臨床藥理學(xué)緒論課件

臨床藥理學(xué)緒論2022/10/14臨床藥理學(xué)緒論臨床藥理學(xué)緒論2022/10/10臨床藥理學(xué)緒論一發(fā)展概況

1臨床藥理學(xué)的概念▲是一門新興的獨(dú)立學(xué)科；是藥理學(xué)的分支；是研究藥物與人體之間相互作用（包括藥效學(xué)與藥動(dòng)學(xué)）的學(xué)科。2臨床藥理學(xué)的發(fā)展20世紀(jì)30年代：概念提出20世紀(jì)60年代起開(kāi)始迅速發(fā)展：建立臨床藥理室講述臨床藥理學(xué)課程成立臨床藥理學(xué)會(huì)出版臨床藥理學(xué)期刊、專著召開(kāi)臨床藥理學(xué)會(huì)議臨床藥理學(xué)緒論一發(fā)展概況

1臨床藥理學(xué)的概念▲臨床藥理學(xué)緒論二臨床藥理學(xué)的研究?jī)?nèi)容▲1藥效學(xué)2藥動(dòng)學(xué)3毒理學(xué)4臨床研究5藥物相互作用研究三臨床藥理學(xué)的職能▲

1新藥的臨床研究與評(píng)價(jià)2上市藥物的再評(píng)價(jià)3藥品不良反應(yīng)的監(jiān)察4承擔(dān)臨床藥理學(xué)的教學(xué)與培訓(xùn)5開(kāi)展臨床藥理學(xué)服務(wù)臨床藥理學(xué)緒論二臨床藥理學(xué)的研究?jī)?nèi)容▲臨床藥理學(xué)緒論四新藥的臨床藥理評(píng)價(jià)

五臨床研究的方法學(xué)六臨床研究的道德要求

赫爾辛基宣言

1研究為醫(yī)學(xué)服務(wù)2維護(hù)受試者權(quán)益3尊重受試者人格和知情同意的權(quán)利

臨床藥理學(xué)緒論四新藥的臨床藥理評(píng)價(jià)臨床藥理學(xué)緒論臨床藥理學(xué)第二章臨床藥代動(dòng)力學(xué)臨床藥理學(xué)緒論臨床藥理學(xué)第二章臨床藥代動(dòng)力學(xué)臨床藥理學(xué)緒論一概述

是應(yīng)用動(dòng)力學(xué)原理和數(shù)學(xué)模型，定量地描述藥物在人體內(nèi)被吸收、分布、代謝和排泄的過(guò)程隨時(shí)間變化的動(dòng)態(tài)規(guī)律的一門學(xué)科。二藥物的體內(nèi)過(guò)程1吸收

（1）胃腸道pH值（2）胃排空速率（3）首關(guān)效應(yīng)臨床藥理學(xué)緒論一概述臨床藥理學(xué)緒論二藥物的體內(nèi)過(guò)程2分布（1）血漿蛋白結(jié)合率（2）藥物向組織分布、蓄積（3）藥物向中樞神經(jīng)系統(tǒng)分布（4）胎盤屏障3代謝（1）年齡差異（2）遺傳多態(tài)性（3）病理狀態(tài)（4）藥物誘導(dǎo)或抑制

臨床藥理學(xué)緒論二藥物的體內(nèi)過(guò)程臨床藥理學(xué)緒論二藥物的體內(nèi)過(guò)程4排泄（1）腎排泄1）腎小球?yàn)V過(guò)2）腎小管分泌3）腎小管重吸收（2）膽汁排泄

臨床藥理學(xué)緒論二藥物的體內(nèi)過(guò)程臨床藥理學(xué)緒論三藥代動(dòng)力學(xué)原理1房室模型（1）一室模型（2）二室模型

一室模型二室模型將整個(gè)機(jī)體看作一個(gè)房室將整個(gè)機(jī)體劃分為兩個(gè)房室（血流量多、血流速度快的組織器官構(gòu)成中央室，其余構(gòu)成周邊室）機(jī)體組織內(nèi)藥量與血漿內(nèi)藥物分子瞬時(shí)取得平衡。臨床藥理學(xué)緒論三藥代動(dòng)力學(xué)原理一室模型二室模型將整個(gè)機(jī)體看作一個(gè)房室將三藥代動(dòng)力學(xué)原理2速率過(guò)程（1）一級(jí)速率過(guò)程（2）零級(jí)速率過(guò)程（3）米-曼氏速率過(guò)程

一級(jí)動(dòng)力學(xué)零級(jí)動(dòng)力學(xué)消除規(guī)律恒比消除恒量消除t1/2與劑量無(wú)關(guān)與劑量有關(guān)AUC與劑量成比例與(劑量)2成比例藥時(shí)曲線指數(shù)衰減圖形直線衰減圖形消除速率常數(shù)KK0臨床藥理學(xué)緒論三藥代動(dòng)力學(xué)原理一級(jí)動(dòng)力學(xué)零級(jí)動(dòng)力學(xué)消除規(guī)律恒比消除恒量消三藥代動(dòng)力學(xué)原理

3藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)（1）半衰期：t1/21）生物半衰期是指藥物效應(yīng)下降一半所需的時(shí)間；2）血漿半衰期是指藥物的血漿濃度下降一半所需的時(shí)間；3）消除半衰期是指消除相時(shí)血漿藥物濃度降低一半所需的時(shí)間；在調(diào)整用藥劑量和用藥間隔時(shí)間有重要作用。（2）表觀分布容積：Vd1）設(shè)想藥物是均勻地分布于各種組織與體液，且其濃度與血液中相同，在這種假設(shè)條件下藥物分布所需的容積；2）是一個(gè)數(shù)學(xué)概念，并不代表具體的生理空間3）代表給藥劑量或體內(nèi)藥物總量與血漿藥物濃度相互關(guān)系的一個(gè)比例常數(shù)

臨床藥理學(xué)緒論三藥代動(dòng)力學(xué)原理臨床藥理學(xué)緒論三藥代動(dòng)力學(xué)原理

3藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)

（3）清除率：CL1）指單位時(shí)間內(nèi)機(jī)體清除藥物的速率。2）總清除率：CL總=CL腎+CL腎外

（4）血藥濃度-時(shí)間曲線下面積：AUC1）可代表被吸收到體內(nèi)的總藥量；2）是反映生物利用度藥物制劑差異的重要參數(shù)之一。（5）生物利用度1）概念：指藥物從某制劑吸收進(jìn)入全身血循環(huán)的速度和程度。2）意義：評(píng)價(jià)藥物制劑質(zhì)量的重要指標(biāo)，也是選擇給藥途徑的依據(jù)之一。3）分類：絕對(duì)生物利用度（F）；相對(duì)生物利用度（Fr)臨床藥理學(xué)緒論三藥代動(dòng)力學(xué)原理臨床藥理學(xué)緒論三藥代動(dòng)力學(xué)原理

3藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)

（6）穩(wěn)態(tài)血藥濃度1）穩(wěn)態(tài)定義：在恒定給藥間隔時(shí)間重復(fù)給藥時(shí)，當(dāng)一個(gè)給藥間隔內(nèi)的攝入藥量等于排出量時(shí)，血藥濃度達(dá)到穩(wěn)態(tài)。2）一般連續(xù)給藥后5~7個(gè)半衰期到達(dá)穩(wěn)態(tài)。臨床藥理學(xué)緒論三藥代動(dòng)力學(xué)原理臨床藥理學(xué)緒論臨床藥理學(xué)第三章治療藥物監(jiān)測(cè)與給藥方案臨床藥理學(xué)緒論臨床藥理學(xué)第三章治療藥物監(jiān)測(cè)與臨床藥理學(xué)緒論一治療藥物監(jiān)測(cè)（TMD）

1概述

（1）定義：以臨床藥理學(xué)、藥代動(dòng)力學(xué)、臨床醫(yī)學(xué)為基礎(chǔ)，與現(xiàn)代分析檢測(cè)技術(shù)相結(jié)合的應(yīng)用性邊緣學(xué)科。

（2）發(fā)展：藥物→效應(yīng)→生理生化指標(biāo)→藥物濃度（3）分類：廣義，藥物效應(yīng)監(jiān)測(cè)和藥物濃度監(jiān)測(cè)；狹義，藥物濃度監(jiān)測(cè)。藥物效應(yīng)監(jiān)測(cè)：根據(jù)臨床表現(xiàn)和生化指標(biāo)判斷療效，調(diào)整劑量。如降壓藥：心電監(jiān)護(hù)；抗凝藥：凝血酶原時(shí)間；降糖藥：血糖、尿糖血藥濃度監(jiān)測(cè)：藥物本身并不具有客觀而簡(jiǎn)便的效應(yīng)指標(biāo)，不能根據(jù)藥物效應(yīng)作為劑量個(gè)體化的標(biāo)準(zhǔn)。如抗癲癇藥預(yù)防大發(fā)作，苯妥英鈉300mg/d，大多數(shù)病人可獲得預(yù)防效果；少數(shù)病人：產(chǎn)生中樞神經(jīng)系統(tǒng)紊亂中毒。臨床藥理學(xué)緒論一治療藥物監(jiān)測(cè)（TMD）臨床藥理學(xué)緒論一治療藥物監(jiān)測(cè)（TMD）

2血藥濃度與與藥理效應(yīng)▲

K1R+DRD EK2R:受體D:藥物分子RD:藥物-受體復(fù)合物E:藥理效應(yīng)（1）血液中藥物濃度間接反映藥物在受體部位的濃度；（2）藥物的療效和毒性往往與血藥濃度相關(guān)；（3）許多藥物的血藥濃度與藥理效應(yīng)強(qiáng)度間相關(guān)性良好；（4）許多藥物的有效血藥濃度范圍（治療窗）已知。（5）直接檢測(cè)靶器官或組織的藥物濃度：理想，但不可行。（6）藥物在體內(nèi)達(dá)到分布平衡時(shí)，血藥濃度可間接地反映藥物在受體部位的濃度，反映藥理效應(yīng)強(qiáng)度：血藥濃度與藥理效應(yīng)有良好的相關(guān)性。臨床藥理學(xué)緒論一治療藥物監(jiān)測(cè)（TMD）臨床藥理學(xué)緒論一治療藥物監(jiān)測(cè)（TMD）

2血藥濃度與與藥理效應(yīng)▲

醫(yī)囑劑量影響因素…………病人服從情況…………醫(yī)療差錯(cuò)實(shí)際劑量…………吸收…………分布…………生物轉(zhuǎn)化…………排泄血藥濃度…………被動(dòng)擴(kuò)散…………主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)靶器官、組織的藥物濃度…………功能狀態(tài)…………結(jié)合干擾…………產(chǎn)生耐藥性藥理效應(yīng)劑量、血藥濃度與藥理效應(yīng)的關(guān)系及其影響因素臨床藥理學(xué)緒論一治療藥物監(jiān)測(cè)（TMD）一治療藥物監(jiān)測(cè)（TMD）

3TDM的臨床指征▲（1）有效血藥濃度范圍窄的藥物：如地高辛、慶大霉素；（2）藥動(dòng)學(xué)個(gè)體差異大的藥物：如三環(huán)類抗抑郁藥；（3）非線性動(dòng)力學(xué)過(guò)程的藥物：如苯妥英、茶堿、水楊酸；（4）懷疑中毒：毒性反應(yīng)與疾病癥狀類似者：苯妥英治療癲癇發(fā)作、普魯卡因胺治療心律失常；（5）特殊疾病狀態(tài)：影響藥物的吸收和代謝，如胃腸道、肝、腎功能障礙；（6）長(zhǎng)期用藥：判斷患者用藥的依從性、耐藥性；已知或未知原因的藥效改變；（7）診斷和處理藥物中毒：尤其是通過(guò)臨床癥狀不能判斷的情況；（8）聯(lián)合用藥時(shí)，藥效改變：如紅霉素與茶堿合用時(shí)，茶堿的血藥濃度增加而效應(yīng)增強(qiáng)；（9）其它：1）預(yù)防用藥：在短期內(nèi)難以判斷能否達(dá)到預(yù)防效果的藥物，如茶堿預(yù)防哮喘，CsA器官移植術(shù)后抑制排斥反應(yīng)；2）為醫(yī)療事故提供法律依據(jù)。臨床藥理學(xué)緒論一治療藥物監(jiān)測(cè)（TMD）臨床藥理學(xué)緒論一治療藥物監(jiān)測(cè)（TMD）

4TDM的實(shí)施方法（1）TDM流程申請(qǐng)→取樣→測(cè)定→數(shù)據(jù)處理→結(jié)果判斷（2）取樣時(shí)間單次給藥、多次給藥、緊急情況（3）測(cè)定目標(biāo)物原形藥物、游離藥物、活性代謝物、對(duì)應(yīng)體（4）測(cè)定方法光譜、色譜、質(zhì)譜、免疫5TDM的分析與處理（1）基礎(chǔ)患者的生理、病理狀態(tài)，用藥情況；藥物的有效血藥濃度范圍；患者TDM后獲得的血藥濃度信息（2）分析原因（3）處理：調(diào)整個(gè)體化給藥方案，制定相應(yīng)臨床措施及應(yīng)急預(yù)案臨床藥理學(xué)緒論一治療藥物監(jiān)測(cè)（TMD）臨床藥理學(xué)緒論二給藥方案設(shè)計(jì)與調(diào)整

1給藥劑量的確定（1）維持劑量（Dm）藥物到達(dá)穩(wěn)態(tài)后給予的藥物劑量，稱為維持劑量（2）負(fù)荷劑量（DL)臨床上為了使藥物盡快到達(dá)穩(wěn)態(tài)，先給予一個(gè)劑量使藥物迅速達(dá)到穩(wěn)態(tài)水平，該劑量稱為負(fù)荷劑量。

臨床藥理學(xué)緒論二給藥方案設(shè)計(jì)與調(diào)整臨床藥理學(xué)緒論二給藥方案設(shè)計(jì)與調(diào)整

2給藥間隔時(shí)間的確定

給藥間隔時(shí)間宜選取易于控制的時(shí)間，再調(diào)節(jié)相應(yīng)的維持劑量

（1）t1/2>24h的藥物：一般每日給藥一次，給藥間隔小于t1/2，初始劑量高于2倍的維持劑量。（2）t1/2在6h~24h的藥物：如治療窗較寬，給藥間隔通常應(yīng)與藥物的半衰期相當(dāng)，負(fù)荷劑量大約為2倍的維持劑量；如治療窗較窄，應(yīng)降低維持劑量、縮短給藥間隔時(shí)間。（3）t1/2

<6h的藥物：如治療窗較寬，采用高劑量長(zhǎng)間隔的方法，初始劑量等于維持劑量；如治療窗較窄，建議靜脈輸注。臨床藥理學(xué)緒論二給藥方案設(shè)計(jì)與調(diào)整臨床藥理學(xué)緒論二給藥方案設(shè)計(jì)與調(diào)整

3調(diào)整方法

（1）一點(diǎn)法和重復(fù)一點(diǎn)法

劑量個(gè)體化：首先考慮K及Vd的改變

D=K·Vd·Css·τ(Css：有效穩(wěn)態(tài)濃度，τ：間隔時(shí)間)

一點(diǎn)法：是指只取一個(gè)血樣，就能求算出動(dòng)力學(xué)參數(shù)，此法雖然較簡(jiǎn)單，但準(zhǔn)確性較差。臨床藥理學(xué)緒論二給藥方案設(shè)計(jì)與調(diào)整臨床藥理學(xué)緒論二給藥方案設(shè)計(jì)與調(diào)整

調(diào)整方法

（1）一點(diǎn)法和重復(fù)一點(diǎn)法

改良后的重復(fù)一點(diǎn)法1）在給予第一個(gè)劑量后消除相的某一時(shí)間點(diǎn)(t1)測(cè)定血藥濃度C1，在第二次給藥后的相應(yīng)時(shí)間t2測(cè)定第二個(gè)血藥濃度C2；2）按下二式分別算出病人K及Vd：臨床藥理學(xué)緒論二給藥方案設(shè)計(jì)與調(diào)整臨床藥理學(xué)緒論二給藥方案設(shè)計(jì)與調(diào)整

調(diào)整方法

（2）穩(wěn)態(tài)一點(diǎn)法最常用的方法，即病人先按醫(yī)生預(yù)先估計(jì)的劑量給病人應(yīng)用后，并連續(xù)給藥使血藥濃度達(dá)穩(wěn)態(tài)時(shí)，測(cè)定一次血樣而調(diào)整劑量，該血樣可在峰時(shí)取，也可谷時(shí)取(即下次用藥前，該點(diǎn)的血藥濃度較為穩(wěn)定，常作選用)，如想了解平均血藥濃度(Css)可在給藥后1.44×t1/2÷τ時(shí)取，如該藥血濃度與劑量呈線性關(guān)系，則可代入下式，即可求得所需的劑量。以D1為所求劑量，D2為預(yù)試量。血藥濃度下標(biāo)1者為預(yù)期血藥濃度，2為該藥的實(shí)測(cè)血濃度。臨床藥理學(xué)緒論二給藥方案設(shè)計(jì)與調(diào)整以D1為所求劑量，D第五章新藥的臨床研究設(shè)計(jì)要求臨床藥理學(xué)緒論第五章臨床藥理學(xué)緒論一、臨床試驗(yàn)（ClinicalTrial）的概念指任何在人體（病人或健康志愿者）進(jìn)行藥物的系統(tǒng)性研究，以證實(shí)或揭示試驗(yàn)藥物的作用、不良反應(yīng)及/或試驗(yàn)藥物的吸收、分布、代謝和排泄，目的是確定試驗(yàn)藥物的療效與安全性。臨床藥理學(xué)緒論一、臨床試驗(yàn)（ClinicalTrial）的概念臨床藥理學(xué)

二、臨床試驗(yàn)前的準(zhǔn)備與必要條件1、進(jìn)行藥物臨床試驗(yàn)必須有充分的科學(xué)依據(jù)

在進(jìn)行人體試驗(yàn)前，必須周密考慮該試驗(yàn)的目的及要解決的問(wèn)題，應(yīng)權(quán)衡對(duì)受試者和公眾健康預(yù)期的受益及風(fēng)險(xiǎn)，預(yù)期的受益應(yīng)超過(guò)可能出現(xiàn)的損害。選擇臨床試驗(yàn)方法必須符合科學(xué)和倫理要求。2、臨床試驗(yàn)用藥品由申辦者準(zhǔn)備和提供，獲得國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局藥物臨床研究批件

進(jìn)行臨床試驗(yàn)前，申辦者必須提供試驗(yàn)藥物的臨床前研究資料，包括處方組成、制造工藝和質(zhì)量檢驗(yàn)結(jié)果。所提供的臨床前資料必須符合進(jìn)行相應(yīng)各期臨床試驗(yàn)的要求，同時(shí)還應(yīng)提供試驗(yàn)藥物已完成和其它地區(qū)正在進(jìn)行與臨床試驗(yàn)有關(guān)的有效性和安全性資料。臨床試驗(yàn)藥物的制備，應(yīng)當(dāng)符合《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》。

臨床藥理學(xué)緒論二、臨床試驗(yàn)前的準(zhǔn)備與必要條件臨

3、藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)的設(shè)施與條件應(yīng)滿足安全有效地進(jìn)行臨床試驗(yàn)的需要，獲得醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)件

所有研究者都應(yīng)具備承擔(dān)該項(xiàng)臨床試驗(yàn)的專業(yè)特長(zhǎng)、資格和能力，并經(jīng)過(guò)培訓(xùn)。臨床試驗(yàn)開(kāi)始前，研究者和申辦者應(yīng)就試驗(yàn)方案、試驗(yàn)的監(jiān)查、稽查和標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程以及試驗(yàn)中的職責(zé)分工等達(dá)成書(shū)面協(xié)議。臨床藥理學(xué)緒論臨床藥理學(xué)緒論臨床藥理學(xué)緒論臨床藥理學(xué)緒論臨床藥理學(xué)緒論臨床藥理學(xué)緒論三、臨床試驗(yàn)管理機(jī)構(gòu)國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局省/自治區(qū)/直轄市食品藥品監(jiān)督管理局醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)國(guó)家藥品臨床研究基地四、臨床試驗(yàn)應(yīng)遵循的文件藥品注冊(cè)管理辦法（2005年5月1日起施行）

藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范（2003年9月1日起施行）化學(xué)藥物臨床藥代動(dòng)力學(xué)研究技術(shù)指導(dǎo)原則（2005年3月1日起施行）化學(xué)藥物制劑人體生物利用度和生物等效性研究技術(shù)指導(dǎo)原則（2005年3月1日起施行）化學(xué)藥物和生物制品臨床試驗(yàn)的生物統(tǒng)計(jì)學(xué)技術(shù)指導(dǎo)原則（2005年3月1日起施行））臨床藥理學(xué)緒論三、臨床試驗(yàn)管理機(jī)構(gòu)臨床藥理學(xué)緒論五、開(kāi)展藥物臨床試驗(yàn)必須遵循的原則1、必須完成臨床前研究，獲得國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局藥物臨床研究批件;2、必須在國(guó)家臨床研究基地進(jìn)行;3、必須有完整的、詳細(xì)的臨床研究計(jì)劃;4、凡本人不能充分表達(dá)其允諾與否的如監(jiān)獄中犯人、精神病患者及兒童（兒童專用藥例外）等不能選為受試者;5、必須經(jīng)基地醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn);6、必須是受試者志愿，且簽署書(shū)面知情同意書(shū)。

臨床藥理學(xué)緒論五、開(kāi)展藥物臨床試驗(yàn)必須遵循的原則臨床藥理學(xué)緒論六、藥物臨床研究分期

臨床試驗(yàn)分為I、II、III、IV期。新藥在批準(zhǔn)上市前，應(yīng)當(dāng)進(jìn)行I、II、III期臨床試驗(yàn)。經(jīng)批準(zhǔn)后，有些情況下可僅進(jìn)行II期和III期臨床試驗(yàn)或者僅進(jìn)行III期臨床試驗(yàn)。

1、I期臨床試驗(yàn)

初步的臨床藥理學(xué)及人體安全性評(píng)價(jià)試驗(yàn)。觀察人體對(duì)于新藥的耐受程度和藥代動(dòng)力學(xué)，為制定給藥方案提供依據(jù)。

2、II期臨床試驗(yàn)

治療作用初步評(píng)價(jià)階段。其目的是初步評(píng)價(jià)藥物對(duì)目標(biāo)適應(yīng)癥患者的治療作用和安全性，也包括為III期臨床試驗(yàn)研究設(shè)計(jì)和給藥劑量方案的確定提供依據(jù)。此階段的研究設(shè)計(jì)可以根據(jù)具體的研究目的，采用多種形式，包括隨機(jī)盲法對(duì)照臨床試驗(yàn)。臨床藥理學(xué)緒論六、藥物臨床研究分期臨床藥理學(xué)緒論3、III期臨床試驗(yàn)治療作用確證階段。其目的是進(jìn)一步驗(yàn)證藥物對(duì)目標(biāo)適應(yīng)癥患者的治療作用和安全性，評(píng)價(jià)利益與風(fēng)險(xiǎn)關(guān)系，最終為藥物注冊(cè)申請(qǐng)的審查提供充分的依據(jù)。試驗(yàn)一般應(yīng)為具有足夠樣本量的隨機(jī)盲法對(duì)照試驗(yàn)。

4、IV期臨床試驗(yàn)

新藥上市后由申請(qǐng)人進(jìn)行的應(yīng)用研究階段。其目的是考察在廣泛使用條件下的藥物的療效和不良反應(yīng)、評(píng)價(jià)在普通或者特殊人群中使用的利益與風(fēng)險(xiǎn)關(guān)系以及改進(jìn)給藥劑量等。5、生物等效性試驗(yàn)

指用生物利用度研究的方法，以藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)為指標(biāo)，比較同一種藥物的相同或者不同劑型的制劑，在相同的試驗(yàn)條件下，其活性成分吸收程度和速度有無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異的人體試驗(yàn)。

臨床藥理學(xué)緒論3、III期臨床試驗(yàn)臨床藥理學(xué)緒論七、Ⅰ期臨床試驗(yàn)

1、目的

研究人體對(duì)新藥的耐受程度，通過(guò)研究提出新藥安全有效的給藥方案。

2、內(nèi)容

人體耐受性試驗(yàn)、人體藥代動(dòng)力學(xué)研究3、人體耐受性試驗(yàn)

在新藥經(jīng)過(guò)詳細(xì)的動(dòng)物試驗(yàn)研究的基礎(chǔ)上，觀察人對(duì)該藥的耐受程度，也就是找出人體對(duì)新藥的最大耐受性及其產(chǎn)生的不良反應(yīng)，是人體的安全性試驗(yàn)，為提供Ⅱ期臨床試驗(yàn)時(shí)用藥劑量的重要科學(xué)依據(jù)。

4、人體藥代動(dòng)力學(xué)研究人體藥代動(dòng)力學(xué)研究的目的是通過(guò)研究新藥的吸收、分布及消除的規(guī)律，為Ⅱ期臨床用藥方案的制定提供科學(xué)的數(shù)據(jù)。

臨床藥理學(xué)緒論七、Ⅰ期臨床試驗(yàn)臨床藥理學(xué)緒論七、Ⅱ期臨床試驗(yàn)1.試驗(yàn)?zāi)康摹_定試驗(yàn)新藥是否安全有效，與對(duì)照組比較有多大的治療價(jià)值，通過(guò)試驗(yàn)確定適應(yīng)癥，找出最佳的治療方案（包括治療劑量、給藥途徑、給藥次數(shù)），并對(duì)不良反應(yīng)及危險(xiǎn)性作出評(píng)價(jià)、提供防治方法。臨床藥理學(xué)緒論七、Ⅱ期臨床試驗(yàn)臨床藥理學(xué)緒論七、Ⅱ期臨床試驗(yàn)2.設(shè)計(jì)原則▲代表性

受試對(duì)象的確定應(yīng)符合統(tǒng)計(jì)學(xué)中樣本的抽樣總體規(guī)律原則。根據(jù)藥物的特點(diǎn)和病情輕重等選擇合適病例。重復(fù)性

試驗(yàn)結(jié)果準(zhǔn)確可靠，經(jīng)得起重復(fù)驗(yàn)證。隨機(jī)性

試驗(yàn)中各組病人的分配均勻，隨機(jī)化，無(wú)主觀成分。合理性

試驗(yàn)設(shè)計(jì)符合專業(yè)要求與統(tǒng)計(jì)學(xué)要求，切實(shí)可行。臨床藥理學(xué)緒論七、Ⅱ期臨床試驗(yàn)臨床藥理學(xué)緒論2.設(shè)計(jì)方法對(duì)照：對(duì)照組（陰性：空白、安慰劑，陽(yáng)性、雙模擬）平行、交叉設(shè)計(jì)隨機(jī)：擲幣法、隨機(jī)分配表法、隨機(jī)化區(qū)組法盲法：不盲、單盲、雙盲、三盲安慰劑：安慰劑效應(yīng)、適應(yīng)癥，注意事項(xiàng)撤藥多中心臨床藥理學(xué)緒論2.設(shè)計(jì)方法臨床藥理學(xué)緒論3.受試對(duì)象▲選擇標(biāo)準(zhǔn)

根據(jù)專業(yè)要求確定入選/排除標(biāo)準(zhǔn)根據(jù)統(tǒng)計(jì)學(xué)要求確定入選/排除標(biāo)準(zhǔn)獲得受試者知情同意書(shū)（入選標(biāo)準(zhǔn)）病例數(shù)估計(jì)

根據(jù)專業(yè)要求估計(jì)病例數(shù)根據(jù)統(tǒng)計(jì)學(xué)要求估計(jì)病例數(shù)按照新藥審批要求完成病例數(shù)：最低100例，避孕藥的II期臨床試驗(yàn)應(yīng)當(dāng)完成至少100對(duì)6個(gè)月經(jīng)周期的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)。臨床藥理學(xué)緒論3.受試對(duì)象▲臨床藥理學(xué)緒論八、人體生物利用度及生物等效性試驗(yàn)1、生物利用度（bioavailability,BA）指藥物吸收進(jìn)入血循環(huán)的程度和速度，即藥物吸收到體循環(huán)的相對(duì)量或程度。2、生物等效性（bioequivalancy,BE）指一種藥物的不同制劑在相同試驗(yàn)條件下，以相同劑量用于人體，其吸收程度和速度無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。臨床藥理學(xué)緒論八、人體生物利用度及生物等效性試驗(yàn)臨床藥理學(xué)緒論3、生物利用度和生物等效性評(píng)價(jià)的特點(diǎn)評(píng)價(jià)指標(biāo)的不同適用的范圍較窄方法簡(jiǎn)便、易行、能大量節(jié)省試驗(yàn)中耗費(fèi)的人力、時(shí)間和經(jīng)濟(jì)使用范圍有一定的限制

4、設(shè)計(jì)受試者參比制劑給藥途徑、劑量給藥方案樣本采集濃度測(cè)定數(shù)據(jù)處理臨床藥理學(xué)緒論3、生物利用度和生物等效性評(píng)價(jià)的特點(diǎn)臨床藥理學(xué)緒論第八章妊娠期合理用藥臨床藥理學(xué)緒論第八章妊娠期合理用藥臨床藥理學(xué)緒論概述妊娠及哺乳婦女本身的用藥問(wèn)題： 婦女在妊娠期間藥動(dòng)學(xué)有明顯變化，且隨妊娠時(shí)間的延長(zhǎng)愈加明顯。妊娠及哺乳婦女因疾病需用藥物防治時(shí)，除應(yīng)該考慮婦女本身用藥的問(wèn)題外，還應(yīng)考慮:孕婦用藥可能影響胎兒 臨產(chǎn)用藥可能影響新生兒 乳母用藥可能影響乳嬰——研究妊娠及哺乳婦女的臨床用藥是研究?jī)?yōu)生的一個(gè)重要方面。臨床藥理學(xué)緒論概述妊娠及哺乳婦女本身的用藥問(wèn)題：臨床藥理學(xué)緒論藥動(dòng)學(xué)母體的藥動(dòng)學(xué)胎盤的藥動(dòng)學(xué)胎兒的藥動(dòng)學(xué)臨床藥理學(xué)緒論藥動(dòng)學(xué)母體的藥動(dòng)學(xué)臨床藥理學(xué)緒論母體的藥動(dòng)學(xué)吸收：口服藥物吸收減少，吸收峰值后推且偏低——胃酸分泌減少，胃排空時(shí)間延長(zhǎng)，胃腸道平滑肌張力減退，蠕動(dòng)減慢減弱。嘔吐。分布：藥物分布容積增加——妊娠期血容量約增加35-50%，血漿增加多于紅細(xì)胞增加，血液稀釋，體液總量平均增加8000ml. 游離型藥物比例增加——血漿白蛋白減少，且很多蛋白結(jié)合部位被內(nèi)分泌激素占據(jù)。如地西泮、苯妥英鈉、苯巴比妥等臨床藥理學(xué)緒論母體的藥動(dòng)學(xué)吸收：口服藥物吸收減少，吸收峰值后推且偏低——胃生物轉(zhuǎn)化： 藥物代謝酶的活性變化很大；從膽汁排出的藥物消除減少——高雌激素水平影響，使膽汁郁積排泄： 經(jīng)腎排除的藥物消除加快——心搏出量和腎血流量增加，腎小球?yàn)V過(guò)率增加約50%，肌酐清除率也相應(yīng)增加。如：注射用硫酸鎂、地高辛和碳酸鋰等。 妊娠高血壓癥：腎功能受影響，藥物排泄減慢減少，反使藥物容易在體內(nèi)蓄積。臨床藥理學(xué)緒論生物轉(zhuǎn)化：臨床藥理學(xué)緒論胎盤的藥動(dòng)學(xué)胎盤：母體血與胎兒血隔開(kāi)的屏障結(jié)構(gòu)： 羊膜、葉狀絨毛膜、底蛻膜

（主要轉(zhuǎn)運(yùn)功能部分：物質(zhì)交換、生物轉(zhuǎn)化、分泌某些激素，胎盤循環(huán)的部位）臨床藥理學(xué)緒論胎盤的藥動(dòng)學(xué)胎盤：母體血與胎兒血隔開(kāi)的屏障臨床藥理學(xué)緒論受孕第13天：絨毛開(kāi)始形成血管第4-5周：胎盤循環(huán)開(kāi)始建立并逐漸完善，母體藥物必須通過(guò)胎盤才能進(jìn)入胎兒循環(huán)。藥物進(jìn)入胎兒的速度和程度，除取決于藥物的理化性質(zhì)外，與胎盤的結(jié)構(gòu)和功能以及藥物在孕婦體內(nèi)分布特點(diǎn)有關(guān)：絨毛膜的數(shù)目，體積，母兒接觸面積，胎兒血管與絨毛間隙的組織厚度。妊娠后期：大部分藥物可通過(guò)胎盤到達(dá)胎兒體內(nèi)。臨床藥理學(xué)緒論受孕第13天：絨毛開(kāi)始形成血管臨床藥理學(xué)緒論胎盤的藥物轉(zhuǎn)運(yùn)藥物經(jīng)胎盤轉(zhuǎn)運(yùn)的方式擴(kuò)散作用、膜孔濾過(guò)、易化擴(kuò)散、主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)、胞飲作用影響藥物通過(guò)胎盤的因素①藥物本身的理化性質(zhì)：脂溶性；離子化的程度；分子大小；藥物與蛋白的結(jié)合力和結(jié)合率②胎盤的結(jié)構(gòu)、功能狀態(tài)和血流量胎盤對(duì)藥物的生物轉(zhuǎn)化: 治療母體疾病:潑尼松(通過(guò)胎盤失活) 治療胎兒:地賽米松(通過(guò)胎盤不失活)臨床藥理學(xué)緒論胎盤的藥物轉(zhuǎn)運(yùn)藥物經(jīng)胎盤轉(zhuǎn)運(yùn)的方式臨床藥理學(xué)緒論胎兒的藥動(dòng)學(xué)分布肝內(nèi)藥物分布較其它器官多（60-80%血流進(jìn)入肝臟）、血腦屏障較差（藥物易進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)）、血漿蛋白含量較低（進(jìn)入組織的游離型藥物增多）、脂肪少（影響脂溶性藥物分布）生物轉(zhuǎn)化肝臟的生物轉(zhuǎn)化功能低，葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶缺乏，對(duì)某些藥物解毒能力差，如水楊酸鹽易中毒臨床藥理學(xué)緒論胎兒的藥動(dòng)學(xué)分布臨床藥理學(xué)緒論排泄藥物代謝物（極性大，脂溶性低）不易通過(guò)胎盤屏障，降低藥物通過(guò)胎盤進(jìn)入母血的速度，在胎兒體內(nèi)蓄積：如地西泮的代謝物甲基地西泮易在胎兒肝臟蓄積。 腎小球?yàn)V過(guò)率甚低，腎臟排泄功能差，藥物及代謝物在胎兒體內(nèi)停留時(shí)間較母體長(zhǎng)，容易蓄積。臨床藥理學(xué)緒論排泄臨床藥理學(xué)緒論藥物對(duì)胎兒的不良反應(yīng)胚胎期妊娠頭3個(gè)月，生長(zhǎng)發(fā)育最活躍的時(shí)期藥物的致畸作用胎兒期妊娠14周—出生后，除神經(jīng)系統(tǒng)、生殖系統(tǒng)、牙齒外，各組織器官已經(jīng)形成藥物引起胎兒不良反應(yīng)

臨床藥理學(xué)緒論藥物對(duì)胎兒的不良反應(yīng)胚胎期臨床藥理學(xué)緒論妊娠期用藥分類A類：已證實(shí)此類藥物對(duì)胎兒無(wú)不良影響B(tài)類：動(dòng)物及人體均未證實(shí)對(duì)胎兒有危害C類：對(duì)動(dòng)物及人體無(wú)充分研究，或?qū)?dòng)物胎兒有不良影響。但對(duì)人體尚無(wú)報(bào)道D類：可能對(duì)胎兒有危害，但治療孕婦疾病的必要性超過(guò)其危害E類：證實(shí)對(duì)胎兒有危害，妊娠期禁用的藥物臨床藥理學(xué)緒論妊娠期用藥分類A類：已證實(shí)此類藥物對(duì)胎兒無(wú)不良影響臨床藥理學(xué)藥物致畸的必備條件（1）所產(chǎn)生的畸形是少見(jiàn)的、奇特的（2）母體用藥時(shí)間與胎兒器官畸形的時(shí)間相吻合（3）胎兒畸形與母體所患某些疾病之間的關(guān)系可能性極小（4）文獻(xiàn)有同樣資料報(bào)道（5）動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí)藥物與胎兒畸形有關(guān)臨床藥理學(xué)緒論藥物致畸的必備條件（1）所產(chǎn)生的畸形是少見(jiàn)的、奇特的臨床藥藥物致畸表現(xiàn)酒精異常面容，肢體、心臟畸形反應(yīng)停海豹肢畸形甲氨蝶呤腦積水，無(wú)腦兒，腭裂維生素A泌尿道畸形，骨骼異常已烯雌酚性別異化，男性睪丸發(fā)育不全，女性青春期陰道癌甲基睪丸素女胎男性化，半陰陽(yáng)人抗甲狀腺藥甲狀腺功能低下癥苯妥英鈉唇裂及腭裂放射性碘先天性甲狀腺腫大，甲狀腺功能低下可的松腭裂金剛烷胺單心室，肺不張，骨骼肌異常四環(huán)素早期：手指畸形，先天性白內(nèi)障，骨發(fā)育不良后期：黃齒，琺瑯質(zhì)形成不全卡那霉素聽(tīng)力喪失氯霉素再障，灰嬰綜合征表4-1肯定有致畸作用的藥物

臨床藥理學(xué)緒論藥物致畸表現(xiàn)酒精異常面容，肢體、心臟畸形反應(yīng)停海豹肢畸形甲氨藥物致畸表現(xiàn)氯丙嗪腦發(fā)育不全，視網(wǎng)膜病變鋰鹽中樞神經(jīng)系統(tǒng)，心血管發(fā)育不全非那西丁腎、骨畸形乙酰水楊酸腎畸形，中樞神經(jīng)系統(tǒng)損害丙戊酸鈉脊柱裂氟哌啶醇胎兒宮內(nèi)生長(zhǎng)停滯，卷曲趾可待因顎裂，唇裂，骨化延緩苯環(huán)利定異常面孔，髖骨脫位，腦癱尼古丁胎兒小，顎裂，骨骼異常雙香豆素顱內(nèi)出血，軟骨發(fā)育不良華法林小腦畸形，先天性失明鏈霉素、慶大霉素先天性耳聾，腎損害磺胺類、呋喃類G-6-PD缺乏者溶血性貧血、核黃疸碘苷眼球突出，棒節(jié)樣足表4-2可能有致畸作用的藥物

臨床藥理學(xué)緒論藥物致畸表現(xiàn)氯丙嗪腦發(fā)育不全，視網(wǎng)膜病變鋰鹽中樞神經(jīng)系統(tǒng)，心應(yīng)用致畸性藥物后應(yīng)否終止妊娠？具有致畸性藥物應(yīng)用后，是否出現(xiàn)畸形與孕婦暴露于該藥時(shí)間長(zhǎng)短、劑量大小、胎齡等均有關(guān)。與致畸的機(jī)率也有相關(guān)。例丙戊酸鈉可致胎兒發(fā)生脊柱裂、小頭畸形發(fā)生率增高，但暴露于丙戊酸鈉的孕婦仍有約95％的機(jī)會(huì)獲得正常嬰兒，對(duì)這些孕婦可借助超聲波檢查、取羊水或血生化測(cè)定，及時(shí)決定可否繼續(xù)妊娠。臨床藥理學(xué)緒論應(yīng)用致畸性藥物后應(yīng)否終止妊娠？具有致畸性藥物應(yīng)用后，是否出現(xiàn)藥物對(duì)人類的致畸作用，既不可能通過(guò)藥物的分類預(yù)測(cè)，也不能可靠地通過(guò)其藥理學(xué)和毒理學(xué)預(yù)測(cè)。由于種系特異性，通過(guò)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)來(lái)預(yù)測(cè)藥物對(duì)人的致畸性的能力有限。在醫(yī)藥公司為藥物獲準(zhǔn)上市而進(jìn)行的人體臨床試驗(yàn)中，通常不包括致畸性研究，妊娠婦女通常屬于剔除對(duì)象，尤其是那些在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中懷疑有致畸作用的藥物。臨床藥理學(xué)緒論藥物對(duì)人類的致畸作用，既不可能通過(guò)藥物的分類預(yù)測(cè)，也不能可靠

多數(shù)已知致畸物質(zhì)的致畸率非常低，所引起的綜合征有時(shí)很難診斷。美國(guó)波士頓大學(xué)流行病學(xué)專家Mitchell最近發(fā)表文章，呼吁FDA組織和協(xié)調(diào)有關(guān)藥物致畸的臨床研究，提供有效數(shù)據(jù)，為臨床醫(yī)師用藥決策提供幫助。臨床藥理學(xué)緒論多數(shù)已知致畸物質(zhì)的致畸率非常低，所引起的綜合征有時(shí)很難診斷對(duì)胎兒和新生兒有不良影響的常用藥物①中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物：苯巴比妥、苯妥英鈉、安定、嗎啡、氯丙嗪②內(nèi)分泌系統(tǒng)藥物：甲狀腺素、抗甲狀腺藥、甲磺丁脲、氯磺丙脲③抗菌藥