抗菌藥物臨床合理應(yīng)用課件

抗菌藥物臨床合理應(yīng)用Rationalclinicalapplicationofantibiotics抗菌藥物的治療地位及存在問題抗菌藥物是臨床應(yīng)用最為廣泛的一類藥物，在感染性疾病的治療中發(fā)揮了重大作用磺胺藥（1935年）、青霉素（1941年）

種類多（200+），臨床應(yīng)用面廣抗菌藥物在臨床應(yīng)用中存在較多不合理情況嚴(yán)重藥源性疾病：我國每年有8萬人直接或間接死于抗生素濫用。醫(yī)療資源浪費(fèi)：抗生素濫用年損失800億元細(xì)菌耐藥已成為嚴(yán)重問題合理應(yīng)用抗菌藥物的三個(gè)要素三要素:細(xì)菌、機(jī)體和藥物機(jī)體藥物細(xì)菌抗菌譜藥動學(xué)藥效學(xué)副作用流行情況病原菌耐藥性產(chǎn)酶機(jī)體狀態(tài)（免疫器官功能）感染部位、病情程度細(xì)菌的分類需氧G+球菌需氧G--桿菌金葡、表葡、其他凝固酶

腸桿菌科

非發(fā)酵菌陰性葡球、溶鏈、草綠鏈大腸埃希菌不動桿菌屬肺炎鏈球菌、腸球菌屬克雷伯菌屬假單胞菌屬需氧G+桿菌變形桿菌屬沙門、志賀嗜麥芽窄食單胞菌白喉?xiàng)U菌陰溝、產(chǎn)氣黃桿菌屬其他棒狀桿菌聚團(tuán)腸桿菌嗜血桿菌屬李斯德菌枸櫞酸菌屬軍團(tuán)菌屬需氧G--球菌沙雷菌屬

卡他莫拉菌、淋球菌腦膜炎奈瑟球菌厭氧菌G+球菌消化球菌、消化鏈球菌

G+桿菌破傷風(fēng)梭菌、產(chǎn)氣莢膜梭菌、炭疽桿菌、難辨梭菌等(有芽胞)雙歧桿菌、丙酸桿菌、真桿菌等(無芽胞)

G--桿菌脆弱擬桿菌、產(chǎn)黑色素?cái)M桿菌、其他擬桿菌、梭桿菌其他支原體、衣原體、立克次體、卡氏肺孢菌、結(jié)核分枝桿菌、非結(jié)核分枝桿菌(鳥、龜分枝桿菌)細(xì)菌耐藥性

bacterial

drug

resistance

細(xì)菌的耐藥性是細(xì)菌進(jìn)化選擇的結(jié)果.抗菌藥物與細(xì)菌耐藥是自然界中長期存在的生物現(xiàn)象。研究表明細(xì)菌、細(xì)菌產(chǎn)生抗菌藥物以及細(xì)菌耐藥的歷史甚至早于人類的出現(xiàn)。抗生素的濫用加劇了細(xì)菌耐藥性的產(chǎn)生。分為：1.固有耐藥性2.獲得耐藥性

細(xì)菌多次與藥物接觸后，對藥物的敏感性減小甚至消失。多重耐藥菌（MDRO，Multidrug-ResistantOrganism）對三類及三類以上抗菌藥物耐藥廣泛耐藥菌（XDRO，ExtensivelyDrug-resistantOrganism）對除1或2種（粘菌素或替加環(huán)素）外的所有抗菌藥物耐藥泛耐藥菌（PDRO，Pandrug-resistantorganism）對所有抗菌藥物耐藥

1.耐藥基因（自發(fā)突變、基因轉(zhuǎn)移）2.抗菌藥選擇性壓力3.耐藥突變株的播散交叉感染

是人為因素,是抗生素耐藥性迅速傳播的主要推動力罕見的耐藥菌株xx耐藥菌株優(yōu)勢菌接觸抗生素

xxxxxxxxxx細(xì)菌一年至少繁衍10萬代，每繁殖一代都存在變異機(jī)會

轉(zhuǎn)導(dǎo)、轉(zhuǎn)化和接合細(xì)菌獲得耐藥性的條件耐藥性（抗藥性）產(chǎn)生機(jī)制：1.產(chǎn)生滅活酶：水解酶；鈍化酶（合成酶）2.抗菌藥物靶酶/位改變3.改變胞漿膜通透性:外膜孔道蛋白缺失；主動外排系統(tǒng)ATP結(jié)合盒轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白類（ATP-bindingcassettetransporter,ABC)主要易化子超家族（majorfacilitatorsuperfamily,MFS)藥物與代謝物轉(zhuǎn)運(yùn)體家族（drug/metabolitetransporter,DMT)多重藥物與毒物外排家族（multidrugandtoxiccompoundextrusionfamily,MATE)耐受細(xì)胞結(jié)節(jié)分化家族（resistancenodulationcelldivision,RND)4.細(xì)菌代謝途徑的改變細(xì)菌耐藥機(jī)制示意圖細(xì)菌耐藥的主要機(jī)制孔蛋白改變，細(xì)胞壁/膜通透性改變抗生素靶位點(diǎn)改變滅活酶產(chǎn)生-內(nèi)酰胺酶：最主要的滅活酶目前已發(fā)現(xiàn)300多種新的種類不斷出現(xiàn)對-內(nèi)酰胺抗生素造成威脅臨床關(guān)注的主要-內(nèi)酰胺酶超廣譜-內(nèi)酰胺酶(ESBLs)高產(chǎn)頭孢菌素酶(AmpC酶)碳青霉烯類酶(NDM-1，Ⅰ型新德里金屬β-內(nèi)酰胺酶；

KPC，碳青霉烯酶）由質(zhì)粒介導(dǎo)的-內(nèi)酰胺酶水解青霉素類，一、二、三代頭孢菌素被-內(nèi)酰胺酶抑制劑如克拉維酸(CA)所抑制產(chǎn)ESBLs細(xì)菌是院內(nèi)感染的主要致病菌之一（大腸埃希菌和肺炎克雷白桿菌超廣譜-內(nèi)酰胺酶

extended-spectrum-lactamases,ESBLsAmpC酶特點(diǎn)往往在抗生素（特別是三代頭孢菌素）治療過程中誘導(dǎo)產(chǎn)生，并有可能選擇出持續(xù)高產(chǎn)AmpC酶的突變株能水解青霉素、一、二、三代頭孢菌素及頭霉素類。碳青霉烯對AmpC酶高度穩(wěn)定，但是潛在的AmpC酶誘導(dǎo)劑，故沒有選擇去阻遏突變株的作用所有β-內(nèi)酰胺酶抑制劑均不能抑制AmpC酶，相反，克拉維酸是強(qiáng)誘導(dǎo)劑目前大約30%~50%腸桿菌屬、弗勞地枸櫞酸菌、沙雷菌等高產(chǎn)AmpC酶碳青霉烯類酶(NDM-1；

KPC)能夠水解包括碳青霉烯類的幾乎所有-內(nèi)酰胺類抗生素主要見于擬桿菌、假單胞菌屬、黃桿菌、軍團(tuán)菌等，是目前抗菌化療中尚未突破的難點(diǎn)。常見多重耐藥菌（MDRO）耐青霉素肺炎鏈球菌（PRSP）耐甲氧西林的葡萄球菌（MRSA（E））耐萬古霉素腸球菌（VRE）產(chǎn)超廣譜β-內(nèi)酰胺酶革蘭陰性桿菌（ESBLs）產(chǎn)高產(chǎn)頭孢菌素酶革蘭陰性桿菌(AmpC)耐碳青霉烯類抗菌藥物腸桿菌科細(xì)菌（CRE）–產(chǎn)Ⅰ型新德里金屬β-內(nèi)酰胺酶[NDM-1]或–產(chǎn)碳青霉烯酶[KPC]的腸桿菌科細(xì)菌）耐喹諾酮類的大腸桿菌(QREC)

多重耐藥結(jié)核分枝桿菌（MDR-TB）常用的抗菌藥物?內(nèi)酰胺類青霉素類頭孢菌素類頭霉素類碳青霉烯類單環(huán)菌素類?內(nèi)酰胺酶抑制劑大環(huán)內(nèi)酯類氨基糖苷類四環(huán)素類林克霉素類糖肽類抗生素合成抗菌藥抗菌藥物磺胺類氟喹諾酮類硝基類

國內(nèi)臨床各類抗感染藥物應(yīng)用比例抗菌藥物比例(%)-內(nèi)酰胺類50.9

頭孢菌素類

31.9

青霉素類19.0喹諾酮類19.6氨基糖苷類8.4大環(huán)內(nèi)脂類4.0

其他17.1

一、β內(nèi)酰胺類抗生素

β內(nèi)酰胺類抗生素系指化學(xué)結(jié)構(gòu)式中具有β內(nèi)酰胺環(huán)的一大類抗生素，這一大類抗生素具有抗菌活性強(qiáng)、毒副反應(yīng)少、臨床療效好的共同特點(diǎn)。目前在臨床上已廣泛的應(yīng)用。近年來，這一類抗生素中新藥不少，但細(xì)菌的耐藥性的問題也日益嚴(yán)重。1．青霉素類天然青霉素—青霉素的特點(diǎn)：①窄譜：G+球、桿菌,G-球菌、螺旋體②不耐酸、不耐β-內(nèi)酰胺酶，金黃色葡萄球菌和表皮葡萄球菌對其普遍耐藥；③變態(tài)反應(yīng)發(fā)生率高，用藥前必須作過敏原皮試；④青霉素可肌注或靜脈給藥耐酶青霉素類

甲氧西林，苯唑西林，氯唑西林，雙氯西林等耐酶，耐青霉素酶，對耐藥金葡菌有效耐酸（除甲氧西林外），可口服，胃腸吸收好抗菌譜與青霉素G相似，抗菌活性低。主要用于耐青霉素G的金葡菌所致嚴(yán)重感染。廣譜青霉素類氨芐西林（ampicillin，氨芐青霉素）阿莫西林（amoxycillin，羥氨芐青霉素）特點(diǎn)

1.廣譜，對G+和G-菌均有殺菌作用;但對銅綠假單胞菌無效。

2.耐酸，可口服

3.不耐酶，對耐藥金黃色葡萄球菌無效羧芐西林(carbenicillin)，哌拉西林(piperacillin)阿洛西林(azlocillin)、芙布西林(furbenicillin)特點(diǎn)：廣譜，對銅綠假單胞菌有效不耐酸，不能口服。不耐酶用于銅綠假單胞菌全身感染，變形桿菌，大腸桿菌、沙雷菌屬、腸桿菌屬感染，與慶大霉素配伍，有協(xié)同作用，但不能混合靜脈注射抗銅綠假單胞菌的廣譜青霉素類

按發(fā)明年代先后和抗菌性能分為五代第四代第三代第二代第一代第五代2．頭孢菌素類

頭孢菌素類與青霉素類相比，具有抗菌作用強(qiáng)、耐青霉素酶、過敏反應(yīng)較少等特點(diǎn)，在臨床得到了廣泛的應(yīng)用。頭孢菌素的分代及其抗菌活性比較分代臨床常用品種抗菌活性對β-內(nèi)酰胺酶的穩(wěn)定性G+菌G—菌第一代頭孢噻吩、頭孢噻啶、頭孢唑林、頭孢拉定、頭孢硫脒、頭孢氨芐++++耐青霉素酶第二代頭孢呋辛、頭孢孟多、頭孢替安、頭孢尼西、頭孢雷特、頭孢丙烯++++耐青霉素酶+頭孢菌素酶（除外孟多、替安、哌酮）第三代頭孢噻肟、頭孢唑肟、頭孢曲松、頭孢地嗪、頭孢他啶、頭孢哌酮、頭孢匹胺、頭孢甲肟、頭孢磺啶、頭孢咪唑、頭孢他啶++++第四代頭孢匹羅、頭孢吡肟、頭孢克定++++++AMPc酶+部分ESBLs

四代頭孢菌素作用比較1、對革蘭氏陽性菌:第一代﹥第二代﹥第四代﹥第三代2、對革蘭氏陰性菌：第四代﹥第三代﹥第二代﹥第一代3、厭氧菌：第四代﹥第三代﹥第二代4、銅綠假單胞菌：第四代﹥第三代5、對β-內(nèi)酰胺酶的穩(wěn)定性：第四代﹥第三代﹥第二代﹥第一代6、腎毒性：第一代﹥第二代﹥第三代﹥第四代第五代頭孢菌素主要品種：頭孢洛林、頭孢吡普(頭孢托羅)頭孢洛林酯，2010年10月FDA批準(zhǔn)上市；頭孢吡普，2008年在瑞士和加拿大獲準(zhǔn)上市，未獲FDA及歐盟批準(zhǔn)上市。抗菌譜：耐藥的革蘭氏陽性球菌。對PBP2a有很強(qiáng)的親和力。耐青霉素肺炎鏈球菌（PRSP）、耐甲氧西林的葡萄球菌（MRSA（E））、耐萬古霉素的金黃色葡萄球菌(VRSA)

AMPc酶和ESBLs酶易水解，對產(chǎn)AMPc酶和ESBLs酶菌均無效

3、碳青霉烯類亞胺培南（Imipenem）美洛培南（Meropenem）帕尼培南（Panipenem）廣譜、強(qiáng)效、耐酶、抑酶。包括產(chǎn)ESBLs和AmpC酶菌株有抗菌作用。對產(chǎn)金屬酶的細(xì)菌如嗜麥芽窄食假單胞菌、屎腸球菌和黃桿菌無效適用于嚴(yán)重的革蘭陰性菌感染、混合感染。碳青霉烯類缺點(diǎn)①亞胺培南可被腎去氫肽酶-Ⅰ所水解滅活，故應(yīng)與等量西司他丁合用，同時(shí)也影響其腎毒性。美洛培南可單獨(dú)應(yīng)用于臨床。②中樞毒性反應(yīng)可發(fā)生頭痛、驚厥等。③有一定的腎毒性④較易引起二重感染。碳青霉烯類藥物比較

亞胺培南美洛培南帕尼培南腎脫氫肽酶不穩(wěn)定穩(wěn)定穩(wěn)定聯(lián)合用藥加抑酶劑西司他丁無須用為減輕腎小管毒性配合使用倍他米隆（betamipron）抗G+菌+++～++++～+++抗腸桿菌科++++++++++抗銅綠假單胞菌++～++++++++抗厭氧菌+++++++++腎毒、神經(jīng)毒++++酶誘導(dǎo)強(qiáng)弱4、頭霉素類

有頭孢美唑（cefmetazole）、頭孢西丁（cefoxitin）和頭孢替坦（cefotetan）等。抗菌譜:二代頭孢＋抗厭氧菌對多數(shù)β-內(nèi)酰胺酶非常穩(wěn)定；對ESBLs也較穩(wěn)定，對AmpC酶不穩(wěn)定，適用于需氧菌與厭氧菌的混合感染。也可作為產(chǎn)ESBLs菌株感染的選用藥。5、氧頭孢烯類拉氧頭孢（latamoxef）氟氧頭孢（flomoxef）抗菌譜:三代頭孢＋抗厭氧菌對β-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定；血藥濃度高而持久，可透入腦脊液?？梢鹉冈鄙俸统鲅瑖?yán)重者可造成患者死亡，經(jīng)控制劑量和加用vitk后，此反應(yīng)可減少。6、單環(huán)菌素類（單環(huán)β-內(nèi)酰胺類）氨曲南（Aztreonan,Azactam）對腸桿菌科和銅綠假單胞菌有很強(qiáng)的抗菌活性；對多種β-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定；由于化學(xué)結(jié)構(gòu)不同與其他β-內(nèi)酰胺類抗生素?zé)o交叉過敏反應(yīng)。β-內(nèi)酰胺酶抑制劑與

含酶抑制劑的復(fù)合抗生素β-內(nèi)酰胺酶抑制劑：克拉維酸（clavulanicacid）、舒巴坦（sulbactam）和他（三）唑巴坦（tazobactam）。

該類藥本身沒有或僅有較弱的抗菌活性，但能抑制‐內(nèi)酰胺酶，從而保護(hù)‐內(nèi)酰胺類抗生素的活性。

舒巴坦他唑巴坦克拉維酸抑酶作用＋＋＋＋＋＋＋～＋＋＋入CSF√√×國產(chǎn)√×β－內(nèi)酰胺酶抑制劑酶抑制劑復(fù)合劑要求1.青霉素或頭孢菌素對酶不穩(wěn)定2.酶抑制劑與配對青霉素或頭孢菌素的藥代參數(shù)相近3.配對比例最適

優(yōu)力新力百汀特美汀舒普深特治星腸桿菌科++++++～++++++++～+++綠膿、沙雷

++～+++

+++

++～+++不動桿菌腸球菌++++++～++++++嗜麥芽窄食單胞菌

+++

+++中樞感染

+

+氨芐西林阿莫西林替卡西林頭孢哌酮哌拉西林

舒巴坦克拉維酸克拉維酸舒巴坦三唑巴坦常用的酶抑制劑復(fù)合劑酶抑制劑復(fù)合劑適應(yīng)證1.革蘭陰性桿菌產(chǎn)酶株、耐藥株包括部分產(chǎn)ESBLS菌株、非發(fā)酵菌所致各種感染，主要為嚴(yán)重感染、院內(nèi)感染、免疫缺陷者感染。2.混合感染：G+與G－，需氧菌與厭氧菌混合感染、包括腹腔、盆腔、口腔感染3.不宜選用氟喹諾酮類、氨基糖苷類、甲硝唑等藥的人群發(fā)生的革蘭陰性桿菌為主的耐藥感染，嚴(yán)重感染第一代(60年代)：萘啶酸，已被淘汰。第二代(70年代)：吡哌酸等。吡哌酸對G-菌有效，口服后尿中濃度高，用于尿道或腸道感染。第三代(80年代)：氟喹諾酮類。二、喹諾酮類環(huán)丙沙星

(ciprofloxacin) 氧氟沙星

(ofloxacin) 氟羅沙星(fleroxacin) 諾氟沙星

(norfloxacin)托氟沙星(tosufloxacin)司氟沙星(sparfloxacin)格帕沙星(grepafloxacin)左氧氟沙星

(levofloxacin)氟喹諾酮類特點(diǎn)抗菌譜廣：除對G-桿菌有強(qiáng)大作用外，對部分G+菌、軍團(tuán)菌、衣原體、支原體、分枝桿菌有較好抗菌活性，屬靜止期殺菌劑。體內(nèi)分布廣：其能滲透入各組織和體液中，細(xì)胞內(nèi)濃度高，生物利用度高。適用于臨床各部位的感染。多數(shù)藥物既能口服，又能靜脈注射。血漿消除半衰期較長，屬濃度依賴型抗菌藥物，每日僅需給藥1～2次，使用方便。喹諾酮:安全性與耐受性皮膚:光毒,

潮紅

(LOM,SPX)跟腱:跟腱炎/

跟腱撕裂

(all)CNS:眩暈

(TVA11%,GAT3%),

失眠

(OFX),

中風(fēng)

(LOM),

頭痛

(GAT4%)Heart:QT間期延長

(SPX,GRX)胃腸道：

惡心、腹瀉1、胃腸道反應(yīng)

2、中樞神經(jīng)系統(tǒng)毒性3、光敏反應(yīng)4、軟骨傷害5、心臟毒性

6、其他

用藥注意事項(xiàng)不宜用于孕婦、哺乳期婦女。不宜常規(guī)用于18歲以下小兒各種感染。不宜用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病患者，尤其有癲癇史者。避免與茶堿類、咖啡因和口服抗凝藥（華法令）等藥同用。與抗酸藥、含金屬離子藥物合用時(shí),須間隔2-4h。用藥期間避免日照（環(huán)丙、氟羅、洛美、司氟)三、大環(huán)內(nèi)酯類

大環(huán)內(nèi)酯類抗生素是一類具有12～16碳內(nèi)酯環(huán)共同代學(xué)結(jié)構(gòu)的抗菌藥。該類藥物作用于細(xì)菌50S核糖體亞單位，通過阻斷轉(zhuǎn)肽作用和mRNA位移而抑制細(xì)菌蛋白質(zhì)的合成，為快速抑菌劑。天然品種是一類難溶于水的鹼性藥物。大環(huán)內(nèi)酯類抗生素的分代1、抗菌譜：與青霉素相似而略廣

G+球菌,G+桿菌,G-球菌,

某些G-桿菌,軍團(tuán)菌,支原體,衣原體,厭氧菌等

2、通常為抑菌藥，高濃度時(shí)殺菌。3、分布廣，除腦脊液外的各種組織和體液，組織濃度高，易進(jìn)入細(xì)胞。

特點(diǎn)

第二代優(yōu)點(diǎn)：

①口服吸收完全，不受胃酸影響；②血藥及組織濃度增高；

③半衰期長；

④主要抗G+菌加強(qiáng)，也對支原體、衣原體、非結(jié)核分枝桿菌和弓形體等作用增強(qiáng)；

⑤副作用小。

四、林可霉素（Lincomycin）

和克林霉素（Clindamycin）

作用機(jī)制同紅霉素。后者作用比前者強(qiáng)4～8倍。二藥對金葡萄（包括產(chǎn)酶株）、表葡萄、溶血性鏈球菌、肺炎球菌和草綠色鏈球菌均具抗菌活性。白喉?xiàng)U菌、破傷風(fēng)桿菌、產(chǎn)氣莢膜桿菌、奴卡菌大多數(shù)對之敏感。各種厭氧菌及大多數(shù)放線菌也對之敏感。

兩藥在骨組織中濃度高,金葡菌引起的骨髓炎為首選藥五、氨基糖苷類藥物天然來源鏈霉素streptomycin，慶大霉素gentamicin

妥布霉素tobramycin，卡那霉素kanamycin......半合成品阿米卡星amikacin，奈替米星netilmicin，......

作用特點(diǎn)水溶性好、性質(zhì)穩(wěn)定，屬靜止期殺菌劑需氧G-桿菌有良好抗菌作用。作用機(jī)制為抑制蛋白質(zhì)合成的殺菌劑。同類藥物間有交叉耐藥性?？诜詹睿∽⑽蘸茫蟛糠忠栽斡赡I臟排泄。主要不良反應(yīng)為腎毒性、耳毒性、神經(jīng)肌肉阻滯作用和過敏反應(yīng)。藥物胞內(nèi)濃度低，但有后效作用，屬劑量依賴型藥物。每日給藥1～2次即可。六、肽類抗生素萬古霉素（Vancomycin）去甲萬古霉素（Norvancomycin）對各種革蘭陽性球菌與桿菌均有強(qiáng)大抗菌作用，MRSA、MRSE、腸球菌及耐青霉素的肺炎鏈球菌對本藥非常敏感。近年國內(nèi)已發(fā)現(xiàn)有耐萬古霉素的表皮葡萄球菌和腸球菌（VRE），國外有耐萬古霉素金葡菌（VRSA）報(bào)導(dǎo)?？诜灰孜战M織體液分布好，能進(jìn)入胎兒體內(nèi)，不易CSF中。毒性反應(yīng)大，耳毒性、腎毒性、紅人綜合征等。七、四環(huán)素類藥物

四環(huán)素（Tetacycline）、多西環(huán)素（Doxycyoline）、米諾環(huán)素（Minocycline）、甘氨四環(huán)素（Glycylcycline）。屬快效抑菌劑，高濃度也有殺菌作用?？咕V極廣，除革蘭陽性、陰性菌和厭氧菌外，對立克次體、支原體、衣原體、非典型分枝桿菌、螺旋體均有作用，四環(huán)素不良反應(yīng)除有肝、腎毒性外，可影響胎兒、早產(chǎn)兒、新生兒骨骼和牙齒發(fā)育；可引起二重感染。各品種中以米諾環(huán)素最強(qiáng)，多西環(huán)素次之，四環(huán)素最差。米諾環(huán)素可引起前庭功能紊亂。多西環(huán)素毒性較低，常用于門診一般性感染。由于四環(huán)素的耐藥普遍和不良反應(yīng)多，目前只用于霍亂、布魯菌病、衣原體感染、立克次體病的首選藥。超級抗生素---替加環(huán)素有效對抗四環(huán)素類兩大耐藥機(jī)制，不受常見耐藥機(jī)制的影響廣泛分布于人體各組織，腹腔組織濃度高廣譜覆蓋耐藥G-菌、耐藥G+菌、厭氧菌和非典型病原體安全性良好廣譜覆蓋G+菌、G-菌、厭氧菌和非典型病原體#，涵蓋碳青霉烯和糖肽類不能覆蓋的致病菌6.GilbertDN,etal.熱病.40版,2011.9.楊青等.中華檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)雜志.2003;26(6):342-345.10.HuF.etal.JMedMicrobiol.2011.MRSA:甲氧西林耐藥金黃色葡萄球菌；VRE:耐萬古霉素腸球菌；ESBL:超廣譜β內(nèi)酰胺酶；CR-AB:耐碳青霉烯鮑曼不動桿菌；CRE:耐碳青霉烯腸桿菌#：不包含真菌；√：具有抗菌活性，臨床敏感率＞60%；X：代表臨床無效、無數(shù)據(jù)或敏感率＜30%；*：替加環(huán)素對G-菌中銅綠假單胞菌天然耐藥；?：部分基因型的VRE對替考拉寧敏感11.StephenP.Hawser,etal.InternationalJournalofAntimicrobialAgents.2010;36:288–294.12.MichaelJ.Dowzickya,etal.InternationalJournalofAntimicrobialAgents.2011;37:562-566.13.Ting-tingQuetal.JournalofClinicalMicrobiology.2009;47(12):4194-4196.八、氯霉素（Chloramphenicol）

屬快效抑菌劑，由于其對造血系統(tǒng)有肯定抑制作用，目前僅作為沙門氏菌感染、化膿性腦膜炎、厭氧菌感染的第二線藥物。因其前房濃度較高，常用于眼科局部給藥。甲硝唑(滅滴靈)對厭氧菌有效治療敏感厭氧菌所致口腔、腹腔、婦科感染抗寄生蟲，阿米巴、滴蟲病及賈低鞭毛蟲九、硝基咪唑類

替卡西林/克拉維酸哌拉西林/他唑巴坦頭孢哌酮/舒巴坦抗菌藥物的不良反應(yīng)（1）毒性反應(yīng)

神經(jīng)精神系統(tǒng)

1）腦?。呵嗝顾仡?、頭孢

2）第八對腦神經(jīng)損害：氨基糖苷類、萬古霉素

3）周圍神經(jīng)病變：異煙肼

4）神經(jīng)肌肉接頭阻滯：氨基糖苷類

5）精神癥狀：喹諾酮類

肝臟毒性四環(huán)素、酯化紅霉素、利福平、異煙肼、酮康唑

腎臟毒性氨基糖苷類、頭孢唑啉、兩性霉素B、萬古霉素

骨骼毒性喹諾酮類、四環(huán)素類

血液毒性

1）血細(xì)胞減少癥：氯霉素、磺胺、氟喹諾酮類

2）凝血障礙：頭孢孟多、頭孢哌酮（2）過敏反應(yīng)皮疹幾乎所有抗菌藥物都能引起皮疹，但以青霉素、磺胺藥多見藥物熱一般在用藥后7～12天，為弛張熱或稽留熱型，

（3）二重感染即菌群交替癥。是抗菌藥物應(yīng)用過程中出現(xiàn)的新的病原菌感染，多為耐藥金葡菌、表葡菌，某些G-桿菌（銅綠假單胞菌、產(chǎn)氣桿菌、變形桿菌等）、真菌和厭氧菌。（4）胃腸道反應(yīng)

大多數(shù)抗菌藥都有，一般不嚴(yán)重。紅霉素、氟喹諾酮、林可霉素類等（5）“醉酒樣”反應(yīng)

甲基四氮唑基團(tuán)的頭孢菌素、甲硝唑等：抑制乙醇代謝。（6）其他

血栓性靜脈炎、灰嬰綜合征等抗菌藥物的合理應(yīng)用原則抗菌藥物治療性應(yīng)用的基本原則

強(qiáng)調(diào)抗菌藥物的應(yīng)用指征

盡早查明感染病原，根據(jù)病原種類及藥物敏感試驗(yàn)結(jié)果選用抗菌藥物按藥物的抗菌作用及其體內(nèi)過程特點(diǎn)選擇用藥

抗菌藥物治療方案應(yīng)綜合患者病情、病原菌種類及抗菌藥物特點(diǎn)制訂強(qiáng)調(diào)綜合治療，提高機(jī)體抵抗力

強(qiáng)調(diào)個(gè)體化用藥一、強(qiáng)調(diào)抗菌藥物的應(yīng)用指征1.主要指征：細(xì)菌性感染

2.盡早查明感染病原，根據(jù)病原種類及藥物敏感試驗(yàn)結(jié)果選用抗菌藥物有條件的醫(yī)院，抗菌藥物品種的選用原則上應(yīng)根據(jù)原菌種類及藥敏結(jié)果而定。無條件者及危重患者可先給予抗菌藥物的經(jīng)驗(yàn)治療，獲知細(xì)菌培養(yǎng)及藥敏結(jié)果后，對療效不佳的患者調(diào)整給藥方案。PK/PD——指導(dǎo)合理用藥和防止耐藥的新理論C方案時(shí)間濃度組織體液感染部位毒理抗菌作用A

U藥動學(xué)藥效學(xué)二、按照藥物的抗菌作用特點(diǎn)及其體內(nèi)過程特點(diǎn)選擇用藥

根據(jù)藥動學(xué)特點(diǎn)選擇抗菌藥（PK）⑴根據(jù)藥物吸收的程度和速率選藥

輕、中度感染：口服易吸收的抗菌藥

嚴(yán)重的感染：宜選用靜脈給藥，以避免口服或肌注時(shí)各種因素對其吸收的影響。

⑵根據(jù)藥物的分布特點(diǎn)選藥

不同的抗菌藥其分布特點(diǎn)不同，不同部位的感染應(yīng)選擇相應(yīng)部位藥物濃度高的抗菌藥。

腦膜炎青霉素G、SD、第三代頭孢、氯霉素

骨 克林、林可、磷、氧氟、依諾、環(huán)丙

前列腺氟喹諾酮、紅、SMZ、TMP、四

膽汁大環(huán)內(nèi)酯、林可、利福、哌酮、曲松；慶大等、氨芐、哌拉胎兒循環(huán)氨基糖苷類、氯霉素、磺胺類（不用）⑶根據(jù)藥物的排泄特點(diǎn)選藥

①泌尿道感染：主要以原形從腎排泄的藥物如青霉素類、頭孢菌素類、氨基糖苷類等，尿藥濃度比血藥濃度高數(shù)十倍以上；②膽道感染：膽汁濃度較高的藥物

如大環(huán)內(nèi)酯類、林可、克林、氨芐、第三代頭孢等，可達(dá)血藥濃度的數(shù)倍以上。評價(jià)抗菌藥作用的PK參數(shù)曲線下面積（areaandthecurve,AUC)峰濃度（maximumplasm

concentration,Cmax)半衰期（Half-life，T1/2)最低抑菌濃度（MICs;MinimalInhibitoryconcentrations)最低殺菌濃度（MBCs;MinimalBactericidalConcentrations)抗菌后效應(yīng)(postantibioticeffect，PAE)抗菌后亞抑菌濃度效應(yīng)（postantibioticsub-MICeffect,PASME）PAE期的細(xì)菌再次與亞抑菌濃度藥物接觸，使細(xì)菌長時(shí)間被抑制的現(xiàn)象。防突變濃度（MutantPreventionConcentration；MPC）:指防止耐藥突變菌株被選擇性富集擴(kuò)增所需的最低抗菌藥物濃度.突變選擇窗（MutantSelectionWindow，MSW)

：MPC與MIC的濃度范圍為突變選擇窗。評價(jià)抗菌藥作用的PD參數(shù)

既然敏感菌()能被某濃度（MIC）抑制，而該濃度低于抑制耐藥菌()所必需的濃度…

那么我們是否能定義一個(gè)既能抑制敏感菌也能抑制耐藥菌的濃度？MPC(防突變濃度)

既能抑制耐藥菌也能抑制敏感菌的濃度

能防止突變發(fā)生的濃度耐藥菌的MIC?選擇窗?Baquero&Negri.BioEssays1997;19:731-6DrlicaK.ASMNews2001;67:27-33Cantónetal.InterJAntimicrobChemother2006(inpress)Concentration(μg/ml)Timepostadministration(h)CmaxMPCTmaxMIC選擇窗MICMPC(MICofmutants)ResistantmutantSusceptiblebacteriaMutantSelectionWindowMPCMICSerumortissuedrugconcentration＞MPC療效佳，無突變MSW療效可，易突變＜MIC無效，亦無突變Timepost-administrationAUC/MIC（AUIC)Cmax/MICT>MIC(T>MIC%)評價(jià)抗菌藥作用的PK/PD參數(shù)

藥動學(xué)/藥效學(xué)相關(guān)性模式圖血藥濃度0

01224110CmaxCmax/MICAUC/MICMIC

T＞MICSub-MIC

PAE（mg/L）時(shí)間（h）根據(jù)PK/PD特征，可將抗菌藥分為兩類1.濃度依賴型抗菌藥2.時(shí)間依賴型抗菌藥無明顯PAE的時(shí)間依賴型抗菌藥有明顯PAE的時(shí)間依賴型抗菌藥濃度依賴型抗菌藥①代表藥：氨基糖苷類、喹諾酮類、兩性霉素B等。②定義：殺菌作用取決于峰濃度(Cmax)與作用時(shí)間關(guān)系不密切。當(dāng)Cmax/MIC≧8～10或AUC/MIC＞30時(shí)，達(dá)到最大的殺菌效應(yīng)。③特點(diǎn)：⑴有首次接觸效應(yīng)(firstexposureeffect)⑵有較長的抗生素后效應(yīng)④用藥方案：通過提高Cmax來提高療效。給藥間隔時(shí)間也逐漸轉(zhuǎn)向一天一次。氨基糖苷類ADR是時(shí)間依賴性，而喹諾酮類ADR是濃度依賴性。無明顯PAE的時(shí)間依賴型抗菌藥①代表藥：大部分β-內(nèi)酰胺類、部分大環(huán)內(nèi)酯類、林可霉素類等。②定義：殺菌作用取決于其抗菌作用有效血藥濃度，與細(xì)菌接觸時(shí)間密切相關(guān)，而與Cmax關(guān)系較小。當(dāng)4×MIC時(shí)，MIC和PAE已達(dá)最大值，即殺菌效應(yīng)便達(dá)到了飽和的程度.③特點(diǎn)：無首次接觸效應(yīng)，并具極短的PAE者。④用藥方案：持續(xù)靜脈給藥或多次給藥，維持較為穩(wěn)定的超過MIC的血藥濃度（T>MIC％至少在40％～50％時(shí)，才可能提供最優(yōu)化的療效和產(chǎn)生最低細(xì)菌耐藥性）T>MIC：血藥濃度超過MIC的維持時(shí)間T>MIC%：血藥濃度超過MIC的維持時(shí)間與給藥間隔時(shí)間的比值T>MIC%=T>MIC給藥間隔T>MIC給藥間隔MIC90T1/2：＞2h,每日1～2次T1/2：1～2h，每日2～3次T1/2：0.5～1h，每日4～6次有明顯PAE的時(shí)間依賴型抗菌藥①代表藥：大環(huán)內(nèi)酯類中的阿奇霉素、碳青霉烯類、糖肽類等②定義：同II類，此類藥物其抗菌作用與同細(xì)菌接觸時(shí)間密切相關(guān)，而與Cmax關(guān)系較?、厶攸c(diǎn)：此類藥物無首次接觸效應(yīng)，又有較長的PAE．④用藥方案：關(guān)鍵是延長和維持藥物的有效血藥濃度的時(shí)間而不是Cmax,主要評價(jià)指標(biāo)是AUC/MIC＞30，或％T＝超過MIC的時(shí)間＋藥物的PAE時(shí)間依據(jù)PK/PD抗菌藥物分類濃度依賴性時(shí)間依賴性對致病菌的殺菌作用取決于峰濃度抗菌作用同細(xì)菌接觸時(shí)間密切相關(guān)時(shí)間依賴且PAE或T1/2較長

氨基糖苷類、氟喹諾酮類、兩性霉素B多數(shù)β-內(nèi)酰胺類大環(huán)內(nèi)酯類林可霉素類阿奇霉素、碳青霉烯類、糖肽類、唑類抗真菌藥

主要參數(shù)AUICCmac/MIC

主要參數(shù)

T>MIC主要參數(shù)T>MIC

AUC/MIC三、抗菌藥物治療方案應(yīng)綜合患者病情、病原菌種類及抗菌藥物特點(diǎn)制訂

根據(jù)病原菌、感染部位、感染嚴(yán)重程度和患者的生理、病理情況制訂抗菌藥物治療方案，包括抗菌藥物的選用劑量給藥次數(shù)給藥途徑療程聯(lián)合用藥給藥途徑、劑量和療程的確定給藥途徑輕、中度－－口服或肌注重度－－靜脈注射給藥劑量不足－－無治療作用過大－－浪費(fèi)、加重ADR療程一般感染嚴(yán)重感染體溫恢復(fù)正常，癥狀消失后繼續(xù)用2～3天心內(nèi)膜炎、急性骨髓炎等，可達(dá)4～8周；膿毒血癥病情好轉(zhuǎn)，體溫正常后7～10天給藥次數(shù)青霉素類、頭孢菌素類和其他β內(nèi)酰胺類、紅霉素、克林霉素等消除半衰期短者，應(yīng)一日多次給藥。氟喹諾酮類、氨基糖苷類等可一日給藥一次(重癥感染者例外)。聯(lián)合應(yīng)用

聯(lián)合用藥的目的是發(fā)揮藥物的協(xié)同作用，以增強(qiáng)療效，擴(kuò)大抗菌范圍，延續(xù)或減少抗藥性的產(chǎn)生，降低毒副作用。但不合理的聯(lián)合用藥，不僅不能達(dá)到上述目的，反而增加不良反應(yīng)的發(fā)生率，所以聯(lián)合用藥必須有明確的指征。(1)聯(lián)合用藥的指征①病因不明的嚴(yán)重感染，如敗血癥、亞急性細(xì)菌性心內(nèi)膜炎等。②單一藥物不能控制的嚴(yán)重混合感染，如慢性尿路感染、腹膜炎、嚴(yán)重的創(chuàng)傷感染等。③單一抗菌藥不能有效控制的感染

如：青霉素和鏈霉素聯(lián)合治療腸球菌感染。④長期使用一種抗菌藥，細(xì)菌易產(chǎn)生耐藥者,如治療結(jié)核病常用鏈霉素＋異煙肼。聯(lián)合用藥應(yīng)有明確的針對性，防止盲目的組合抗菌藥物大致分為4大類：I類：繁殖期或速效殺菌劑，如β-內(nèi)酰胺類。Ⅱ類：靜止期或慢效殺菌劑，如氨基糖苷類Ⅲ類：速效抑菌劑，如四環(huán)素類、大環(huán)內(nèi)酯類、氯霉素等Ⅳ類：慢效抑菌劑，如磺胺類。Ⅰ＋Ⅱ→協(xié)同作用Ⅰ＋Ⅲ→拮抗作用Ⅰ＋Ⅳ→相加作用Ⅱ＋Ⅲ→相加或增強(qiáng)

Ⅱ＋Ⅳ→毒性增加Ⅲ＋Ⅳ→相加作用根據(jù)PAE判定協(xié)同：兩藥聯(lián)合的PAE比單用PAE之和延長大于1h相加：兩藥聯(lián)合的PAE等于單用PAE之和無關(guān)：兩藥聯(lián)合的PAE與單用PAE較大值相近拮抗：兩藥聯(lián)合的PAE小于單用PAE較小值注意：1、抗菌譜一致的同一類藥物，一般不作聯(lián)用如氨基糖苷類藥物之間。2、作用機(jī)制（靶點(diǎn)）相似的藥物不能合用

如氯霉素、大環(huán)內(nèi)酯類、林可霉素類等出現(xiàn)競爭性拮抗（50S亞基）耐藥性抗菌作用致病作用機(jī)體抗菌藥病原體宿主、抗菌藥與病原體間的相互作用抗病能力體內(nèi)過程防治作用與不良反應(yīng)三、強(qiáng)調(diào)綜合治療提高機(jī)體抵抗力綜合治療措施注意飲食和休息；維持水、電解質(zhì)和酸、堿平衡；改善微循環(huán)，補(bǔ)充血容量；治療原發(fā)病和局部病變等。四、強(qiáng)調(diào)個(gè)體化給藥特殊生理狀態(tài)

老年人新生兒兒童孕婦特殊病理狀態(tài)

肝功能不全腎功能不全

老人感染特點(diǎn)易發(fā)生細(xì)菌感染常見肺炎、尿感、膽道感染、敗血癥常見菌:G-桿、金葡、肺球、腸球、真菌老人抗菌藥藥理肝腎功減退，半減期長，血濃度高組織退化、防御功能低，胃、尿、膽汁中常有菌水量減少，藥物在脂肪中濃度高白蛋白減少，游離藥物多老人抗菌治療宜用殺菌劑避免腎毒性藥物有條件的做TDM(特別用腎毒性藥物時(shí))不良反應(yīng)多，且不易發(fā)現(xiàn)肝腎清除減退－劑量宜低、分次給藥注意全身狀態(tài)－心功能、水鹽平衡小兒抗菌藥藥理藥物酶系不成熟，血濃度偏高腎發(fā)育不全，藥物排泄減少胞外溶液量大，藥物消除慢與血漿蛋白結(jié)合松，游離藥物多小兒抗菌治療劑量宜低避免應(yīng)用毒性明顯的藥物：

氨基糖甙、多粘、磺胺、呋喃、喹諾酮避免肌注血容積大，腎血流量大，分布容積大劑量宜增，對藥物毒性敏感藥物通過胎盤，影響胎兒孕婦抗菌藥藥理抗微生物藥在妊娠期應(yīng)用時(shí)的危險(xiǎn)性分類ABCDX藥物可自乳汁分泌，無論乳汁中藥物濃度如何，均存在對乳兒潛在的影響，并可能出現(xiàn)不良反應(yīng)乳汁中含量較高：喹諾酮、四環(huán)素類、大環(huán)內(nèi)酯類、氯霉素、磺胺、甲氧芐啶、甲硝唑、異菸肼、乳汁含量較低：青霉素類、頭孢菌素類、氨基糖苷類哺乳期患者抗菌藥物的應(yīng)用

腎功能不全/肝功能不全/肝腎功能聯(lián)合不全肝功嚴(yán)重不全：將肝排泄抗生素減量50％換用以腎臟失活或者排泄為主的藥物腎功不全：CCr40-69ml/min-減少腎排泄藥物劑量50％，間隔不變

CCr10-40ml/min-減少腎排泄藥物劑量50％，雙倍間隔換用肝臟失活或者排泄的藥物聯(lián)合不全：無合宜建議。平衡兩者病變的程度肝功能減退感染患者抗菌藥物的應(yīng)用抗菌藥物肝功能減退時(shí)的應(yīng)用青霉素頭孢唑啉頭孢他啶慶大、妥布、阿米卡星等氨基糖苷類萬古霉素去甲萬古多粘菌素氧氟沙星左氧氟沙星環(huán)丙沙星諾氟沙星按原治療量應(yīng)用哌拉西林阿洛西林美洛西林羧芐西林頭孢噻吩頭孢噻肟頭孢曲松頭孢哌酮紅霉素克林霉素甲硝唑氟羅沙星氟胞嘧啶伊曲康唑嚴(yán)重肝病時(shí)減量慎用林可霉素