可觀看有害效應(yīng)最低劑量（Lowest-observed-adverse-effectlevel,LOAEL）：可觀看到有害效應(yīng)的最低劑量。6.效應(yīng)（Effect)與反應(yīng)(Response)效應(yīng)：一定劑量的外源化學(xué)物與機(jī)體接觸后所引起的生物學(xué)變化。反應(yīng)：一定劑量的外源化學(xué)物與機(jī)體接觸后，呈現(xiàn)某種效應(yīng)并達(dá)到一定程度的比率，或產(chǎn)生效應(yīng)的個(gè)體在群體中所占的比例。二、急性毒作用帶(Zac)急性毒作用帶是指毒性上限與毒性下限之比值，一般以LD50（LC50）代表毒性上限值，急性閾值（Limac，常以NOAEL作為其近似值）代表毒性下限值，即Zac=LD50（LC50）／Limac。Zac值的大小反映急性閾劑量（閾濃度）距離LD50（LC50）的寬窄。Zac值大，表示受試化學(xué)物引起急性毒性的閾劑量距引起死亡的劑量之間的劑量范圍大，引起急性中毒死亡的危險(xiǎn)性小；反之表明引起死亡的危險(xiǎn)性大。三、劑量效應(yīng)（反應(yīng)）關(guān)系是進(jìn)行毒物毒性評(píng)價(jià)的基礎(chǔ)，通過(guò)毒理學(xué)試驗(yàn)獲得。劑量—效應(yīng)關(guān)系：描述外源性化學(xué)物的劑量水平與所引起的個(gè)體或群體的量效應(yīng)之間的相互關(guān)系；劑量—反應(yīng)關(guān)系：描述外源性化學(xué)物的劑量水平與所引起的效應(yīng)發(fā)生率之間的相互關(guān)系。劑量-效應(yīng)關(guān)系和劑量-反應(yīng)關(guān)系均可用曲線表示，即以表示效應(yīng)強(qiáng)度的計(jì)量單位或表示反應(yīng)的百分率或比值為縱坐標(biāo)，以劑量為橫坐標(biāo)繪制散點(diǎn)圖所得曲線。1、劑量—效應(yīng)（反應(yīng)）關(guān)系的差不多類型：（1）直線型：Y=a+bx僅在一些體外試驗(yàn)中一定劑量范圍內(nèi)存在。（2）拋物線型：Y=x/(kd+x)將劑量換成對(duì)數(shù)值后，可轉(zhuǎn)化為直線。LD50：X=Kd（3）S-形曲線（Logisticgrowthcurve）:2、毒性分級(jí)：LD50或ED50%:環(huán)境化學(xué)物毒性評(píng)價(jià)的重要參數(shù)。四、毒性作用的類型1、局部和全身毒作用：局部毒作用：在接觸部位引起局部性直接損傷。如腐蝕性物質(zhì)和刺激性氣體等。全身性毒作用：化學(xué)物被汲取后隨血液循環(huán)分布于全身而呈現(xiàn)的毒作用，要緊危害靶組織和靶器官。如CO與血紅蛋白結(jié)合導(dǎo)致全身缺氧。2、速發(fā)和遲發(fā)毒作用：速發(fā)毒作用：在一次性接觸化學(xué)物后短時(shí)刻內(nèi)出現(xiàn)毒害作用。如：高毒性物質(zhì)。遲發(fā)毒作用：接觸化學(xué)物后在較長(zhǎng)時(shí)刻（幾天甚至幾十年）內(nèi)才呈現(xiàn)的毒作用。如：致癌物，重金屬等。3、可逆和不可逆毒作用：可逆：停止接觸化學(xué)物后，毒性危害可逐步減輕或消逝；假如機(jī)體接觸化學(xué)物的濃度低、時(shí)刻短、損傷輕，能夠是可逆的毒性作用不可逆：停止接觸化學(xué)物后，其作用接著存在，甚至損傷可進(jìn)一步進(jìn)展。化學(xué)物的致突變、致癌變作用是不可逆毒性作用。與毒物性質(zhì)和危害組織的再生能力有關(guān)。CNS易出現(xiàn)不可逆損傷，致癌物和致突變物不可逆4、變態(tài)反應(yīng)（過(guò)敏性反應(yīng)）：是指機(jī)體對(duì)環(huán)境化學(xué)物產(chǎn)生的一種有害免疫介導(dǎo)反應(yīng)，又稱過(guò)敏性反應(yīng)。通過(guò)機(jī)體免疫系統(tǒng)產(chǎn)生的危害?；瘜W(xué)物作為半抗原與內(nèi)源性蛋白質(zhì)結(jié)合激發(fā)抗體形成?？贵w+抗原過(guò)敏反應(yīng)。5、特異體質(zhì)反應(yīng)：由遺傳決定的特異體質(zhì)對(duì)某種化學(xué)物的異常反應(yīng)。缺乏NADPH高鐵血紅蛋白還原酶的人，對(duì)亞硝酸鹽敏感。五、毒性作用的機(jī)制外源化學(xué)物的毒作用機(jī)制十分復(fù)雜，了解毒作用機(jī)制關(guān)于毒性評(píng)價(jià)和毒性防治具有重要作用。毒害作用過(guò)程涉及多個(gè)步驟：接觸汲取轉(zhuǎn)運(yùn)靶部位分子結(jié)構(gòu)變化，功能紊亂修復(fù)修復(fù)失調(diào)毒性效應(yīng)。（一）毒物的轉(zhuǎn)運(yùn)轉(zhuǎn)運(yùn)：毒物從接觸部位向其作用部位的運(yùn)輸過(guò)程。毒性強(qiáng)度：終毒物在作用部位的濃度與持續(xù)時(shí)刻（二）毒物對(duì)靶位點(diǎn)（分子）的作用1、靶位點(diǎn)學(xué)講：毒物產(chǎn)生毒性作用的位點(diǎn)，稱為靶位點(diǎn)。終毒物在靶位點(diǎn)達(dá)到某種濃度，并與靶位點(diǎn)結(jié)合，導(dǎo)致靶位點(diǎn)分子結(jié)構(gòu)和功能的改變，是產(chǎn)生有害生物學(xué)效應(yīng)的基礎(chǔ)。靶位點(diǎn)：接觸污染物的部位；污染物轉(zhuǎn)化、累積部位，如肝、腎等。2、共價(jià)結(jié)合學(xué)講毒物與靶分子的反應(yīng)方式：共價(jià)結(jié)合、氫鍵、電子轉(zhuǎn)移、酶反應(yīng)、氫原子摘取。共價(jià)結(jié)合：不可逆反應(yīng)，結(jié)構(gòu)的永久性改變。毒物與生物反應(yīng)活性中心共價(jià)結(jié)合：與核酸結(jié)合RNA,DNA共價(jià)結(jié)合，氫鍵結(jié)合．導(dǎo)致遺傳信息的錯(cuò)誤表達(dá)。污染物代謝產(chǎn)生的終毒物：親電子結(jié)構(gòu)：自由基，環(huán)氧化物親核結(jié)構(gòu)：羰離子、硝離子等。它們可攻擊核酸堿基的不同位點(diǎn)．(2)與蛋白質(zhì)和酶結(jié)合。與酶的活性中心結(jié)合。?Cytaa3中的Fe結(jié)合：CO,CN,疊氮化物，硫化物等．?-SH基：許多重要酶的活性中心．可與多種重金屬（Cd,Hg,Pb,As等）結(jié)合．(3)脂質(zhì)：能直接與脂質(zhì)共價(jià)結(jié)合的化合物不多．部分有機(jī)鹵化物．３、自由基作用學(xué)講?自由基：含有未配對(duì)電子的原子或分子?？赏ㄟ^(guò)共價(jià)鍵均裂或電子浮獲產(chǎn)生。CH3:H?CH3?+H?CCl4+e?CCl3?+Cl-具有極高的反應(yīng)活性。可攻擊核酸、蛋白質(zhì)、脂質(zhì)等生物大分子，導(dǎo)致結(jié)構(gòu)和功能的異常，出現(xiàn)癌變、畸變、細(xì)胞死亡等。⑴生物體內(nèi)自由基的產(chǎn)生.某些污染物生物代謝過(guò)程中可產(chǎn)生自由基中間產(chǎn)物,由MFOS酶系統(tǒng)中的NADPH-CytP450還原酶，或NADH-CytB3還原酶催化：這些污染物包括：硝基、氨基化合物，芳香族化合物，喹啉、CCl4等。MFOS酶系統(tǒng)活性，被某些污染物誘導(dǎo)后，可使另一些污染物的自由基產(chǎn)生量及損傷作用大大增加．如鹵代烴，PCB，BaP等可誘導(dǎo)MFOS活性增加，從而使氯乙烯、醋氨酚等的自由基作用增強(qiáng)?；钚匝跸到y(tǒng)：生物體內(nèi)污染物或內(nèi)源性物質(zhì)在生物轉(zhuǎn)化過(guò)程中可產(chǎn)生一系列氧自由基。包括：羥基自由基（OH?）、超氧化陰離子自由基（O2-?）氫過(guò)氧自由基（HO２-?）、單線態(tài)氧（1O2）過(guò)氧化氫（H2O2）等．可導(dǎo)致細(xì)胞膜破壞，心臟毒性，神經(jīng)毒性，氧化脅迫，癌癥等．由生物體內(nèi)氧的單電子還原，NADPH-CytP450還原酶催化．（２）自由基的危害A自由基對(duì)核酸的攻擊所有核酸成分都能被自由基攻擊．可導(dǎo)致：DNA主鏈斷裂、單股DNA鏈斷裂，堿基降解、氫鍵斷裂。靶位點(diǎn)：腺嘌呤、鳥(niǎo)嘌呤的C8位，嘧啶的C5＝C6雙鍵等．當(dāng)DNA損傷不能修復(fù)時(shí)，即產(chǎn)生突變．B自由基對(duì)蛋白質(zhì)的攻擊酶：分子交聯(lián)或斷解。硝基和亞硝基攻擊氧合血紅蛋白形成高鐵血紅蛋白，導(dǎo)致高鐵血紅蛋白癥。膜蛋白：干擾細(xì)胞內(nèi)離子穩(wěn)態(tài)。特不是鈣穩(wěn)態(tài)。C自由基對(duì)脂質(zhì)的攻擊對(duì)不飽和脂肪酸的攻擊，導(dǎo)致脂質(zhì)過(guò)氧化（p49,圖３－３），損害細(xì)胞膜的結(jié)構(gòu)合功能．（3）體內(nèi)防備系統(tǒng)：SOD歧化酶，過(guò)氧化氫酶（CAT），谷光苷肽過(guò)氧化酶(GSH-Px),GSH,VA,VE,Vc、胡蘿卜素等。例如：SOD歧化酶催化：O2-?+SOD-Cu2+O2+SOD-Cu+O2-?+SOD-Cu2++2H+H2O2+SOD-Cu+（4）污染物對(duì)自由基防衛(wèi)系統(tǒng)的阻礙重金屬Pb2+可抑制血紅細(xì)胞中的SOD－ZnCu活性；Cd2+：抑制心肌細(xì)胞SOD－ZnCu和GSH-Px;Ni2+:抑制SOD,CAT,GSH-Px等，引起多種細(xì)胞脂質(zhì)過(guò)氧化；Pb2+,Cd2+,Hg2+,Ni2+,Ag+,Cu2+,Co2+等均可與GSH結(jié)合，形成復(fù)合物，消耗體內(nèi)GSH．Cr6+可使GSH氧化為GSSG:2[HCrO4]-+6GSH+nH+?3GSSG+2Cr3++n[H2O]B.有機(jī)毒物PCBs,氯仿，苯烯晴，溴苯，硝基苯，CCl4，氯乙酰胺，三甲基膽蒽，三硝基甲苯，1,２-二溴乙烷和醋氨酚等均可導(dǎo)致體內(nèi)GSH等自由基清除系統(tǒng)的大量損耗，引起細(xì)胞氧化性損傷．乙醇：代謝過(guò)程中可產(chǎn)生OH?和乙醇自由基，可使肝細(xì)胞的GSH氧化成GSSH.。C.有害氣體和粉塵的自由基作用O3,NOx,SO2,香煙煙霧，汽車尾氣，煤