膽道惡性腫瘤的診斷、治療及注意事項

膽道惡性腫瘤的診斷、治療及注意事項1、疾病概述與介紹膽管癌是指源于肝外膽管，包括肝門區(qū)至膽總管下端的惡性腫瘤。近年來把肝內(nèi)膽管癌(intrahepaticcholangiocarcinoma，ICC)也歸入膽管癌的范疇，肝內(nèi)膽管癌是位于二級膽管以上的肝內(nèi)小膽管癌，在現(xiàn)有教科書仍將ICC放在原發(fā)性肝癌中闡述，事實上ICC無論在病因、發(fā)病機制、病理學(xué)和生物學(xué)行為、臨床表現(xiàn)和治療上均與原發(fā)性肝細胞肝癌不同，而與肝外膽管癌相近。因此根據(jù)部位將膽管癌分為肝內(nèi)和肝外膽管癌。肝外膽管癌又分為肝門上段膽管癌，位于一級膽管至膽囊管開口處：中段膽管癌，位于膽囊管開口以下至胰腺上緣處：下段膽管癌，位于胰腺上緣至進入十二指腸壁處。近十年來膽管癌發(fā)病率逐年升高，在個別高發(fā)地區(qū)十年來膽管癌發(fā)病率甚至已經(jīng)翻番。膽管癌惡性程度高，根治性手術(shù)切除是目前治療膽管癌最重要的方法。2、病理生理（可簡要介紹，不要求詳細）。由于膽管系統(tǒng)為一細長而管壁較薄的管狀組織，發(fā)生癌變時，癌組織可向管腔內(nèi)生長，呈息肉或乳頭狀或可向管壁內(nèi)浸潤，致管壁明顯增厚，有時較難觸及腫塊。在組織病理學(xué)上，95%以上的膽管癌為腺癌，其他罕見的病理類型有鱗狀上皮癌、腺鱗癌等。早期膽管癌發(fā)生轉(zhuǎn)移者較少，主要是沿著膽管癌向上、向下緩慢地浸潤生長，膽管癌可浸潤周圍組織和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，很少遠處轉(zhuǎn)移。因此，常有肝門部的血管、肝臟和毗鄰的臟器受侵襲。因為門靜脈緊靠于膽管后方，并被肝十二指腸韌帶及Glisson鞘包裹，因此是最常受累的血管，并可形成癌性血栓。3、病因及發(fā)病機制

膽管癌的病因目前尚不清楚，下列因素可能在膽管癌的發(fā)病中起一定的作用。1．膽管結(jié)石和膽道感染約1/3的膽管癌患者合并膽管結(jié)石，而膽管結(jié)石患者的5%～10%將會發(fā)生膽管癌，一般認為是肝膽管結(jié)石對膽管壁的長期機械刺激以及所引起的慢性膽道感染和膽汁淤積等因素導(dǎo)致膽管壁的慢性增生性炎癥，繼而引起膽管黏膜上皮的不典型增生。病理學(xué)觀察發(fā)現(xiàn)，膽管黏膜上皮的不典型增生可逐漸移行成腺癌。2．華支睪吸蟲在東南亞，由于吃生魚感染肝吸蟲者導(dǎo)致膽道感染、膽汁淤滯、膽管周圍纖維化和膽管增生，是導(dǎo)致膽管癌發(fā)生的因素之一。如果有吃富有亞硝酸食物習(xí)慣的地區(qū)，更增加誘癌的可能。3．膽管囊性擴張癥已有報道2.8%～28%的患者癌變，囊腫內(nèi)結(jié)石形成、細菌感染，特別是由于匯合部發(fā)育異常導(dǎo)致胰液反流，是導(dǎo)致癌變發(fā)生的主要原因。4．原發(fā)性硬化性膽管炎一種自體免疫性疾病。與炎癥性腸病密切相關(guān)的慢性膽汁淤積性肝病。特點為肝內(nèi)外膽管彌漫性炎癥、狹窄和纖維化，膽管進行性破壞，最終導(dǎo)致肝硬化、門靜脈高壓癥和肝功能衰竭。原發(fā)性硬化性膽管炎一般認為是膽管癌的癌前病變，大多數(shù)病人在診斷為后的2年半內(nèi)發(fā)現(xiàn)患有膽管癌。5．致癌劑放射性核素如釷，化學(xué)物品如石棉、亞硝酸胺、dioxin、polychlorinated、biphenyls等，藥物如異煙肼、甲基多巴肼、避孕藥等等，都有可能是膽管癌的癌源。6．其他已有報道結(jié)、直腸切除術(shù)后，結(jié)腸炎及慢性傷寒帶菌者均與膽管癌的發(fā)病有關(guān)。另外肝內(nèi)膽管癌還可能與病毒性肝炎有關(guān)。4、臨床表現(xiàn)

根據(jù)部位將膽管癌分為肝內(nèi)和肝外膽管癌，膽管癌發(fā)生的部位不同，臨床表現(xiàn)也不盡相同。肝內(nèi)膽管癌同原發(fā)性肝細胞肝癌一樣，早期無明顯臨床癥狀。一般有腹部不適、乏力、惡心、黃疸，其他如發(fā)熱等。就診時多為晚期，可出現(xiàn)腹痛、體重下降、腹部包塊，黃疸較少見。肝外膽管癌90%～98%的患者可出現(xiàn)黃疸，大多數(shù)是逐漸加深的持續(xù)的無痛性黃疸，大便灰白，尿色深黃。膽總管結(jié)石常伴有膽管炎的特有三聯(lián)癥（黃疸、腹痛、高熱），而肝外膽管癌黃疸往往不伴腹痛，故稱之為無痛性黃疸；伴瘙癢和體重減輕(51%)。有時伴發(fā)熱(20%)、腹部包塊(10%)。其他癥狀有食欲不振、惡心嘔吐、乏力、消瘦、體重減輕；中段、下段膽管癌患者表現(xiàn)為膽囊腫大，臨床上可觸及腫大的膽囊，但Murphy's征可能陰性，而肝門部膽管癌盡管皮膚深度黃染，但膽囊不可觸及；肝大肋緣下可觸及肝臟，黃疸時間較長患者因肝臟損害、肝功能失代償可出現(xiàn)腹水，甚或雙下肢水腫。腫瘤侵犯或壓迫門靜脈，可造成門靜脈高壓致消化道出血；晚期患者可能并發(fā)肝腎綜合征，出現(xiàn)尿少、無尿。；膽道感染36%的患者可合并膽道感染，感染細菌最常見為大腸桿菌、糞鏈球菌及厭氧性細菌。有典型的膽管炎表現(xiàn)，如右上腹疼痛、寒戰(zhàn)高熱、黃疸，甚至出現(xiàn)膽道休克；膽道出血如癌腫破潰而導(dǎo)致上消化道出血，表現(xiàn)為黑便，大便潛血（+）和貧血。?5、輔助檢查（檢查方式較多的可給予分類對比）及診斷（鑒別較難的，可給予補充鑒別診斷）。實驗室檢查血清CAl9-9對診斷有一定幫助，特別是由原發(fā)性硬化性膽管炎演變的肝內(nèi)膽管癌。絕大多數(shù)肝外膽管癌患者血中總膽紅素（TBIL）、直接膽紅素（DBIL）、堿性磷酸酶（ALP）和γ-谷胺酰轉(zhuǎn)移酶（γ-GT）均顯著升高，是最重要的實驗室表現(xiàn)，而轉(zhuǎn)氨酶ALT和AST一般只出現(xiàn)輕度異常，這種膽紅素、轉(zhuǎn)氨酶升高不平衡現(xiàn)象有助于與病毒性肝炎相鑒別。凝血酶原時間延長。影像學(xué)檢查主要目的是明確膽管癌的診斷，了解有無轉(zhuǎn)移灶及評估腫瘤的可切除性。近年來，隨著影像學(xué)技術(shù)的發(fā)展，膽管癌的術(shù)前診斷準(zhǔn)確性有了明顯的提高。1．超聲顯像(B-US)檢查是簡便、快捷、準(zhǔn)確、花費少的檢查，通過超聲檢查可獲得∶①肝內(nèi)膽管擴張、證明膽道的梗阻狀態(tài)；②梗阻的部位是在膽管，但少數(shù)病例在總膽管遠端的病變，由于受肥胖、腸氣或過去做過其他手術(shù)的干擾，顯示會有困難；③膽管梗阻病變的性質(zhì)。因此，超聲檢查是梗阻性黃疸患者的首選檢查方法。超聲顯像除了肝內(nèi)膽管癌可以直接檢出腫瘤外，一般肝外膽管癌較難直接檢出腫瘤，但可以根據(jù)肝內(nèi)外膽管樹擴張情況來推斷腫瘤的部位。如果超聲顯像顯示肝內(nèi)膽管擴張而肝外膽管正常、膽囊不大，說明梗阻部位在肝門部，提示肝門部膽管癌的可能；若肝內(nèi)外膽管擴張伴膽囊增大，則說明梗阻部位在膽管中下段，提示膽管中下段癌的診斷。此外，彩色多普勒超聲檢查尚可提供有關(guān)門靜脈及肝動脈有無受侵犯的信息，有助于對腫瘤的可切除性做出評估。內(nèi)鏡超聲是近年來發(fā)展起來的一項技術(shù)，由于它避免了腸氣的干擾，所采用的超聲探頭頻率高，因而可以更清晰、更準(zhǔn)確地顯示肝外膽管腫瘤。它對中下段膽管癌和肝門部膽管癌的浸潤深度判別的準(zhǔn)確性可分別達到82.8%和85%。另外，它還有助于判別區(qū)域淋巴結(jié)有無發(fā)生轉(zhuǎn)移。在超聲導(dǎo)引下還可以作梗阻部位膽汁的脫落細胞檢查和直接穿刺病變組織的組織學(xué)檢查，但前者陽性率只有58％，后者可達74％。2．磁共振膽胰管成像(magneticresonancecholangiopancreatography,MRCP)重T2加權(quán)使膽、胰呈明顯高信號，再經(jīng)過最大強度投影算法重建，即可得到類似直接膽道造影的膽胰管圖像。此圖像不受梗阻部位的限制，是一種無創(chuàng)傷性的膽道顯像技術(shù)。它可以詳盡地顯示肝內(nèi)膽管樹的全貌、腫瘤阻塞部位和范圍、有無肝實質(zhì)的侵犯或肝轉(zhuǎn)移，是目前肝門部膽管癌理想的影像學(xué)檢查手段。MRCP比PTC更清晰，也可通過三維膽道成像（3DMRC）進行多方位不同角度掃描觀察，彌補平面圖上由于組織影像重疊遮蓋所造成的不足，對梗阻部位的確診率達100%，對梗阻原因確診率達95.8%，，有助于與十二指腸乳頭腫瘤、胰頭癌相鑒別。3．CT以提供與超聲相似的效果和更為清晰的立體斷層圖像，CT能較準(zhǔn)確顯示膽管擴張和梗阻部位、范圍，對確定病變的性質(zhì)，比以上檢查準(zhǔn)確性都高，近年已開發(fā)出三維的螺旋CT膽道成像(SCTC),有代替PTC、ERCP檢查的趨勢。臨床上通常將超聲顯象作為第一線檢查方法，對需要進一步檢查的病例再選用CT掃描。另外，腹部血管雙源CT血管成像不僅可以直接檢出腫瘤，同時對于膽管癌術(shù)前可切除性的評估和手術(shù)方式選擇都有重要意義。4．內(nèi)鏡逆行膽胰管造影(endoscopicretrogradecholangiopancreatography,ERCP)相對與MRCP檢查是一種相對有創(chuàng)的檢查，可以了解整個膽道情況，目前除了可直接收集膽汁膽管癌脫落細胞外，其他診斷上的作用可基本被MRCP替代。ERCP在膽管癌治療上的作用更顯重要，對晚期腫瘤的黃疸患者、一般情況差難以耐受手術(shù)或者需要行術(shù)前減黃患者，ERCP在通暢膽道引流，延長患者生存，改善生活質(zhì)量上有著重要價值。5．經(jīng)皮肝穿刺膽道造影(percutaneoustranshepaticcholangiogra-phy，PTC)這是傳統(tǒng)的診斷膽管癌的主要方法，可清晰地顯示肝內(nèi)外膽管樹的形態(tài)、分布和阻塞部位。雖然是侵襲性的檢查，但仍然是診斷膽管癌的較準(zhǔn)確的方法，由于肝內(nèi)外膽管擴張，施行此種檢查非常方便，成功率達100％。術(shù)后出血和膽汁從穿刺部位漏出是較常見和嚴(yán)重的并發(fā)癥，為了減少并發(fā)癥的發(fā)生，我們強調(diào)在操作中要嚴(yán)格遵守?zé)o菌操作，避免多次和多部位穿刺，在造影結(jié)束后盡可能抽除膽管內(nèi)的膽汁和造影劑，并且一般要安排在手術(shù)前1天進行。對近端高位的肝門部膽管癌，由于左、右肝管交通常受阻，PTC僅得到穿刺一側(cè)的梗阻以上膽管的影像。因此，為了得到完整的膽管樹影像，應(yīng)做雙側(cè)膽管穿刺。如果患者膽道完全梗阻，PTC也只能顯示梗阻以上的膽管，不能顯示梗阻病變的長度和腫瘤遠端的邊界。6.PET-CT盡管目前PET-CT尚未像上述檢查一樣普及，而且價錢昂貴，但是它在淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、遠處轉(zhuǎn)移的判斷上是目前最具權(quán)威的檢查，特別是對部分臨界切除的患者，PET-CT往往決定治療方案的選擇。6、鑒別診斷（需要鑒別的疾病和鑒別的依據(jù)）鑒別診斷應(yīng)考慮到肝外和肝內(nèi)膽汁淤積性黃疸的其他原因，膽總管結(jié)石的特點是發(fā)作性部分性梗阻，伴有膽石性膽管炎的特有三聯(lián)癥（黃疸、腹痛、發(fā)熱）；而惡性梗阻性黃疸一般來說為無痛性進行性黃疸。在結(jié)石引起的梗阻中，膽紅素很少超過150mg/L以上，通常在100mg/L以下，而位于膽總管下端的惡性腫瘤往往伴膽囊腫大，而結(jié)石性梗阻較少見。梗阻性黃疸伴有無痛性膽囊腫大，往往是腫瘤征象。對持續(xù)時間超過2周以上的膽汁淤積性黃疸患者，其診斷未能明確者，應(yīng)接受進一步影像學(xué)檢查確診。當(dāng)診斷肝外膽管癌特別是肝門部膽管癌時還必須重視鑒別診斷的分析和獲得組織學(xué)診斷的證實，這是十分重要的，特別是注意肝門區(qū)的良性炎癥狹窄；胰頭癌；膽囊癌侵犯肝門區(qū)；肝細胞性肝癌膽管內(nèi)侵犯而致的膽管內(nèi)癌栓；肝門區(qū)的轉(zhuǎn)移性癌等疾病相鑒別。7、治療方式及適應(yīng)癥（治療手段較多的，可添加治療方式的對比，給患者指明方向）。手術(shù)根治性切除是膽管癌獲得長期生存的唯一機會，膽管癌的治療原則是可切除病例以手術(shù)切除為主，術(shù)后配合放療及化療，以鞏固和提高手術(shù)治療效果，對于不能切除的晚期病例，應(yīng)施行膽道引流手術(shù)，以解除膽道梗阻，控制膽道感染，改善肝臟功能，減少合并癥，延長生命，改善生活質(zhì)量。膽管癌手術(shù)復(fù)雜多樣，難度高，是腹部外科最具有挑戰(zhàn)性的手術(shù)，手術(shù)方式主要取決于膽管癌發(fā)生的部位。（一）肝內(nèi)膽管癌肝內(nèi)膽管癌手術(shù)方式與原發(fā)性肝細胞癌類似，肝內(nèi)膽管癌往往不伴肝硬化，肝臟儲備功能良好，故積極手術(shù)尤為重要，應(yīng)爭取無瘤邊緣，是獲得長期生存的最重要兇素。根治性手術(shù)方式包括左半肝切除、右半肝切除、左三葉切除、右三葉切除、尾狀葉切除、肝葉楔形切除、肝段切除。因肝內(nèi)膽管癌淋巴轉(zhuǎn)移現(xiàn)象常見，而淋巴轉(zhuǎn)移與手術(shù)效果及患者預(yù)后密切相關(guān)，故在淋巴清掃方面肝內(nèi)膽管癌與原發(fā)性肝細胞癌又有明顯的區(qū)別，肝內(nèi)膽管癌強調(diào)淋巴清掃，以提高手術(shù)治療的效果。（二）肝門部膽管癌的手術(shù)切除由于肝門局部解剖復(fù)雜，腫瘤發(fā)現(xiàn)時多已侵犯肝門部重要結(jié)構(gòu)，故手術(shù)切除率低，而能獲得根治性手術(shù)切除者更少。但無論如何，即使是姑息性切除其改善患者生活質(zhì)量的作用亦遠優(yōu)于經(jīng)皮穿刺置管引流或內(nèi)支撐架術(shù)。因此，對肝門部膽管癌應(yīng)采取積極的手術(shù)態(tài)度。特別是近年來影像學(xué)和手術(shù)技術(shù)的進步，人們已經(jīng)采取更積極的態(tài)度來治療肝門部膽管癌，手術(shù)范圍有擴大的趨勢。手術(shù)切除方法的選擇肝門部膽管癌手術(shù)切除要視腫瘤部位、大小、周圍臟器受侵犯等情況而定。對臨床較有指導(dǎo)意義的是改良Bismuth-Corlette臨床分型，對Ⅰ型腫瘤可采取局部切除，Ⅱ型行局部切除加尾葉切除，Ⅲ型行局部切除附加尾葉和右半肝(Ⅲa)或左半肝(Ⅲb)切除，Ⅳ型行全肝切除及肝移植術(shù)。由于尾葉膽管開口于左右肝管匯合部且肝門部膽管腫瘤貼近尾葉，易受直接蔓延，故推薦肝門部膽管癌切除應(yīng)常規(guī)切除尾葉以達到根治的目的。如果Ⅲa或Ⅲb需做右或左半肝切除時，切除尾葉相對較容易；但如果只做肝門部膽管腫瘤局部切除，要同時切除尾葉是較困難的，這種情況與單獨肝尾狀葉切除類似，在這方面我們也有很好的經(jīng)驗。另外，肝門部膽管癌一旦侵犯周圍組織，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移發(fā)生率可達48%，主要是肝十二指腸韌帶內(nèi)沿肝動脈至胰上緣的淋巴結(jié)。因此，為了達到根治性切除的目的，膽管癌切除時應(yīng)該行肝十二指腸韌帶內(nèi)淋巴結(jié)清掃、管道“脈絡(luò)化”。肝門部膽管癌常出現(xiàn)門靜脈等重要血管的侵犯，選擇合適的病例聯(lián)合門靜脈或肝動脈血管切除重建是提高肝門部膽管癌手術(shù)切除率改善患者預(yù)后的重要方法之一。（三）中段膽管癌中段膽管癌可采取腫瘤局部切除，肝十二指腸韌帶淋巴結(jié)清掃，肝總管?空腸Roux-en-Y吻合術(shù)。手術(shù)的關(guān)鍵是要將肝十二指腸韌帶內(nèi)的肝動脈和門靜脈“脈絡(luò)化”，徹底清除該部位的淋巴結(jié)。部分膽管癌易于沿膽管侵犯，在術(shù)中行快速冰凍病理學(xué)檢查顯得尤為重要，以保證膽管切緣陰性，提高手術(shù)治療效果。（四）遠端膽管癌的切除遠端膽管癌一般需行胰十二指腸切除術(shù)（Whipple's手術(shù)），手術(shù)死亡率一般低于10%，5年生存率可達15％～20%。Whipple's手術(shù)是治療遠端膽管癌、壺腹部癌和胰頭癌的經(jīng)典手術(shù)。Whipple's手術(shù)是非常復(fù)雜的手術(shù)，切除的范圍包括胰頭部、胃幽門竇部、十二指腸全部和膽總管下段加行區(qū)域淋巴清掃，同時對膽總管、胰管和胃分別與空腸吻合重建消化道。近年，對傳統(tǒng)的胰十二指腸切除術(shù)有了不少的改變，尤其是保留幽門的手術(shù)，容易維持病人的營養(yǎng)，有較大的應(yīng)用價值。由于膽管癌下段癌相對惡性程度較低，對下段膽管癌行保留幽門的胰十二指腸切除，獲得滿意的療效。施行此手術(shù)的前提是腫瘤的惡性程度不高，幽門上下組淋巴結(jié)無轉(zhuǎn)移。此術(shù)式由于保留了胃貯存和消化功能，促進消化、預(yù)防傾倒綜合征以及有利于改善營養(yǎng)。對不能切除的膽道惡性梗阻疾病的患者行膽道引流術(shù)是緩解癥狀、提高生活質(zhì)量、延長病人生命的重要手段。膽道引流術(shù)包括膽汁的內(nèi)引流和外引流兩種方法。內(nèi)引流由于膽汁進入消化道，對防止水、電解質(zhì)平衡紊亂和酸堿平衡失調(diào)、幫助消化、消除或緩解黃疸、提高患者生活質(zhì)量均有好處。ERCP相對于手術(shù)內(nèi)引流具有創(chuàng)傷小，恢復(fù)快，患者容易接受等優(yōu)勢，因此ERCP在不能行手術(shù)根治的膽管癌需要減黃者具有重要價值。對部分因膽道梗阻段較長等原因所致的ERCP失敗者，行PTCD外引流同樣具有改善患者預(yù)后的重要意義。膽管癌的其他治療

外科手術(shù)切除是膽管癌惟一的根治性治療，膽管癌對輔助性放射治療及化學(xué)治療不敏感，只能改善患者的生存率，對于不可切除和局部轉(zhuǎn)移的膽管癌經(jīng)有效的膽道引流后，放療和化療可以改善患者的癥狀與延長壽命。但是，目前少有對這些輔助治療明顯療效的研究報告。

8、疾病預(yù)后膽管癌惡性程度高，預(yù)后差，手術(shù)根治性切除是目前治愈膽管癌的唯一方法。膽管癌根治術(shù)后五年生存率在20%-43%，無論發(fā)生部位其根治術(shù)后生存率基本相似。而絕大多數(shù)不能手術(shù)切除的膽管癌患者往往在1年內(nèi)死亡，預(yù)后極差。膽管癌手術(shù)相對復(fù)雜，難度高，手術(shù)根治切除與疾病預(yù)后明確相關(guān)，故建議有豐富經(jīng)驗的醫(yī)療單位行相應(yīng)規(guī)范的根治性手術(shù)。9、飲食及注意事項1.有膽管囊性擴張、原發(fā)性硬化性