鎮(zhèn)靜催眠抗焦慮1011幻燈片

中國(guó)醫(yī)科大學(xué)藥理教研室陳秋晨中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥理學(xué)鎮(zhèn)靜、催眠和抗焦慮藥抗癲癇藥抗帕金森病藥抗精神失常藥解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥鎮(zhèn)痛藥中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥理學(xué)概論神經(jīng)系統(tǒng)中樞神經(jīng)系統(tǒng)外周神經(jīng)系統(tǒng)傳入神經(jīng)系統(tǒng)傳出神經(jīng)系統(tǒng)植物(自主、內(nèi)臟)神經(jīng)系統(tǒng)

運(yùn)動(dòng)神經(jīng)系統(tǒng)交感神經(jīng)系統(tǒng)副交感神經(jīng)系統(tǒng)(一)神經(jīng)元神經(jīng)系統(tǒng)的結(jié)構(gòu)和功能單位，具有感受刺激和傳導(dǎo)興奮的功能。胞體：神經(jīng)元營(yíng)養(yǎng)和代謝中心樹突：接受刺激軸突：傳導(dǎo)信息功能：接受、整合、傳導(dǎo)信息(二)神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞數(shù)量為神經(jīng)元的10～50倍，無(wú)樹突和軸突之分。膠質(zhì)細(xì)胞主要對(duì)神經(jīng)元起到營(yíng)養(yǎng)作用、絕緣作用、修復(fù)作用、屏障作用、支持作用和維持神經(jīng)組織內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定作用等等。新近的研究表明，神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞與中樞神經(jīng)系統(tǒng)的生理功能、疾病的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)，是研究神經(jīng)系統(tǒng)保護(hù)藥的重要靶點(diǎn)。中樞神經(jīng)遞質(zhì)的種類膽堿類：ACh單胺類：DA、5-HT、NA氨基酸類：GABA、Glu、Gly肽類：阿片肽其他：PG、P物質(zhì)、組胺、ATP、NO等。第14章鎮(zhèn)靜催眠和抗焦慮藥

sedative-hypnoticandanxiolyticdrugs失眠的病因1環(huán)境因素2生活習(xí)慣因素3軀體因素4精神因素5藥物因素6年齡因素鎮(zhèn)靜催眠藥鎮(zhèn)靜催眠藥的概念理想的鎮(zhèn)靜催眠藥常用鎮(zhèn)靜催眠藥對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)具有選擇性抑制，能夠引起鎮(zhèn)靜和催眠作用的藥物。能夠糾正各種類型的失眠(難入睡、易醒、早醒等)，引起完全相似的生理性睡眠。

苯二氮卓類（BDZ）

巴比妥類其它睡眠的分期

快眼動(dòng)睡眠（REM,rapideyemovements）

非快眼動(dòng)睡眠（NREM）淺睡眠深睡眠覺醒NREMREM交替4-5個(gè)周期覺醒快眼動(dòng)睡眠（REM）：10-40min非快眼動(dòng)睡眠（NREM）淺睡眠50min:Ⅰ入睡期Ⅱ淺睡期深睡眠20min:Ⅲ中度睡眠期Ⅳ深度睡眠期睡眠的分期不同睡眠階段腦電波REM特點(diǎn)：眼球活動(dòng)頻繁，多夢(mèng)，呼吸、心跳快，血壓升高。骨骼肌極度松弛，與智力發(fā)育，學(xué)習(xí)記憶有關(guān)。NREM特點(diǎn)（特別是深睡眠）：大腦皮層高度抑制，易出現(xiàn)驚夢(mèng)、遺尿、夜間驚恐和夜游癥。與大腦皮層休息，軀體生長(zhǎng)發(fā)育，消耗物質(zhì)的補(bǔ)充有關(guān)。藥理性睡眠REM：縮短

NREM

淺睡眠：延長(zhǎng)

深睡眠：縮短N(yùn)REM/REM交替數(shù)增多，總睡眠時(shí)間延長(zhǎng)。

長(zhǎng)期用藥停藥后出現(xiàn)“反跳”。停藥后REM時(shí)間延長(zhǎng)，多夢(mèng)、惡夢(mèng)，病人不愿停藥，出現(xiàn)依賴性和成癮性。藥物分類第一代：巴比妥類1910s第二代：苯二氮卓類1960s第三代：丁螺環(huán)酮，佐匹克隆等苯二氮卓類地西泮（安定）Diazepam奧沙西泮Oxazepam三唑侖Triazolam常用苯二氮卓類藥物分類

作用時(shí)間藥物達(dá)峰時(shí)間（h）t1/2（h）代謝物活性短效類(2-3h)三唑侖（triazolam）1

2-3-中效類（10-20h）阿普唑侖（alprazolam）艾司唑侖（estazolam）勞拉西泮（lorazepam）奧沙西泮（oxazepam）氯硝西泮（clonazepam）1-2222-4112-1510-2410-2010-2024-48無(wú)活性無(wú)活性無(wú)活性無(wú)活性弱活性長(zhǎng)效類（24-72h）地西泮（diazepam）氟西泮（flurazepam）氯氮卓（chlordiazepoxide)夸西泮（quazepam）1-21-22-4220-8040-10015-4030-100有活性有活性有活性有活性抗焦慮2.5mg鎮(zhèn)靜催眠5.0mg抗癲癇驚厥7.5mg中樞性肌松10.0mg地西泮藥理作用-劑量依賴性大小劑量1.抗焦慮：焦慮患者多有恐懼、緊張、憂慮、失眠等癥狀，并伴有心悸、出汗、震顫。小劑量地西泮對(duì)各種原因引起的焦慮均有顯著療效。地西泮-藥理作用大鼠獎(jiǎng)懲沖突實(shí)驗(yàn)（焦慮模型）大白鼠、燈光、竹桿、食物、電柵欄?條件反射：閃光→踩桿→食物（獎(jiǎng)賞）?破壞條件反射：閃光→踩桿→電擊足部（懲罰）閃光→→→（焦慮）?小劑量地西泮：閃光→踩桿→電擊→仍吃食→抗焦慮2.鎮(zhèn)靜催眠縮短入睡潛伏期（難入睡）減少夜間覺醒次數(shù)（易醒）延長(zhǎng)睡眠時(shí)間（早醒）地西泮-藥理作用2.鎮(zhèn)靜催眠用于夜游癥、夜間驚恐。REM：縮短（影響?。㎞REM淺睡眠：延長(zhǎng)深睡眠：縮短總睡眠時(shí)間延長(zhǎng)。地西泮-藥理作用2.鎮(zhèn)靜催眠-暫時(shí)性記憶缺失手術(shù)前給藥，使患者忘掉不愉快的檢查心臟電擊復(fù)律前用藥內(nèi)窺鏡檢查前用藥麻醉前用藥地西泮-藥理作用3.抗驚厥抗癲癇各種驚厥，破傷風(fēng)、子癇、小兒高熱驚厥、藥物中毒驚厥等。靜注治療癲癇持續(xù)狀態(tài)，是首選藥！苯二氮桌類中的硝西泮和氯硝西泮也常用于抗癲癇。地西泮-藥理作用4.

中樞性肌松作用用于緩解關(guān)節(jié)病變，腰肌勞損所致肌肉痙攣。用于大腦麻痹患者，腦血管意外或脊髓損傷引起的中樞性肌肉僵直。

地西泮-藥理作用去大腦僵直貓實(shí)驗(yàn)在中腦上丘與下丘之間及紅核的下方水平面上將麻醉動(dòng)物腦干切斷，稱為去大腦動(dòng)物。手術(shù)后動(dòng)物立即出現(xiàn)全身肌緊張加強(qiáng)、四肢強(qiáng)直、脊柱反張后挺現(xiàn)象，稱為去大腦僵直。地西泮可緩解這種僵直作用。地西泮-作用機(jī)理地西泮通過(guò)GABA發(fā)揮藥理作用。GABA是中樞神經(jīng)系統(tǒng)重要的抑制性遞質(zhì)。GABA分為兩個(gè)亞型：

GABAA：與Clˉ通道偶聯(lián)GABAB：與G蛋白偶聯(lián)地西泮增強(qiáng)GABAA的作用，與GABAB無(wú)關(guān)。作用機(jī)理

作用機(jī)理

1.BDZ與BDZ-R結(jié)合，2.易化GABA與GABAA-R結(jié)合，3.Clˉ離子通道開放頻率增加，Clˉ內(nèi)流，4.突觸后膜超極化，產(chǎn)生抑制效應(yīng)。

BDZ類：增加Clˉ通道開放頻率。巴比妥類：延長(zhǎng)Clˉ通道開放時(shí)間。地西泮-作用機(jī)理口服吸收迅速而完全，0.5-1h達(dá)峰濃度。肌注吸收緩慢不規(guī)則，急癥應(yīng)靜注。脂溶性高，易透過(guò)血腦和胎盤屏障。肝代謝，代謝產(chǎn)物仍有活性。最后的活性代謝產(chǎn)物由尿排出。地西泮-體內(nèi)過(guò)程頭昏、嗜睡、乏力，影響技巧性操作。長(zhǎng)期大劑量：共濟(jì)失調(diào)、耐受性、依賴性。突然停藥：戒斷癥狀、反跳。過(guò)敏：偶有核黃疸，粒細(xì)胞降低。急性中毒：循環(huán)、呼吸功能抑制。解毒藥：氟馬西尼地西泮-不良反應(yīng)地西泮-禁忌癥肝腎功能不全者慎用。呼吸功能不全，重癥肌無(wú)力者慎用。駕駛員，高空作業(yè)人員禁用。產(chǎn)前及哺乳期婦女禁用。

（可透過(guò)胎盤，也可從乳汁分泌，致新生兒低體重，低體溫，輕度呼吸抑制。）藥物相互作用1.地西泮可增加其它中樞抑制藥的作用，加重嗜睡，昏睡，呼吸抑制，嚴(yán)重可致死，應(yīng)降低用量，并密切監(jiān)護(hù)病人。2.肝藥酶誘導(dǎo)劑利福平，苯妥英鈉，卡馬西平，苯巴比妥可加快地西泮代謝。3.肝藥酶抑制劑西米替丁，氯霉素可抑制地西泮代謝。

安全，治療指數(shù)高。（LD50/ED50）有特異性拮抗藥-氟馬西尼。增加劑量亦不易引起麻醉作用。嗜睡，運(yùn)動(dòng)失調(diào)等不良反應(yīng)輕。夜間驚恐、夜游癥少。（縮短深睡眠）

反跳、戒斷癥狀輕。（失眠，焦慮，心動(dòng)過(guò)速）長(zhǎng)期應(yīng)用有輕度耐受性、依賴性、成癮性。無(wú)肝藥酶誘導(dǎo)作用。BDZ的優(yōu)點(diǎn)與不足BDZ拮抗劑-氟馬西尼1.用于BDZ過(guò)量的解救。氟馬西尼作用時(shí)間短，30-60min，應(yīng)反復(fù)用藥對(duì)抗長(zhǎng)效的地西泮。2.用于BDZ過(guò)量的判斷。給藥5mg仍無(wú)反應(yīng)，則昏迷并非由BDZ引起。3.改善酒精性肝硬化病人的記憶缺失癥狀。4.乙醇中毒的解酒藥。BDZ受體激動(dòng)劑與拮抗劑激動(dòng)劑：地西泮拮抗劑：氟馬西尼反向激動(dòng)劑：卡波林

卡波林可拮抗地西泮作用并產(chǎn)生相反的活性，如焦慮、驚厥。

卡波林已用于尋找內(nèi)源性致焦慮物質(zhì)及焦慮產(chǎn)生的藥理學(xué)研究。但目前尚未進(jìn)入臨床應(yīng)用階段。BDZ反向激動(dòng)劑-卡波林（P117）氯氮卓（chlordiazepoxide)利眠寧最早合成應(yīng)用，長(zhǎng)效，久用易蓄積。治療焦慮癥，神經(jīng)官能癥和失眠，控制戒酒后癥狀。奧沙西泮（oxazepam）舒寧是地西泮、氯氮卓的活性代謝產(chǎn)物。在肝臟與葡萄糖醛酸結(jié)合后失活，由尿排出。

中效催眠藥，還用于焦慮、戒酒、癲癇等。

地西泮的同類藥物氯硝西泮（clonazepam)利福全肝代謝，中效催眠藥。主要用于治療癲癇和驚厥，還用于不寧腿、恐懼癥、多動(dòng)癥、僵人綜合征和神經(jīng)痛等。三唑侖（triazolam）酣樂欣特點(diǎn)：代謝最快，短效，作用最強(qiáng)，極少蓄積。

增加深睡眠，主要不良反應(yīng)為嗜睡。注意：無(wú)色無(wú)味，口服，可被用于麻醉?yè)尳佟?/p>

地西泮的同類藥物巴比妥類barbiturates長(zhǎng)效：苯巴比妥

(phenobarbital）作用維持6~8h中效：異戊巴比妥（amobarbital）3~6h短效：司可巴比妥（secobarbital)2~3h超短效：硫噴妥（thiopental）0.25h藥理作用-劑量依賴性鎮(zhèn)靜催眠抗驚厥抗癲癇麻醉小大劑量巴比妥類巴比妥類-臨床應(yīng)用1.

鎮(zhèn)靜催眠安全性低，易發(fā)生依賴性，現(xiàn)已很少用于鎮(zhèn)靜催眠。

抗驚厥小兒高熱、子癇、破傷風(fēng)及藥物中毒引起的驚厥。3.抗癲癇

苯巴比妥廣泛用于抗癲癇及癲癇持續(xù)狀態(tài)。4.麻醉和麻醉前給藥硫噴妥靜注用于麻醉、誘導(dǎo)麻醉及手術(shù)前鎮(zhèn)靜。

與GABAA受體特殊位點(diǎn)結(jié)合，延長(zhǎng)Cl-通道開放時(shí)間。麻醉濃度抑制Na+通道。選擇性抑制腦干網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)上行激活系統(tǒng)。巴比妥類-作用機(jī)理后遺效應(yīng)：宿醉（頭昏、乏力、困倦）耐受性：誘導(dǎo)肝藥酶產(chǎn)生成癮性：與GABA相關(guān)過(guò)敏反應(yīng)：皮炎、皮疹肝功能損害巴比妥類-不良反應(yīng)巴比妥類-中毒解救巴比妥類藥物安全劑量比BDZ類小得多，10倍劑量引起呼吸中樞麻醉致死。而地西泮100倍劑量一般不會(huì)死亡。1.維持呼吸與循環(huán)功能，吸氧或人工呼吸。2.應(yīng)用中樞興奮藥。3.加速代謝。用NaHCO3堿化尿液，嚴(yán)重者透析。水合氯醛chloralhydrate

三氯乙醇具有類似巴比妥類鎮(zhèn)靜催眠抗驚厥作用。作用迅速溫和、維持時(shí)間長(zhǎng)。不良反應(yīng)肝內(nèi)水合氯醛三氯乙醇

味難聞，強(qiáng)烈刺激粘膜，加重潰瘍。有心、肝、腎毒性。久用有耐受性和成癮性。焦慮：缺乏明顯客觀原因的內(nèi)心不安或無(wú)根據(jù)的恐懼，預(yù)期即將面臨不良處境的一種緊張情緒。焦慮是興奮性增強(qiáng)還是抑制性增強(qiáng)？Mr.Anxiety

抗焦慮藥1.持續(xù)性精神緊張緊張，擔(dān)憂，不安。2.發(fā)作性驚恐狀態(tài)運(yùn)動(dòng)性不安，坐臥不寧，激動(dòng)哭泣。3.植物神經(jīng)功能紊亂失調(diào)口干、胸悶、心悸、出冷汗、厭食、尿頻、便秘。注：患者的焦慮并非由實(shí)際威脅引起，或其緊張程度與現(xiàn)實(shí)情況很不對(duì)稱。焦慮癥的表現(xiàn)焦慮癥分類焦慮癥持續(xù)癥狀：廣泛焦慮癥陣發(fā)癥狀1.恐懼焦慮癥（恐懼時(shí)發(fā)生）

①社交恐懼癥②廣場(chǎng)恐懼癥2.強(qiáng)迫觀念和強(qiáng)迫行為社交恐懼癥對(duì)任何社交或公開場(chǎng)合感到強(qiáng)烈恐懼或憂慮的精神疾病?；颊咴谀吧嗣媲案械斤@著而持久的恐懼。害怕自己的行為引起羞辱和難堪。廣場(chǎng)恐懼癥在無(wú)法緊急逃避別人視線的地方或無(wú)法靠自己意志停頓的環(huán)境感到非常不安，如商場(chǎng)、街道、飛機(jī)、火車。強(qiáng)迫癥患者反復(fù)進(jìn)入自己的意識(shí)領(lǐng)域，但這些想法或意向是沒有意義的或多余的，患者想擺脫但又無(wú)能為力，明知沒有意義但還要去做?？菇箲]藥抗焦慮藥：不明顯影響中樞的其它功能，選擇性地消除焦慮的藥物。

苯二氮卓類：地西泮，奧沙西泮丁螺環(huán)酮、佐匹克隆唑吡坦、扎來(lái)普隆抗焦慮藥（P116）苯二氮桌類除氯硝西泮外，僅對(duì)廣泛焦慮癥有效。其他焦慮癥的治療主要應(yīng)用抗抑郁藥，特別是選擇性抑制5-HT再攝取類抗抑郁藥。丁螺環(huán)酮（buspirone）