中大癲癇康復(fù)治療學(xué)講座：BECT的治療與探討

兒童良性癲癇伴中央顳區(qū)棘波(BECT)

的治療與探討內(nèi)容BECT流行病學(xué)概述BECT：關(guān)于“良性”的思考BECT的治療策略BECT是學(xué)齡兒童中最常見的癲癇綜合征6~11歲患兒中，23%為BECT患者BECT是兒童期最常見的局灶性癲癇，占5~14歲所有癲癇的15~20%。在所有兒童中的患病率為典型失神癲癇的4倍2納入440例癲癇患兒(1周~15歲)的調(diào)查結(jié)果1患兒首次癲癇發(fā)作的年齡段分布患兒比例(%)1.UriKramer,etal.Pediatricneurology.1997;18(1):46-50.2.MiziaraCS,etal.Seizure.2012;21(2):87-91.1.BoumaPA,etal.Neurology.1997;48(2):430-437.2.FejermanNatalio.C.P.Panayiotopoulos(ed.),AtlasofEpilepsies,DOI10.1007/978-1-84882-128-6_1403.XiuheZhao,etal.Brain&Development.2007;29:13-18.0~18歲兒童青少年均是BECT的患病人群通過文獻(xiàn)檢索納入794例BECT患兒的薈萃分析，研究BECT患兒的病程規(guī)律1首次發(fā)作年齡末次發(fā)作年齡末次隨訪年齡患兒年齡患兒人數(shù)首次發(fā)作年齡1：

3個月~14歲末次發(fā)作年齡1：3~18歲90%的BECT患兒發(fā)病年齡為4~10歲，平均發(fā)病年齡約為7歲2BECT在男性兒童中更為常見，男女患兒比例約為3:22納入276例BECT患兒的回顧性研究顯示，14.9%患兒僅有一次發(fā)作，26.8%6個月內(nèi)發(fā)作不超過2次，18.1%1年內(nèi)發(fā)作不超過2次，40.2%在1年內(nèi)發(fā)作超過3次，而13.8%每月均有一次發(fā)作·3BECT的發(fā)病及相關(guān)機制發(fā)病機制一般認(rèn)為BECT發(fā)病機制與遺傳因素密切相關(guān)，目前已確定幾種類型癲癇基因突變的部位及突變形式1小兒大腦具有較強的可塑性，隨年齡的增長與神經(jīng)介質(zhì)及其受體的發(fā)育，大腦內(nèi)部逐漸進行神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的修飾和功能調(diào)整1基因調(diào)控異常引起離子通道轉(zhuǎn)運、神經(jīng)遞質(zhì)或其受體功能障礙，導(dǎo)致正處于發(fā)育階段的大腦神經(jīng)元之間興奮與抑制環(huán)路平衡紊亂1終止1.林慶.中華神經(jīng)科雜志.2002;35(3):190.2.XiuheZhao,etal.Brain&Development.2007;29:13-18.研究顯示96.7%BECT患兒在18歲前發(fā)作停止2BECT典型臨床癥狀口面運動障礙，尤其是單側(cè)面部(特別是口角部)強直-痙攣性收縮。另外還有因多涎和吞咽障礙引起的舌頜收縮、喉音和垂涎言語中斷，主要由咽部和頰部肌肉的強直性收縮引起軀體感覺障礙，常為舌、唇、齦和內(nèi)頰的單側(cè)麻木或感覺異常流涎，BECT發(fā)作的典型癥狀，目前還不清楚其是否與唾液分泌增加和吞咽障礙相關(guān)FejermanNatalio.C.P.Panayiotopoulos(ed.),AtlasofEpilepsies,DOI10.1007/978-1-84882-128-6_140BECT典型EEG特征背景EEG活動：具有很好的組織性和對稱性，在覺醒時通常具有反應(yīng)性，睡眠時的生理學(xué)特征也正常發(fā)作期EEG：出現(xiàn)較少。通常為單一形態(tài)的規(guī)律性棘波發(fā)作間EEG：典型特征：典型棘波位于中央顳區(qū)，為廣泛、高壓(100~300μV)的雙相棘波，可單獨或成簇出現(xiàn)。棘波可出現(xiàn)于單側(cè)大腦或同時于雙側(cè)大腦出現(xiàn)。覺醒或睡眠期的雙側(cè)同步或單獨出現(xiàn)的中央顳區(qū)棘波占所有BECT約1/3全面性棘慢波放電在覺醒期罕見，但在困倦和睡眠期并不少見。棘慢波放電占所有BECT患兒的7%~65%困倦和睡眠期的放電頻率增加，約1/3的BECT患兒只在睡眠期出現(xiàn)棘波FejermanNatalio.C.P.Panayiotopoulos(ed.),AtlasofEpilepsies,DOI10.1007/978-1-84882-128-6_140一名8歲BECT患兒覺醒時的右側(cè)中央顳區(qū)棘波簇全面性發(fā)作是BECT常見發(fā)作形式UriKramer通過回顧BECT相關(guān)研究指出，20%~54%BECT患兒可有繼發(fā)性全面性發(fā)作，16%患兒則僅有繼發(fā)性全面性發(fā)作2患兒比例(%)納入276例BECT患兒(首次發(fā)作年齡3~12歲)的回顧性研究1全面性發(fā)作占所有患兒的37.7%1.XiuheZhao,etal.Brain&Development.2007;29:13-18.2.UriKramer.JournalofChildNeurology.2008;23(7):785-790.部分繼發(fā)全面發(fā)作在夜間和5歲以下兒童中更易出現(xiàn)繼發(fā)性全面性發(fā)作在5歲以下兒童中更易出現(xiàn)175%患兒在睡眠期(包括夜間和白天)發(fā)作，通常出現(xiàn)于睡著后或快要醒來時1發(fā)作通常由夜間半側(cè)面部痙攣開始，并擴展至手臂和腿?；純簶O有可能由睡眠期局灶性發(fā)作開始并迅速演變?yōu)槿嫘园l(fā)作并伴有意識喪失2發(fā)作后輕癱并不罕見。在某些情況下，流涎和咽部肌肉收縮(尤其是患兒躺在床上時)可導(dǎo)致“窒息”感覺21.UriKramer.JournalofChildNeurology.2008;23(7):785-790.

2.FejermanNatalio.C.P.Panayiotopoulos(ed.),AtlasofEpilepsies,DOI10.1007/978-1-84882-128-6_140一名7歲患兒的睡眠EEG顯示左側(cè)中央顳區(qū)棘波后緊接全面性棘慢波放電內(nèi)容BECT流行病學(xué)概述BECT：關(guān)于“良性”的思考BECT的治療策略關(guān)于BECT的思考：是否“良性”？近年來眾多研究顯示，BECT會造成一系列的認(rèn)知障礙21985年ILAE將BECT歸于特發(fā)性局灶性癲癇，并指出其不伴有認(rèn)知功能障礙11.CommissiononClassificationandTerminologyoftheInternationalLeagueAgainstEpilepsy.Epilepsia.1985;26(3):268-278.2.W.DonaldShields,etal.Epilepsia.2009;50(Suppl.8):10-15.認(rèn)知障礙包括語言缺陷、視覺和語言記憶障礙、聽覺障礙和IQ等多個方面BECT發(fā)作間期睡眠癇樣放電與多種神經(jīng)心理障礙相關(guān)納入9例BECT患兒(睡眠EEG顯示發(fā)作間期癇樣放電活化)和9名正常對照兒童的前瞻性研究測試得分(連線測試A)(BlockTapping測試)(流利度)(Ghent-Poppelreuter測試)*************:組間比較P<0.01,**組間比較P<0.001,***組間比較P<0.0001BECT患兒多項神經(jīng)心理學(xué)測試結(jié)果均顯著低于對照組BagliettoMG,etal.DevelopmentalMedicine&ChildNeurology.2001;43:407-412.BECT嚴(yán)重影響患兒的學(xué)校表現(xiàn)納入40例7~13歲BECT學(xué)齡患兒(至少2次發(fā)作)，對其進行學(xué)校表現(xiàn)測試、神經(jīng)心理學(xué)測試和語言測試，并將結(jié)果與正常對照組進行對比BECT組對照組女性(%)男性(%)女性(%)男性(%)更高3(18.75)006(25)09(52.94)平均4(25)7(29.17)10(41.67)02(11.76)更低9(56.25)17(70.84)08(33.33)06(35.30)總計16(100)24(100)24(100)17(100)學(xué)校表現(xiàn)測試結(jié)果BECT組得分顯著低于對照組(P<0.008)該組得分結(jié)果與以下因素?zé)o顯著關(guān)聯(lián)EEG記錄的5分鐘內(nèi)癇樣放電次數(shù)放電的腦側(cè)性別AEDs使用發(fā)作時間(睡眠或覺醒)發(fā)作次數(shù)首次發(fā)作年齡MiziaraCS,etal.Seizure.2012;21(2):87-91.BECT患兒相比對照組更可能有學(xué)習(xí)障礙，而該障礙主要是由聽覺注意力障礙引起的BECT可導(dǎo)致癲癇性書寫障礙縱向性研究：研究對象為一例7歲發(fā)病、慣用右手書寫的男性BECT患兒患兒此前生長發(fā)育正常，無學(xué)習(xí)和書寫障礙。7歲首發(fā)發(fā)作(右側(cè)陣攣性運動發(fā)作)后出現(xiàn)進行性書寫障礙11歲時癲癇惡化，患兒偶有突發(fā)右手痙攣，書寫困難(疼痛和緩慢)和保持平衡困難。EEG顯示雙側(cè)異步性雙相癇樣放電，神經(jīng)心理學(xué)測試顯示非語言指數(shù)降低首次出現(xiàn)書寫困難正常兒童書寫能力發(fā)展曲線發(fā)展放緩獲得性技能的惡化首次發(fā)作癲癇活動癲癇惡化癲癇緩解年齡(歲)停用卡馬西平，繼續(xù)使用丙戊酸，右手痙攣迅速消失，3個月內(nèi)書寫迅速改善，數(shù)月后換用舒噻嗪

。2年后書寫基本得到完全恢復(fù)技能的恢復(fù)和延后掌握DuboisCM,etal.DevMedChildNeurol.2003;45(12):807-812.EEG特點預(yù)示BECT患者的神經(jīng)心理損害風(fēng)險組II一名患者首次發(fā)作時的EEG記錄。覺醒時，單獨棘波與慢波混合出現(xiàn)于右側(cè)中央顳區(qū)。睡眠時，棘波和慢波則單獨出現(xiàn)于雙側(cè)中央顳區(qū)組II一名患者發(fā)作后15個月惡化期的EEG記錄。覺醒時為高幅雙側(cè)異步棘波簇；睡眠時棘波基本變?yōu)檫B續(xù)波非典型BECT發(fā)作間期的棘波。(A)慢波灶(T7)；(B)棘波簇(C3-T3)伴對側(cè)獨立灶(C4-T8-P4)納入35例BECT患兒，其中25例無行為和認(rèn)知功能損害(組I)。10例出現(xiàn)學(xué)習(xí)表現(xiàn)和家庭適應(yīng)障礙(組II)，惡化期出現(xiàn)于首次發(fā)作后2~36個月，持續(xù)9~39個月。引起損害的BECT非典型進展與下列發(fā)作間期EEG特點顯著相關(guān)：間歇性慢波病灶、多重異步性棘波病灶、長棘波簇、全面性3-c/s“失神樣”棘波放電、間期爆發(fā)伴陽性或陰性肌陣攣、睡眠和覺醒期有大量間期EEG異常R.Massa,etal.Neurology.2001;57:1071-1079.觀念的轉(zhuǎn)換：ILAE指南對BECT“良性”的質(zhì)疑由于近年來對良性癲癇與大腦紊亂關(guān)系認(rèn)識的不斷加深，2010年ILAE報告推薦放棄使用“良性”這一癲癇分類標(biāo)準(zhǔn)良性癲癇綜合征的特點之前定義為“發(fā)作易控制或無需治療而緩解，并無后遺癥”“良性”指示疾病無復(fù)發(fā)或進展，無或少有不良影響，預(yù)后良好，一般不危及生命ILAE推薦放棄“良性”這一分類標(biāo)準(zhǔn)，因其掩蓋了癲癇與眾多大腦紊亂(包括認(rèn)知、行為和精神疾病以及猝死和自殺)的關(guān)系ChrysostomosP.Panayiotopoulos.Epilepsia.2012;53(3):399-404.關(guān)于BECT的思考：緩解后無后遺癥？Ce′cileMonjauze等人研究發(fā)現(xiàn)BECT所致語言障礙在BECT緩解后仍然存在22001年ILAE對BECT對良性癲癇綜合征的定義很容易治療或不需治療，緩解后無后遺癥11.JeromeEngelJr.EpilepsyResearch.2006;70S:S5-S10.2.Ce′cileMonjauze,etal.BrainandLanguage.2005;92:300-308.研究結(jié)果16例BECT患兒(6~15歲)中，9例達(dá)到中到重度語言障礙標(biāo)準(zhǔn)(兩到三項得分Z得分<-1SD)，其中5例得分極低(Z得分<-1.65SD)發(fā)作已緩解患兒(紅線標(biāo)出)相比癲癇活動期患兒，在語言測試中表現(xiàn)無差異(P=0.064)，提示患兒緩解后仍存在語言障礙研究認(rèn)為兒童語言功能在6~7歲時處于關(guān)鍵發(fā)育期，癲癇活動可能對相關(guān)神經(jīng)通路造成永久性的損傷關(guān)于BECT的思考：是否有非典型癥狀？有研究顯示29例慢波睡眠癲癇性電持續(xù)狀態(tài)(ESESWS)患兒中，8例(28%)為BECT患兒。ESESWS持續(xù)2年以上預(yù)示不良預(yù)后BECT非典型癥狀占所有BECT的9~52%慢波睡眠癲癇性電持續(xù)狀態(tài)伴聽覺失認(rèn)的獲得性癲癇性失語癥。覺醒時EEG顯示的癲癇病灶位于顳區(qū)，但并不在中央顳區(qū)Landau-Kleffner綜合征發(fā)作表現(xiàn)為口部運動障礙和臉部肌陣攣。若不加以治療，發(fā)作可持續(xù)1個月以上BECT癲癇持續(xù)狀態(tài)BECT患兒中注意缺陷和多動障礙比例可達(dá)21%注意缺陷和多動障礙UriKramer.JournalofChildNeurology.2008;23(7):785-790.關(guān)于BECT的思考：是否有前驅(qū)癥狀？17%在診斷為BECT前接受過語言障礙矯正，而納入父母不確定發(fā)病和治療開始先后順序的患兒后，該比例上升至21%納入48例BECT患兒(平均年齡9歲)的隊列研究，對患兒的語言障礙和閱讀技能進行評估患兒比例(n=48,%)接受過語言障礙矯正23在學(xué)校留過級35研究結(jié)果對出現(xiàn)無法解釋的語言障礙的患兒，語言障礙可能是由未診斷的BECT引起，并且是疾病的第一個前驅(qū)癥狀該現(xiàn)象可能是由于BECT的發(fā)作癥狀比較離散，且多數(shù)發(fā)作出現(xiàn)在睡眠期不易發(fā)覺，從而導(dǎo)致BECT引起的相關(guān)障礙被先行發(fā)覺語言障礙的出現(xiàn)可能早于BECT的發(fā)病，也可能在BECT進展過程中隨發(fā)作同時出現(xiàn)G.M.Overvliet,etal.JournaloftheNeurologicalSciences.2011;304:71-74.內(nèi)容BECT流行病學(xué)概述BECT：關(guān)于“良性”的思考BECT的治療策略抗癲癇藥物治療有效控制BECT患兒的癲癇發(fā)作納入84例以往未使用過抗癲癇藥物治療的BECT患兒(4~14歲)的回顧性分析，患兒分為托吡酯組(n=22)，卡馬西平組(n=31)和丙戊酸組(n=31)，對比研究三種抗癲癇藥物治療BECT的療效與安全性發(fā)作得到控制的患兒比例約為78.6%各組間發(fā)作控制率無顯著差異組間比較P=0.478發(fā)作控制:至少兩年內(nèi)無任何形式的癲癇發(fā)作發(fā)作得到控制的患者比例(%)發(fā)生不良反應(yīng)的患者比例(%)托吡酯不良反應(yīng)發(fā)生率高于丙戊酸鈉和卡馬西平托吡酯VS丙戊酸鈉,P=0.003托吡酯VS卡馬西平,P=0.008孟陸亮,等.中國小兒急救醫(yī)學(xué).2009;16(1):20-22.BECT治療原則卡馬西平可加重加重發(fā)作和EEG異常，對伴頻繁棘慢波放電的患兒不推薦使用卡馬西平BECT治療原則何時治療，怎樣治療取決于：發(fā)作頻率、時間長度和節(jié)律發(fā)作間期EEG特點認(rèn)知和行為功能障礙患兒父母對復(fù)發(fā)和AEDs不良反應(yīng)的態(tài)度注意：早期用藥指征預(yù)示發(fā)作持續(xù)時間長和頻繁復(fù)發(fā)的風(fēng)險因素初始三次發(fā)作間隔時間短患兒首次發(fā)作年齡較小(<4歲)反復(fù)性全身強直—陣攣性發(fā)作和日間發(fā)作HirokazuOguni.Brain&Development.2011;33:207-212.BECT治療時機：第2~3次發(fā)作后開始治療開始治療時機W.DonaldShields(2009)2：單月內(nèi)出現(xiàn)三次部分性發(fā)作或3個月內(nèi)出現(xiàn)2次全面性發(fā)作1.C.K.L.Ma,etal.Brain&Development.2003;25:390-395.2.W.DonaldShields,etal.Epilepsia.2009;50(Suppl.8):10-15.3.WA.Al-Twaijri,etal.JChildNeurol.2002;17:900-903.開始治療時機C.K.L.Ma(2003)1：何時治療主要由患兒父母與本人決定，醫(yī)生起提示、建議和引導(dǎo)作用首次發(fā)作時不應(yīng)使用AEDs(可能不再復(fù)發(fā))。若患兒和父母愿意，第2次或第3次夜間發(fā)作時也可推遲用藥。但若發(fā)作明顯影響到日?；顒?，尤其是發(fā)作出現(xiàn)在日間，可予以治療開始治療時機WA.Al-Twaijri(2002)3：10~20%患兒首次發(fā)作后不經(jīng)治療而不再復(fù)發(fā)，治療應(yīng)由第二次發(fā)作時開始BECT治療時機：存在低發(fā)作頻率指征的患者可推遲治療第2組全面性痙攣性發(fā)為唯一發(fā)作特征的患兒比例顯著高于第3組納入72例BECT患兒的回顧性研究，分為第1組(n=11，僅發(fā)作一次)，第2組(n=40，2~6次發(fā)作)，第3組(n=21組，多于6次發(fā)作)，隨訪5年以上，評估預(yù)示發(fā)作頻率和抗癲癇治療時間的指征患兒人數(shù)第2組首次和第2次發(fā)作間隔時間顯著長于第3組間隔時間(月)第2組病程持續(xù)時間顯著短于第3組病程時間(年)P<0.001P<0.0001P<0.00001*第2組和第3組病程持續(xù)時間差異顯著，而抗癲癇治療持續(xù)時間相似低發(fā)作頻率指征包括：發(fā)作僅有全面性痙攣性發(fā)作形式、首次與第二次發(fā)作間隔時間較長抗癲癇治療可推遲至第3次發(fā)作時開始，并僅限于無低發(fā)作頻率指征的患兒GiovanniAmbrosetto,etal.BrainDev.1987;9:300-304.需要多種AEDs治療的BECT患兒指征可能需要多種AEDs治療的BECT患兒指征：納入66例BECT患兒，其中第一組52例(78.8%)不需要或僅需要一種AEDs控制發(fā)作，第二組14例(21.2%)需要兩種AEDs治療，兩組間性別、發(fā)病年齡等因素?zé)o差異發(fā)作次數(shù)第1組開始治療前的發(fā)作次數(shù)顯著少于第2組第1組開始治療前的共病患兒比例(注意缺陷和多動障礙、學(xué)習(xí)障礙等)少于第2組共病患兒比例(%)P=0.005開始治療前發(fā)作次數(shù)更多更易患有其他共病WA.Al-Twaijri,etal.JChildNeurol.2002;17:900-903.繼發(fā)全面發(fā)作的BECT患兒早期停藥后復(fù)發(fā)率高納入207例2~16歲原發(fā)性癲癇患兒(其中20例為BECT患兒)的前瞻性隨機研究，根據(jù)治療時間分為第1組(治療1年)和第2組(治療3年)患兒處在緩解期的概率兩組BECT患兒預(yù)后對比時間(年)繼發(fā)強直—痙攣發(fā)作的BECT患兒復(fù)發(fā)率更高，尤其是僅治療一年的患兒患兒處在緩解期的概率時間(年)對于部分性發(fā)作的BECT患兒治療一年足夠，但仍應(yīng)根據(jù)具體發(fā)作類型確定藥物治療的持續(xù)時間GunnarBraathen,etal.Epilepsia.1996;37(9):822-832.合理用藥：苯巴比妥添加治療可能引發(fā)非典型失神發(fā)作病例報告11歲女性患兒于7歲時出現(xiàn)夜間運動性癲癇，EEG顯示中央顳區(qū)尖波，并在睡眠期頻率顯著增加，診斷為BECT初始給予丙戊酸600mg/d治療，3年內(nèi)發(fā)作均得到很好控制10歲時患兒再次出現(xiàn)夜間發(fā)作，維持丙戊酸治療并予以苯巴比妥60mg/d添加治療，7日后患兒開始出現(xiàn)持續(xù)數(shù)秒的無反應(yīng)期。發(fā)作期EEG顯示散布性不規(guī)律棘慢波撤除苯巴比妥，并將丙戊酸劑量增加至800mg/d，失神發(fā)作癥狀迅速消失，10月內(nèi)患兒再無發(fā)作SHIN-ICHIROHAMANO,etal.Seizure.2002;11:201-204.合理用藥—卡馬西平可加重BECT患者語言障礙納入11例BECT患兒(平均年齡8.5±2.3歲)，所有患者均接受卡馬西平(維持劑量20mg/kg)治療，并于治療前和治療后3個月對患兒進行發(fā)音測試喉部發(fā)音中測試中爆破音發(fā)音錯誤率由6%上升至13%錯誤率(%)單音調(diào)由209.9Hz下降至206.2Hz患兒肌肉發(fā)聲弱化與運動功能減退所致的發(fā)音異常十分相似該語言障礙可能由卡馬西平降低神經(jīng)傳導(dǎo)速度和肌肉活動導(dǎo)致。本研究與以往報道卡馬西平抑制壓敏鈉離子通道和導(dǎo)致周圍神經(jīng)紊亂的研究結(jié)果相吻合Jeong-InPark,etal.Epilepsy&Behavior.2005;7:468-471.丙戊酸治療BECT效果良好且無加重癥狀事件的發(fā)生納入276例BECT患兒的回顧性研究，其中98例接受AEDs治療，藥物包括卡馬西平和丙戊酸。停藥標(biāo)準(zhǔn)為2年內(nèi)患兒無發(fā)作，EEG無異常98例患兒中，92例(93.4%)在隨訪期間實現(xiàn)了AEDs的停藥，即2年內(nèi)無發(fā)作11.XiuheZhao,etal.Brain&Development.2007;29:13-18.

2.DavideCorda,etal.Epilepsia.2001;42(6):754-759.納入82例接受AEDs治療的BECT患兒，評估由藥物引發(fā)BECT癥狀加重的發(fā)生率2經(jīng)不同AEDs治療的患兒人數(shù)：丙戊酸45例，卡馬西平40例，苯巴比妥14例經(jīng)丙戊酸治療的患兒無癥狀加重事件的發(fā)生1例患兒經(jīng)卡馬西平單藥治療后癥狀加重(700mg/d劑量下發(fā)作頻率增加至12次/天)1例患兒經(jīng)卡馬西平+苯巴比妥聯(lián)合治療后EEG異常加重ILAE對BECT的治療藥物推薦在治療BECT的療效/有效性方面，目前無A級或B級推薦藥物基于已有的療效/有效性證據(jù)，丙戊酸和卡馬西平可作為BECT的初始治療藥物(推薦等級C)初始AEDs的具體選擇應(yīng)結(jié)合多種因素確定AEDs相關(guān)因素針對特定發(fā)作或綜合征的療效不良反應(yīng)藥代動力學(xué)藥物間相互作用……患者相關(guān)因素吞服片劑的能力年齡性別共病……社會相關(guān)因素藥物的可獲取性藥物價格TracyGlauser,eta