楷萊在淋巴瘤領域的最新進展

楷萊

在淋巴瘤治療中的臨床進展1楷萊?

和傳統(tǒng)多柔比星的對比半衰期延長(>55小時)每月一次給藥就可以有持續(xù)輸注相同的效果延長的腫瘤暴露可以對抗血漿中多藥耐藥(MDR)基因的表達腫瘤靶向性-通過外滲進入新生成的血管安全性改善沒必要使用中央插管中性粒細胞減少癥和貧血發(fā)生率更低，因此減少了細胞生長因子等支持治療的使用脫發(fā)癥發(fā)生率顯著降低更低的心臟毒性楷萊(據(jù)乙醇化的脂質(zhì)體多柔比星)HusseinMA,etal.Cancer2002;95(10):2160-8;GordonAN,etal.JClinOncol2001;19(14):3312-22.;O’BrienMER,etal.AnnOncol2004;15(3):440-9.;AlbertsDS,etal.SeminOncol2004;53-90.;VailDM,etalSeminOncol2004;16-35.傳統(tǒng)多柔比星脂質(zhì)體聚乙二醇2楷萊

在CHOP方案中作者N疾病中位年齡(歲)反應率反應持續(xù)時間/生存期Tsavaris25進展性NHL79ORR100%(CR52%;PR48%)TTP:26月中位生存期32月Aviles*20新診斷的彌漫大B淋巴瘤64.8CR85%90%2年

生存期Topilow7新診斷的中危NHL75.1ORR100%(CR71%;PR29%)生存期（從確診算起）31月Martino33彌漫大B淋巴瘤74ORR64%(CR49%;PR15%)預估的1年

生存期55%Chanan-Khan?7新診斷的NHL72ORR100%(CR71%;PR29%)NAKeilholz8高危NHL83ORR87%(CR50%;PR37%)NATsavarisetal.AnticancerRes2002;Avilesetal.MedOncol2002;Topilowetal.PosterPresentationatASCO2003;Martinoetal.H不良反應matologica2002;Chanan-Khanetal.Blood2001;Keilholzetal.Onkologie2000*Bleomycinwasincludedinregimen;?3患者received美羅華

3楷萊

在R-CHOP方案中作者N疾病中位年齡(歲)反應率反應持續(xù)時間/生存期Tulpule34(26可評估)復發(fā)/難治性

進展性B-細胞淋巴瘤(CD20+)51ORR96.1%(CR76.9%;PR19.2%)中位反應持續(xù)時間:8.3月Zaja29新診斷的彌漫大B細胞淋巴瘤(CD20+)69ORR75.8%(CR58.6%;PR17.2%)65%projected1年

無事件生存期;79%1年

生存期Tulpuleetal.ProcAmSocClinOncol2005Zajaetal.ProcAmSocClinOncol20054DataBartlettetal.AnnOncol2007;18(6):1071-9.楷萊10mg/m2–20mg/m2(D)

第1和第8天Q3W長春瑞濱15mg/m2–20mg/m2(V)

第1和第8天Q3W吉西他濱800mg/m2–1000mg/m2(G)

第1和第8天Q3WBartlett-研究設計復發(fā)或難治的Hodgkin’s疾病(所有患者具有可測量的疾病)N=91之前未進行過造血干細胞移植(n=51)之前進行過造血干細胞移植(n=40)患者按照之前進行過或未進行過造血干細胞移植進行分層，并分別進行評價2-6療程*最大耐受劑量,反應率,安全性主要研究終點:I期-II,開發(fā)性標記的,合作組研究*有反應的患者允許在2療程以后停藥以進行造血干細胞移植5XBCA0147-07348-25Bartlett-最大耐受劑量Bartlettetal.AnnOncol2007;18(6):1071-9.

劑量限制毒性:黏膜炎(未接受過移植的),發(fā)熱性中性粒細胞減少癥(移植之后的)6XBCA0147-07348-25Bartlett-在MTD的反應率Bartlettetal.AnnOncol2007;18(6):1071-9.

不管之前接受過都少次治療，受試者都獲得了對治療的反應關鍵詞:ORR:總體反應率7XBCA0147-07348-25Bartlett-II期不良事件Bartlettetal.AnnOncol2007;18(6):1071-9.

8Bartlett-作者結論與毒性較大的移植前進行的挽救治療相比，反應率是相當?shù)膶τ谥耙浦彩〉幕颊?，較高的反應率確定了GVD方案對之前接受過高強度治療的患者的療效對于復發(fā)性Hodgkin’s淋巴瘤，GVD是一種有效且耐受良好的移植前挽救治療方案。Bartlettetal.AnnOncol.2007;18(6):1071-9.9DataOrlowskietal.Blood2005楷萊30mg/m2IV在第4天,

使用地塞米松后1小時給藥Q3W硼替佐米(劑量范圍0.90to1.50mg/m2)IV推注，第1,4,8,11天Q3WOrlowski–研究設計確定的惡性血液病(N=42)非Hodgkin’s淋巴瘤和Hodgkin’s疾病(n=9)中位4療程MTD,劑量限制毒性

和硼替佐米藥效學和楷萊藥代動力學主要研究終點:I期,單中心,開放性標記10Orlowski-小結最大耐受劑量:楷萊30mg/m2IV第4天,使用地塞米松后1小時，Q3W和硼替佐米1.5mg/m2IV推注

第1,4,8,和11天，Q3W推薦劑量:楷萊30mg/m2IV第4天,1小時使用硼替佐米后Q3W和硼替佐米1.3mg/m2IV推注Days1,4,8,&11Q3W淋巴瘤7NHL患者;5可評估*.B細胞淋巴瘤患者2個達到PRs；1位多發(fā)性

復發(fā)/難治性

外周T-細胞NHL達到持續(xù)9個月的CR。多發(fā)性骨髓瘤:總體反應率:ORR72.7%;CR+nCR36%22患者中有13位未從之前的蒽環(huán)類藥物治療中獲益，或者發(fā)生了疾病進展

。這些患者(n=13)的反應率是:ORR62%;CR+nCR38%Orlowskietal.Blood2005*Received2療程11XBCA0147-07348-25Orlowski-不良事件Orlowskietal.Blood200512楷萊

治療皮膚T-細胞

淋巴瘤Wollinaetal.Cancer2003,Rupolietal.Blood2003,QuereuxG,etal.PosterpresentedatASCO2007(Abstract8096)*1unconfirmed13DataWollinaetal.Cancer2003楷萊20-40mg/m2

每2-4周Wollina–研究設計組織學確診的皮膚T-細胞淋巴瘤復發(fā)患者,對之前的治療無反應，或

疾病快速進展N=34分級:IA(n=2)IIA(n=6)IB(n=5)IIB(n=8)III(n=1)IVA(n=12)總體生存期,無失敗生存期,無進展生存期,無病生存期,和反應持續(xù)時間終點:回顧性,多中心研究14XBCA0147-07348-25Wollina-結果Wollinaetal.Cancer2003*1不確定的CR?患者額外接受了1個療程:最終獲得了1PR和1SD下列反應情況是在第一個療程中觀察到的15Wollina–不良事件Wollinaetal.Cancer200316XBCA0147-07348-25Wollina-生存期Wollinaetal.Cancer2003P<.00117DataQuereuxG,etal.PosterpresentedatASCO2007(Abstract8096)楷萊40mg/m2Q4WQuereux–研究設計CTCL分級II-IV對之前接受過>2線化療都無反應N=25中位年齡=59總體反應率主要研究終點:I期I,前瞻性,開放性標記,多中心研究最多8個療程18Quereux–反應率和安全性主要研究終點

ORR-56%;(CR-20%和PR-36%)在Sézary綜合癥(60%)和轉化型CTCL(50%)中有較高的ORR次要研究終點中位PFS–5個月;(3個患者的CR持續(xù)–12個月)中位OS-43.7個月

安全性

1/2級不良反應80%;3級

敗血病12%QuereuxG,etal.PosterpresentedatASCO2007(Abstract8096)19DataSoube年anetal.ProcAmSocClinOncol

2005楷萊30mg/m2

IV第1天Q4W氟達拉濱25mg/m2

第1-3天Q4W環(huán)磷酰胺300mg/m2第1-5天Q4WSoubeyran–研究設計新診斷的小B-細胞淋巴瘤患者

N=41;39可評估中位年齡:56歲(范圍34-70)2療程后的反應率主要研究終點:I期I,多中心,2-階段研究2療程后進行療效評價CRorCRuX2附加療程PRX4附加療程進展停止治療20XBCA0147-07348-25Soubeyran–基線特征Soube年anetal.ProcAmSocClinOncol

200521XBCA0147-07348-25Soubeyran–反應率Soube年anetal.ProcAmSocClinOncol

2005*在所有的組織學分型中都可以看到療效反應22XBCA0147-07348-25Soubeyran–3級/4級毒性Soube年anetal.ProcAmSocClinOncol

200523Soubeyran-結論使用楷萊,氟達拉濱

和環(huán)磷酰胺治療是可行的良好的臨床反應率完全反應率56.4%總體反應率94.9%觀察到一定較多的累積血液學毒性應該僅限于預后較差或者由于不良反應而復發(fā)的患者Soube年anetal.ProcAmSocClinOncol

200524DataOlivierietal.PosterpresentedatASH2005(abstract1502)Olivieri–研究設計自體干細胞移植后復發(fā)/進展性的DLBCL患者N=16中位年齡:47歲(范圍28-66)安全性

和活性主要研究終點:I期,單中心,開放性標記研究楷萊30mg/m2IV第4天Q3W環(huán)磷酰胺750mg/m2IVDay4Q3W美羅華375mg/m2IV第1和14天Q3W支持治療:GM-CSF150mcg/天

第5-14天25XBCA0147-07348-25Olivieri–反應率和安全性Olivierietal.PosterpresentedatASH2005(abstract1502)非血液學al毒性wasmild3級pneu月nia6%26DaaZajaetal.ProcAmSocClinOncol2005(abst6687)Zaja–研究設計新診斷的老年患者(60歲)，CD20+彌漫大B細胞淋巴瘤分級II-IV或有較大病灶/疾病中位年齡69歲(范圍60-75歲)使用國際預后指數(shù)將患者進行分層低危=13.3%低度-中危=20%高度-中危=43.3%高危=23.3%N=30反應率主要研究終點:I期I,單臂,探索性研究6個療程楷萊30mg/m2IV第1天Q3W(在傳統(tǒng)CHOP-R方案中替換多柔比星)潑尼松(標準劑量)環(huán)磷酰胺(標準劑量)長春新堿(標準劑量)美羅華(標準劑量)27XBCA0147-07348-25Zaja–反應率Zajaetal.ProcAmSocClinOncol2005(abst6687)28Zaja-安全性毒性(n=29)無治療相關的毒性3-4級中性粒細胞減少癥

和血小板減少癥

發(fā)生率為86%和3.5%沒有出現(xiàn)HFS沒有心臟毒性

使用ECHO和血清肌鈣蛋白監(jiān)測心臟功能Zajaetal.ProcAmSocClinOncol2005(abst6687))29DataTulpuleetal.ProcAmSocClinOncol2005(abst6634)Tulpule–研究設計新診斷的患者，CD20+進展性大型B-細胞淋巴瘤，分級II-IV或較大病灶/疾病

中位年齡51歲N=34;n=26可評估for反應率反應率主要研究終點:I期I,單中心開放性標記研究楷萊40mg/m2IV第1天Q3W潑尼松100mg第1-5天Q3W環(huán)磷酰胺750mg/m2第1天Q3W長春新堿2mg第1天Q3W美羅華375mg/m2

第2療程第1天開始如果CR,在CR之后再附件2個療程；最多8療程30Tulpule–基線特征Tulpuleetal.ProcAmSocClinOncol2005(abst6634)31Tulpule-結果Tulpuleetal.ProcAmSocClinOncol2005(abst6634)32Tulpule-毒性血液學暫時性中性粒細胞減少癥3-4 級20患者血小板減少癥3-4級 4患者貧血3-4級 9患者

非血液學黏膜炎3級 2患者

HFS2-3級 6患者其他非血液學

毒性1-2級Tulpuleetal.ProcAmSocClinOncol2005(abst6634))33XBCA0177-08176-10脂質(zhì)體多柔比星(PLD),Rituxan,環(huán)磷酰胺,長春新堿,和潑尼松在進展性B-細胞

非Hodgkin’s淋巴瘤中的II期研究

GuH,etal.PosterpresentedatASCO2008.(Abs8563)34XBCA0177-08176-11Gu-療效和安全性療效3/4級不良事件類型n(%)ORR96%中性粒細胞減少癥34(51%)CR70%貧血14(21%)PR26%血小板減少癥5(7%)中位反應持續(xù)時間(范圍)13.2+月(1.1-38.8月)發(fā)熱性中性粒細胞減少癥6(9%)HFS3(4%)按KM方法預估的在3年的PFS比率0.56黏膜炎/口腔炎2(3%)心臟功能異常2(3%)GuH,etal.PosterpresentedatASCO2008.(Abs8563)使用DR-COP方案在進展性B-細胞非Hodgkin’s淋巴瘤中的II期研究CD20+和大多數(shù)組織學分型為彌漫大B-細胞淋巴瘤N=68,可評估n=53,中位年齡-53.5歲35DataGiordanoG,etal.Blood2007.110(11):188b,Abstract4469.Giordano–研究設計RCHOP在老年彌漫大B-細胞NHLN=34中位年齡=74.5歲安全性,反應率主要研究終點:回顧性,多中心研究PLD30mg/m2IV第1天環(huán)磷酰胺750mg/m2IV第1天美羅華375mg/m2IVDay0長春新堿2mgIV第1天總體dose潑尼松100mg/dPO第1-5天

21天一個療程(中位6療程;范圍4–11療程)36XBCA0177-08176-11Giordano-結果GiordanoG,etal.Blood2007.110(11):188b,Abstract4469.*2名患者之前就存在心臟疾病KM=Kaplan-Mayer37DataRodriguezMA,etal.Blood2007;110(11):187b,Abstract4468.Rodriguez–研究設計N=3430患者可評估反應率中位年齡=75患者>60歲歲，之前未治療的彌漫大細胞淋巴瘤(DLBCL)反應率主要研究終點:PLD40mg/m2IV第1天環(huán)磷酰胺750mg/m2IV第1天美羅華375mg/m2IV第1天潑尼松100mg/dPO第1-5天長春新堿2mgIV第1天總體劑量38XBCA0147-07348-25反應率:(30患者

可評估反應率)n(%)CR28(93%)PR2(7%)3/4級不良事件:(34患者可評估毒性)nLVEF降低1房前心律不齊(可逆轉)8Hypotension(可逆轉)1Chestpain(可逆轉)1中性粒細胞減少癥17手足綜合癥3疲勞4DVT2神經(jīng)病變2Rodriquez-結果RodriguezMA,etal.Blood2007;110(11):187b,Abstract4468.39DataProB,etal.PosterPresentationatASH2007(Abstract3456)Pro–研究設計HCVID楷萊

交替使用甲氨喋呤-阿糖胞苷

in新診斷的T-細胞

淋巴瘤N=32中位年齡54歲中位5療程反應率,PFS主要研究終點:I期I,前期結果交替療程最大8個療程后每3周重復一次楷萊25mg/m2IV第2天長春新堿1.4mg/m2(最高2mg)IV第4和11天環(huán)磷酰胺300mg/m2IVq12hx6次第1-3天地塞米松40mgIVorPODays1-4和11-14甲氨喋呤200mg/m2IV2小時輸注第1天,之后800mg/m2IV22小時輸注第1天阿糖胞苷3g/m2IVq12hx4次,第3-4天40XBCA0147-07348-25反應率(N=32)n(%)ORR28(87)CR19(59)PR9(28)3/4級毒性(N=32)n(%)血小板減少癥31(96)中性粒細胞減少癥24(75)貧血23(71)發(fā)熱性中性粒細胞減少癥7(18)發(fā)熱(非中性粒細胞性的)6(16)Pro-結果ProB,etal.PosterPresentationatASH2007(Abstract3456)一個患者在接受4個療程治療后死于敗血癥.15位患者由于毒性原因調(diào)整了劑量.3位患者由于延長的骨髓抑制而中止治療41DataCzuczmanMS,etal.PosterPresentationatASH2007(Abstract1369).楷萊30mg/m2/doseIVDay3美羅華375mg/m2IV第1天Cruczman–研究設計復發(fā)或難治的B-細胞

淋巴瘤38/42入組(36可評估)中位年齡:63歲安全性,療效主要研究終點:I期/II,開放性標記研究

每3周一次X6療程之前接受過蒽環(huán)類抗生素治療=24(63%)中位之前接受過的治療數(shù)=2(1-8)42XBCA0177-08176-11Czuczman-結果反應率n=36(ITT)%毒性

n=36nCR44.4血小板減少癥2PR19.4中性粒細胞減少癥12之前接受過蒽環(huán)類抗生素CR38手足綜合癥3之前接受過蒽環(huán)類抗生素PR25心血管毒性0CzuczmanMS,etal.PosterPresentationatASH2007(Abstract1369).43楷萊?

聯(lián)合方案用于淋巴瘤作者分期N疾病方案平均年齡反應率OS,EFS,TTPGiordano1retro34彌漫大B-細胞NHLR-CCOP74.5ORR76%(CR71%;VGPR5%)3年:83.7%OS56%EFSRodriguez2

II30彌漫大B-細胞NHLDRCOP75ORR100%CR93%PR7%未報道Pro3II32新診斷的TCLHCVID楷萊交替使用MTX/ARA-C54ORR87