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冠心病伴糖尿病患者的
調(diào)脂治療新策略12-2016-CARD-1048056-0044.冠心病伴糖尿病患者的
調(diào)脂治療新策略12-2016-CARD1內(nèi)容2CHD伴DM患者調(diào)脂治療新策略1CHD伴DM患者應(yīng)重視調(diào)脂治療3CHD伴DM患者調(diào)脂治療的瓶頸.內(nèi)容2CHD伴DM患者調(diào)脂治療新策略1CHD伴DM患者應(yīng)重視2CHD伴DM患者心血管事件絕對(duì)風(fēng)險(xiǎn)最高11.RobinsonJG,etal.AmJCardiol2006;98(10):1405-1408..CHD伴DM患者心血管事件絕對(duì)風(fēng)險(xiǎn)最高11.Robinso3DM患者脂質(zhì)三聯(lián)征:小而密LDL比例高22.DrexelH,etal.DiabetesCare2005;28;106-114.3.尹士男,等.中國(guó)藥物應(yīng)用與監(jiān)測(cè)2008;5(4):1-4.2型糖尿病患者80%伴有血脂異常,其低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)與非糖尿病人群差異不大。但甘油三酯(TG)升高,高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)降低,LDL-C亞型——小而密LDL比例增高,形成所謂脂質(zhì)三聯(lián)癥,也稱之為致動(dòng)脈粥樣硬化蛋白譜3升高或正常;LDL-C亞型小而密LDL比例增高LDL-C升高甘油三酯(TG)降低HDL-C.DM患者脂質(zhì)三聯(lián)征:小而密LDL比例高22.Drexel4小而密LDL是重度冠心病更強(qiáng)的決定因素4與輕度冠心病患者比較,重度冠心病患者小而密LDL-C增高明顯,而大的LDL-C兩者無(wú)明顯差別。多因素回歸分析顯示:小而密LDL-C水平升高與重度冠心病明顯相關(guān)(Odds:1.022,95%CI:1.005-1.039,P=0.0092)P<0.0083P<0.00834.ShinjiKobaetal.JAtherosclerThromb2008;15:250-260.未接受治療患者的LDL-C水平.小而密LDL是重度冠心病更強(qiáng)的決定因素4與輕度冠心病患者比較5CHD合并DM人群為高危/極高危人群
國(guó)內(nèi)外各大指南設(shè)立嚴(yán)格的LDL-C目標(biāo)值2007201120132014國(guó)際IAS指南770mg/dl(1.81mmol/L)
美國(guó)NLA指南870mg/dl(1.81mmol/L)中國(guó)血脂指南580mg/dl(2.07mmol/L)歐洲血脂指南670mg/dl(1.81mmol/L)5.中國(guó)成人血脂異常防治指南制訂聯(lián)合委員會(huì),等.中華心血管病雜志2007;35(5):390-419.6.Reiner?,etal.EuropeanHeartJournal2011;32:1769–1818.7.ExpertDyslipidemiaPaneloftheInternationalAtherosclerosisSocietyPanelmembers.JClinLipidol2014;8(1):29-60.8.JacobsonTA,etal.JournalofClinicalLipidology2014;8:473–488..CHD合并DM人群為高危/極高危人群
國(guó)內(nèi)外各大指南設(shè)立嚴(yán)格6內(nèi)容2CHD伴DM患者調(diào)脂治療新策略1CHD伴DM患者應(yīng)重視調(diào)脂治療3CHD伴DM患者調(diào)脂治療的瓶頸.內(nèi)容2CHD伴DM患者調(diào)脂治療新策略1CHD伴DM患者應(yīng)重7CHD合并DM患者的血脂控制現(xiàn)狀不容樂(lè)觀DYSIS研究糖尿病亞組分析結(jié)果顯示9:將近40%的CHD合并DM患者經(jīng)過(guò)治療,LDL-C仍未達(dá)標(biāo)(LDL-C目標(biāo)值:2.5mmol/L)9.JacobsonTA,etal.JournalofClinicalLipidology2014;8:473–488.注:LDL-C:低密度脂蛋白膽固醇;HDL-C:高密度脂蛋白膽固醇;TG:甘油三酯.CHD合并DM患者的血脂控制現(xiàn)狀不容樂(lè)觀DYSIS研究糖尿病8中國(guó)血脂達(dá)標(biāo)率評(píng)估:DYSIS-China研究10研究目的
評(píng)估在真實(shí)世界中,中國(guó)使用降脂藥物治療的患者持續(xù)血脂異常的發(fā)生率研究方法
多中心、橫斷面、非干預(yù)性研究,共納入25317名已接受了至少3個(gè)月降脂藥物(LLD)治療的門診患者(年齡≥45歲)中國(guó)血脂領(lǐng)域的實(shí)效研究之一研究人員來(lái)自大內(nèi)科、心內(nèi)科、神經(jīng)內(nèi)科、內(nèi)分泌科、老年科;
122個(gè)中心參與;
25317例患者入選研究。10.ZhaoSP,etal.Atherosclerosis2014;235:463-469.患者分布情況東北地區(qū)18.0%西北地區(qū)15.5%西南地區(qū)16.0%中南地區(qū)16.1%東部地區(qū)16.8%北部地區(qū)17.6%.中國(guó)血脂達(dá)標(biāo)率評(píng)估:DYSIS-China研究10研究目的1910.ZhaoSP,etal.Atherosclerosis2014;235:463-469DYSIS-China研究提示:
調(diào)脂治療后,仍有近4成患者未達(dá)標(biāo)將近40%的患者經(jīng)過(guò)治療,LDL-C仍未達(dá)標(biāo)10患者危險(xiǎn)程度越高,達(dá)標(biāo)率越低10LDL-C目標(biāo)值2.07mmol/L80mg/dL2.59mmol/L100mg/dL3.37mmol/L130mg/dL4.41mmol/L160mg/dL*LDL-C目標(biāo)值參照2007版中國(guó)血脂指南進(jìn)行。.10.ZhaoSP,etal.Atheroscle10超過(guò)60%的冠心病合并糖尿病的患者經(jīng)過(guò)治療,LDL-C仍未達(dá)標(biāo)10DYSIS-China研究提示:
冠心病合并糖尿病患者達(dá)標(biāo)率僅為39.7%糖尿病冠心病糖尿病但非冠心病冠心病但非糖尿病冠心病合并糖尿病*LDL-C目標(biāo)值參照2007版中國(guó)血脂指南進(jìn)行。10.ZhaoSP,etal.Atherosclerosis2014;235:463-469.超過(guò)60%的冠心病合并糖尿病的患者經(jīng)過(guò)治療,LDL-C仍未達(dá)11如何幫助CHD伴DM患者LDL-C達(dá)標(biāo)?他汀繼續(xù)加大劑量?換用其它方案?.如何幫助CHD伴DM患者LDL-C達(dá)標(biāo)?他汀繼續(xù)加大劑量?換128.JacobsonTA,etal.JournalofClinicalLipidology2014;8:473–488.11.Weng,T-Cetal.JournalofClinicalPharmacyandTherapeutics2010;
35,139-151.他汀單藥治療的局限性:
只有少數(shù)高強(qiáng)度他汀能達(dá)到LDL-C≥50%降幅A:阿托伐他汀;F:氟伐他??;L:洛伐他汀;P:普伐他??;S:辛伐他汀;R:瑞舒伐他汀一項(xiàng)Meta分析結(jié)果顯示11:只有少數(shù)高強(qiáng)度他汀單藥治療,如阿托伐他汀80mg和瑞舒伐他汀20-40mg,才能達(dá)到LDL-C超過(guò)50%的降幅注:基于2014年NLA指南,高強(qiáng)度他汀包括:阿托伐他汀40-80mg,瑞舒伐他汀20-40mg8.8.JacobsonTA,etal.Journal13他汀單藥治療的局限性:
他汀單藥治療LDL-C降幅有限他汀“6規(guī)則”決定他汀單藥治療LDL-C降幅有限1212.SteinE,etal.EurHeartJSuppl2001;3(supplE):E11-E16.8倍劑量進(jìn)一步降低約18%的LDL-C.他汀單藥治療的局限性:
他汀單藥治療LDL-C降幅有限他汀“14他汀單藥治療存在的問(wèn)題:
FDA指出他汀治療增加新發(fā)糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)13./Drugs/DrugSafety/ucm293101.htm他汀類藥物的不良事件包括“有報(bào)道顯示會(huì)升高血糖和糖化血紅蛋白(HbA1c)”.他汀單藥治療存在的問(wèn)題:
FDA指出他汀治療增加新發(fā)糖尿病的15他汀單藥治療存在的問(wèn)題:
SFDA指出他汀治療增加新發(fā)糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)14./WS01/CL0078/75600.html..他汀單藥治療存在的問(wèn)題:
SFDA指出他汀治療增加新發(fā)糖尿病16他汀單藥治療的局限性:
大劑量他汀單藥治療增加新發(fā)糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)一項(xiàng)納入5項(xiàng)臨床研究,32,752名患者平均4.9年隨訪的薈萃分析結(jié)果顯示15:大劑量他汀治療增加12%糖尿病發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)15.PreissD,etal.JAMA2011;305(24):2556-2564.糖尿病發(fā)生率心血管疾病發(fā)生率例數(shù)/總?cè)藬?shù)(%)強(qiáng)化劑量中等劑量.他汀單藥治療的局限性:
大劑量他汀單藥治療增加新發(fā)糖尿病的風(fēng)17大劑量他汀單藥治療顯著增加不良事件16.SilvaM,etal.ClinTher2007;29:253-260.藥物相關(guān)不良事件OR95%CIZPOR和95%CI任何不良事件1.4371.329-1.5539.131<0.001任何需停用他汀的不良事件1.2821.182-1.3906.008<0.001肝功能試驗(yàn)異常(
AST/ALT≥3×ULN)4.4843.265-6.1599.268<0.001肌酸激酶≥10×ULN9.9721.276-77.9192.1920.028橫紋肌溶解癥1.6610.604-4.5700.9830.326總計(jì)1.4131.337-1.49312.287<0.001大劑量治療更佳中等劑量治療更佳2.05.010.00.2一項(xiàng)薈萃分析顯示16:大劑量他汀單藥治療不良事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)高于中等劑量治療.大劑量他汀單藥治療顯著增加不良事件16.SilvaM,18內(nèi)容2
CHD伴DM患者調(diào)脂治療新策略1CHD伴DM患者應(yīng)重視調(diào)脂治療3CHD伴DM患者調(diào)脂治療的瓶頸.內(nèi)容2CHD伴DM患者調(diào)脂治療新策略1CHD伴DM患者應(yīng)19體內(nèi)膽固醇的兩大來(lái)源:
肝臟合成和腸道吸收17飲食膽固醇糞膽汁酸和中性固醇類吸收(約50%)肝臟合成小腸肝外
組織膽汁
膽固醇占3/4占1/417.InfirmaryR,etal.EurHeartJSupplements2001;3(SupplE):E2–E5.18.中國(guó)老年學(xué)學(xué)會(huì)心腦血管病專業(yè)委員會(huì),等.中華內(nèi)科雜志2011;50(11):985-989..體內(nèi)膽固醇的兩大來(lái)源:
肝臟合成和腸道吸收17飲食糞膽汁酸和201000mg飲食膽固醇膽汁中的膽固醇腸腔中的膽固醇膽汁酸膽固醇微團(tuán)膽固醇轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(NPC1L1)膽固醇酯化膽固醇腸粘膜細(xì)胞內(nèi)乳糜微粒300–700mg腸道內(nèi)膽固醇的吸收過(guò)程
NPC1L1參與細(xì)胞內(nèi)膽固醇轉(zhuǎn)運(yùn)腸內(nèi)膽固醇吸收過(guò)程中,NPC1L1參與細(xì)胞內(nèi)膽固醇轉(zhuǎn)運(yùn)1917.InfirmaryR,etal.EurHeartJSupplements2001;3(SupplE):E2–E5.19.DavisJP,etal.Genomics2000;65:137–145..1000mg飲食膽固醇膽汁中的膽固醇腸腔中的膽固醇膽汁酸膽21糖尿病患者腸道NPC1L1表達(dá)增加
膽固醇吸收增加腸道內(nèi)膽固醇轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)20ABCG5/ABCG8蛋白將膽固醇從細(xì)胞內(nèi)排泄至腸腔NPC1L1蛋白從腸腔攝入膽固醇向細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)臨床對(duì)照試驗(yàn)提示21,糖尿病患者中ABCG5/ABCG8表達(dá)明顯降低,NPC1L1表達(dá)明顯升高P<0.05P<0.05P<0.0220.SudhopT,etal.PharmacolTher2005;105(3):333-41.21.LallyS,etal.Diabetologia2006;49(5):1008-16..糖尿病患者腸道NPC1L1表達(dá)增加
膽固醇吸收增加腸道內(nèi)膽固22高膽固醇吸收的人群
給予他汀單藥無(wú)額外的心血管獲益4S研究亞組分析結(jié)果顯示22:高膽固醇吸收的冠心病患者心血管事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)并沒(méi)有減低22.MiettinenTA,etal.BMJ1998;316:1127–30.膽固醇吸收比例4分位I<107II107-126III127-148IV>148膽甾烷醇(102mmol/mol膽固醇)N=868膽固醇水平(mmol/l)LDL-C水平(mmol/l)HDL-C水平(mmol/l)辛伐他丁6.45安慰劑(n=106)(n=111)4.501.186.674.711.15辛伐他丁6.64安慰劑(n=106)(n=111)4.701.196.624.701.19辛伐他丁6.60安慰劑(n=113)(n=104)4.681.256.514.581.21辛伐他丁6.60安慰劑(n=110)(n=107)4.681.326.654.711.33.高膽固醇吸收的人群
給予他汀單藥無(wú)額外的心血管獲益4S研究亞23依折麥布分布在小腸刷狀緣并在此抑制膽固醇吸收(NPC1L1)依折麥布抑制全部腸內(nèi)膽固醇吸收的54%導(dǎo)致:減少腸內(nèi)膽固醇向肝臟輸送減少肝臟膽固醇儲(chǔ)存,并增加血液內(nèi)的膽固醇清除不影響膽酸、TG和脂溶性維生素的吸收照片提供者HarryR.Davis,PhD.
同位素標(biāo)記的依折麥布局限在小腸刷狀緣膽固醇腸內(nèi)腔刷狀緣腸上皮細(xì)胞膽固醇從腸內(nèi)腔轉(zhuǎn)運(yùn)而來(lái),在腸上皮細(xì)胞內(nèi)處理依折麥布是強(qiáng)效腸道膽固醇吸收抑制劑2323.SudhopT,etal.Circulation2002;106:1943–1948.依折麥布分布在小腸刷狀緣并在此抑制膽固醇吸收(NPC1L1)依折麥布與他汀機(jī)制互補(bǔ),強(qiáng)效降低LDL-C依折麥布與他汀機(jī)制互補(bǔ),
分別抑制膽固醇的吸收與合成1818.中國(guó)老年學(xué)學(xué)會(huì)心腦血管病專業(yè)委員會(huì),等.中華內(nèi)科雜志2011;50(11):985-989.他汀依折麥布.依折麥布與他汀機(jī)制互補(bǔ),強(qiáng)效降低LDL-C依折麥布與他汀機(jī)制25依折麥布與他汀聯(lián)合治療,可以獲得他汀3次劑量翻倍的降脂療效12依折麥布與他汀聯(lián)合治療,
LDL-C降幅相當(dāng)于他汀3次劑量翻倍12.SteinE,etal.EurHeartJSuppl2001;3(supplE):E11-E16..依折麥布與他汀聯(lián)合治療,可以獲得他汀3次劑量翻倍的降脂療效126依折麥布單藥或與他汀聯(lián)合
明顯降低糖尿病患者的LDL-C和sdLDL24.WinklerKetal.Atherosclerosis2012;220(1):189-93.一項(xiàng)多中心、隨機(jī)、開放性研究提示24:依折麥布單藥或與辛伐他汀聯(lián)合均可明顯降低糖尿病患者的LDL-C和sdLDLP=0.006P<0.001P<0.001P=0.043P=0.020P=0.003.依折麥布單藥或與他汀聯(lián)合
明顯降低糖尿病患者的LDL-C和s27IN-CROSS研究25
依折麥布/辛伐他汀10/20mgVS瑞舒伐他汀10mg一項(xiàng)多中心,隨機(jī),雙盲,平行組研究患者:618名心血管高?;颊咔宜嗡幹委熚催_(dá)標(biāo)的高膽固醇血癥患者(2.59mmol/L≤LDL-C≤4.14mmol/L),其中173名2型糖尿病患者研究設(shè)計(jì)主要研究終點(diǎn):6周后LDL-C自基線變化的百分比25.FarnierM,etal.IntJClinPract.2009;63(4):547-559.S普通劑量的他汀治療較大劑量的他汀治療依折麥布/辛伐他汀10/20mg治療瑞舒伐他汀10mg治療6周篩選期6周治療期篩選期后仍未達(dá)標(biāo)的患者隨機(jī)分組.IN-CROSS研究25
依折麥布/辛伐他汀10/20mg28依折麥布與他汀聯(lián)合治療,
LDL-C降幅優(yōu)于換用瑞舒伐他汀IN-CROSS研究結(jié)果顯示25:6周后,換用依折麥布/辛伐他汀聯(lián)合治療的患者,LDL-C降幅顯著優(yōu)于換用瑞舒伐他汀的患者依折麥布/辛伐他汀10mg/20mg(n=314)瑞舒伐他汀10mg(n=304)25.FarnierM,etal.IntJClinPract.2009;63(4):547-559.-10.7%P≤0.001.依折麥布與他汀聯(lián)合治療,
LDL-C降幅優(yōu)于換用瑞舒伐他汀29IN-CROSS研究事后分析結(jié)果顯示26:6周后,換用依折麥布/辛伐他汀聯(lián)合治療的心血管高危的2型糖尿病患者,LDL-C降幅顯著優(yōu)于換用瑞舒伐他汀的患者對(duì)于心血管高危的2型糖尿病患者,
依折麥布與他汀聯(lián)合LDL-C降幅較瑞舒伐他汀更顯著26.VaverkovaH,etal.CardiovascTher.2012;30:61-74.-18.8%.IN-CROSS研究事后分析結(jié)果顯示26:對(duì)于心血管高危的230IN-CROSS研究事后分析結(jié)果顯示26:6周后,換用依折麥布/辛伐他汀聯(lián)合治療的心血管高危的2型糖尿病患者,LDL-C達(dá)標(biāo)率顯著優(yōu)于換用瑞舒伐他汀的患者26.VaverkovaH,etal.CardiovascTher.2012;30:61-74.OR=2.89OR=1.91對(duì)于心血管高危的2型糖尿病患者,
依折麥布與他汀聯(lián)合LDL-C達(dá)標(biāo)率更高.IN-CROSS研究事后分析結(jié)果顯示26:26.Vaver31薈萃分析顯示:
依折麥布聯(lián)合他汀顯著降低T2DM患者LDL-C27.LeiterLA,etal.DiabetesObesMetab2011;13(7):615-628.一項(xiàng)納入27項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、對(duì)照研究的匯總分析結(jié)果顯示27:對(duì)于2型糖尿病患者,接受依折麥布/他汀治療的患者LDL-C達(dá)標(biāo)率顯著優(yōu)于接受他汀單藥治療的患者-17.4%P<0.0001.薈萃分析顯示:
依折麥布聯(lián)合他汀顯著降低T2DM患者LDL-32一項(xiàng)多中心、隨機(jī)、雙盲研究結(jié)果顯示28:與阿托伐他汀單藥治療相比,依折麥布聯(lián)用辛伐他汀出現(xiàn)肝酶異常的患者比例更少依折麥布與他汀聯(lián)合治療
肝酶異常發(fā)生率更低阿托伐他?。?0/20/40/80mg;依折麥布+辛伐他?。?0/10,10/20,10/40,10/80mgALT:谷丙轉(zhuǎn)氨酶;AST:谷草轉(zhuǎn)氨酶;ULN:正常上限;CK:肌酸激酶28.BallantyneCM,etal.AmHeartJ2005;149(3):464-473.ALT≥3
xULNAST≥3
xULNALT和/或AST≥3
xULNCK≥10
xULNCK≥10
xULN伴肌肉癥狀P=0.002P=0.07P=0.006P=1.00.一項(xiàng)多中心、隨機(jī)、雙盲研究結(jié)果顯示28:依折麥布與他汀聯(lián)合治33總結(jié)冠心病合并糖尿病患者5年內(nèi)心血管事件絕對(duì)風(fēng)險(xiǎn)最高,但LDL-C達(dá)標(biāo)率低2型糖尿病患者小而密LDL-C比例增高,其與嚴(yán)重冠心病關(guān)系更加密切NPC1L1是腸道內(nèi)膽固醇吸收的重要轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白,糖尿病患者中NPC1L1表達(dá)增加,膽固醇吸收增加依折麥布/他汀的聯(lián)合治療,雙重抑制的獨(dú)特作用機(jī)制,有效降低LDL-C及小而密LDL-C,安全性良好,為冠心病合并糖尿病患者降脂達(dá)標(biāo)治療提供新途徑.總結(jié)冠心病合并糖尿病患者5年內(nèi)心血管事件絕對(duì)風(fēng)險(xiǎn)最高,但LD34益適純?(依折麥布)簡(jiǎn)明處方資料【適應(yīng)癥】原發(fā)性高膽固醇血癥純合子家族性高膽固醇血癥純合子谷甾醇血癥【用法用量】本品推薦劑量為每天一次,每次10mg,可單獨(dú)服用、或與他汀類聯(lián)合應(yīng)用、或與非諾貝特聯(lián)合應(yīng)用。本品可在一天內(nèi)任何時(shí)間服用,可空腹或與食物同時(shí)服用。老年患者不需要調(diào)整劑量。年齡≥10歲的兒童及青少年不需要調(diào)整劑量。輕度肝功能不全患者不需要調(diào)整劑量;腎功能受損患者不需調(diào)整劑量?!静涣挤磻?yīng)】在為期112周的臨床研究中,患者每天單獨(dú)(n=2396)或與他汀類(n=11,308)或與非諾貝特(n=185)聯(lián)合應(yīng)用本品10mg,研究結(jié)果表明:患者普遍對(duì)本品耐受性良好,不良反應(yīng)輕微且呈一過(guò)性,其副作用的總體發(fā)生率與安慰劑相似,試驗(yàn)組由不良反應(yīng)導(dǎo)致的試驗(yàn)終止率與安慰劑組相當(dāng)?!窘伞繉?duì)本品任何成份過(guò)敏者?;顒?dòng)性肝病,或不明原因的血清轉(zhuǎn)氨酶持續(xù)升高的患者?!咀⒁馐马?xiàng)】本品與他汀類或非諾貝特聯(lián)合應(yīng)用時(shí),請(qǐng)參考該他汀類及或非諾貝特藥物的使用說(shuō)明書?!驹袐D及哺乳期婦女用藥】動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明,本品對(duì)妊娠,胚胎及胎兒發(fā)育、分娩及出生后新生兒發(fā)育均無(wú)直接或間接的不良反應(yīng)。然而,孕婦仍應(yīng)謹(jǐn)慎使用本品。【藥物相互作用】臨床前研究表明本品無(wú)誘導(dǎo)細(xì)胞色素P450藥物代謝酶的作用。未發(fā)現(xiàn)本品與已知的可被細(xì)胞色素P450、1A2、2D6、2C8、2C9、3A4或轉(zhuǎn)N-乙酰酶代謝的藥物之間有臨床意義的藥代動(dòng)力學(xué)相互作用。【生產(chǎn)企業(yè)】MSDPharma(Singapore)Pte.Ltd.【進(jìn)口藥品注冊(cè)證號(hào)】進(jìn)口藥品注冊(cè)證號(hào):H20130837.益適純?(依折麥布)簡(jiǎn)明處方資料【適應(yīng)癥】【禁忌】.35葆至能?(依折麥布/辛伐他汀)簡(jiǎn)明處方資料【適應(yīng)癥】原發(fā)性高膽固醇血癥純合子家族性高膽固醇血癥【用法用量】本品為每日一次,晚上服用,可空腹或與食物同時(shí)服用。一般推薦的起始劑量為每日10/20
mg。輕度肝功能不全患者不需要調(diào)整劑量;輕度或中度腎功能不全患者無(wú)需調(diào)整劑量。然而,對(duì)于嚴(yán)重腎功能不全的患者,除非患者已經(jīng)對(duì)5mg或更高劑量的辛伐他汀耐受,否則不應(yīng)使用本品。老年患者不需要調(diào)整劑量?!静涣挤磻?yīng)】在本品國(guó)外臨床研究中,對(duì)大約12,000名使用VYTORIN(或與VYTORIN等效的依折麥布與辛伐他汀聯(lián)合使用)的患者進(jìn)行了安全性評(píng)價(jià)?;颊咂毡閷?duì)本品耐受性良好?!咎厥馊巳河盟帯咳焉锛安溉槠趮D女:尚未證實(shí)對(duì)懷孕婦女的安全性,一旦確定懷孕應(yīng)立即停止治療。育齡婦女在不可能受孕的情況下才可使用本品,并告知可能造成的損害。兒童:用藥的安全性和有效性尚未確定。老年:臨床試驗(yàn)中,接受本品的患者中,有792名患者為65歲以上。本品對(duì)這些患者的有效性與安全性同年輕患者是相似的?!窘伞繉?duì)本品活性成份或任一成份過(guò)敏的患者。活動(dòng)性肝病,或原因不明的血清轉(zhuǎn)氨酶持續(xù)升高的患者。本品禁用于妊娠和哺乳期婦女。育齡婦女在不可能受孕的情況下才可以使用本品。如果患者在服用本品期間懷孕,應(yīng)立即停止使用本品,且應(yīng)被告知本品對(duì)胎兒的潛在危害。【藥物相互作用】應(yīng)避免本品與CYP3A4抑制劑,貝特類藥物(非諾貝特除外)合用。依折麥布與辛伐他汀聯(lián)合使用,未發(fā)現(xiàn)有臨床意義的藥代動(dòng)力學(xué)相互作用。未進(jìn)行本品的特殊藥代動(dòng)力學(xué)藥物相互作用研究?!旧a(chǎn)企業(yè)】MSDPharma(Singapore)PTE.LTD.【進(jìn)口藥品注冊(cè)證號(hào)】VYTORIN10/20mg:H20140517(5片/盒,7片/盒),H20140518(10片/盒).葆至能?(依折麥布/辛伐他汀)簡(jiǎn)明處方資料【適應(yīng)癥】【禁忌36冠心病伴糖尿病患者的
調(diào)脂治療新策略12-2016-CARD-1048056-0044.冠心病伴糖尿病患者的
調(diào)脂治療新策略12-2016-CARD37內(nèi)容2CHD伴DM患者調(diào)脂治療新策略1CHD伴DM患者應(yīng)重視調(diào)脂治療3CHD伴DM患者調(diào)脂治療的瓶頸.內(nèi)容2CHD伴DM患者調(diào)脂治療新策略1CHD伴DM患者應(yīng)重視38CHD伴DM患者心血管事件絕對(duì)風(fēng)險(xiǎn)最高11.RobinsonJG,etal.AmJCardiol2006;98(10):1405-1408..CHD伴DM患者心血管事件絕對(duì)風(fēng)險(xiǎn)最高11.Robinso39DM患者脂質(zhì)三聯(lián)征:小而密LDL比例高22.DrexelH,etal.DiabetesCare2005;28;106-114.3.尹士男,等.中國(guó)藥物應(yīng)用與監(jiān)測(cè)2008;5(4):1-4.2型糖尿病患者80%伴有血脂異常,其低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)與非糖尿病人群差異不大。但甘油三酯(TG)升高,高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)降低,LDL-C亞型——小而密LDL比例增高,形成所謂脂質(zhì)三聯(lián)癥,也稱之為致動(dòng)脈粥樣硬化蛋白譜3升高或正常;LDL-C亞型小而密LDL比例增高LDL-C升高甘油三酯(TG)降低HDL-C.DM患者脂質(zhì)三聯(lián)征:小而密LDL比例高22.Drexel40小而密LDL是重度冠心病更強(qiáng)的決定因素4與輕度冠心病患者比較,重度冠心病患者小而密LDL-C增高明顯,而大的LDL-C兩者無(wú)明顯差別。多因素回歸分析顯示:小而密LDL-C水平升高與重度冠心病明顯相關(guān)(Odds:1.022,95%CI:1.005-1.039,P=0.0092)P<0.0083P<0.00834.ShinjiKobaetal.JAtherosclerThromb2008;15:250-260.未接受治療患者的LDL-C水平.小而密LDL是重度冠心病更強(qiáng)的決定因素4與輕度冠心病患者比較41CHD合并DM人群為高危/極高危人群
國(guó)內(nèi)外各大指南設(shè)立嚴(yán)格的LDL-C目標(biāo)值2007201120132014國(guó)際IAS指南770mg/dl(1.81mmol/L)
美國(guó)NLA指南870mg/dl(1.81mmol/L)中國(guó)血脂指南580mg/dl(2.07mmol/L)歐洲血脂指南670mg/dl(1.81mmol/L)5.中國(guó)成人血脂異常防治指南制訂聯(lián)合委員會(huì),等.中華心血管病雜志2007;35(5):390-419.6.Reiner?,etal.EuropeanHeartJournal2011;32:1769–1818.7.ExpertDyslipidemiaPaneloftheInternationalAtherosclerosisSocietyPanelmembers.JClinLipidol2014;8(1):29-60.8.JacobsonTA,etal.JournalofClinicalLipidology2014;8:473–488..CHD合并DM人群為高危/極高危人群
國(guó)內(nèi)外各大指南設(shè)立嚴(yán)格42內(nèi)容2CHD伴DM患者調(diào)脂治療新策略1CHD伴DM患者應(yīng)重視調(diào)脂治療3CHD伴DM患者調(diào)脂治療的瓶頸.內(nèi)容2CHD伴DM患者調(diào)脂治療新策略1CHD伴DM患者應(yīng)重43CHD合并DM患者的血脂控制現(xiàn)狀不容樂(lè)觀DYSIS研究糖尿病亞組分析結(jié)果顯示9:將近40%的CHD合并DM患者經(jīng)過(guò)治療,LDL-C仍未達(dá)標(biāo)(LDL-C目標(biāo)值:2.5mmol/L)9.JacobsonTA,etal.JournalofClinicalLipidology2014;8:473–488.注:LDL-C:低密度脂蛋白膽固醇;HDL-C:高密度脂蛋白膽固醇;TG:甘油三酯.CHD合并DM患者的血脂控制現(xiàn)狀不容樂(lè)觀DYSIS研究糖尿病44中國(guó)血脂達(dá)標(biāo)率評(píng)估:DYSIS-China研究10研究目的
評(píng)估在真實(shí)世界中,中國(guó)使用降脂藥物治療的患者持續(xù)血脂異常的發(fā)生率研究方法
多中心、橫斷面、非干預(yù)性研究,共納入25317名已接受了至少3個(gè)月降脂藥物(LLD)治療的門診患者(年齡≥45歲)中國(guó)血脂領(lǐng)域的實(shí)效研究之一研究人員來(lái)自大內(nèi)科、心內(nèi)科、神經(jīng)內(nèi)科、內(nèi)分泌科、老年科;
122個(gè)中心參與;
25317例患者入選研究。10.ZhaoSP,etal.Atherosclerosis2014;235:463-469.患者分布情況東北地區(qū)18.0%西北地區(qū)15.5%西南地區(qū)16.0%中南地區(qū)16.1%東部地區(qū)16.8%北部地區(qū)17.6%.中國(guó)血脂達(dá)標(biāo)率評(píng)估:DYSIS-China研究10研究目的14510.ZhaoSP,etal.Atherosclerosis2014;235:463-469DYSIS-China研究提示:
調(diào)脂治療后,仍有近4成患者未達(dá)標(biāo)將近40%的患者經(jīng)過(guò)治療,LDL-C仍未達(dá)標(biāo)10患者危險(xiǎn)程度越高,達(dá)標(biāo)率越低10LDL-C目標(biāo)值2.07mmol/L80mg/dL2.59mmol/L100mg/dL3.37mmol/L130mg/dL4.41mmol/L160mg/dL*LDL-C目標(biāo)值參照2007版中國(guó)血脂指南進(jìn)行。.10.ZhaoSP,etal.Atheroscle46超過(guò)60%的冠心病合并糖尿病的患者經(jīng)過(guò)治療,LDL-C仍未達(dá)標(biāo)10DYSIS-China研究提示:
冠心病合并糖尿病患者達(dá)標(biāo)率僅為39.7%糖尿病冠心病糖尿病但非冠心病冠心病但非糖尿病冠心病合并糖尿病*LDL-C目標(biāo)值參照2007版中國(guó)血脂指南進(jìn)行。10.ZhaoSP,etal.Atherosclerosis2014;235:463-469.超過(guò)60%的冠心病合并糖尿病的患者經(jīng)過(guò)治療,LDL-C仍未達(dá)47如何幫助CHD伴DM患者LDL-C達(dá)標(biāo)?他汀繼續(xù)加大劑量?換用其它方案?.如何幫助CHD伴DM患者LDL-C達(dá)標(biāo)?他汀繼續(xù)加大劑量?換488.JacobsonTA,etal.JournalofClinicalLipidology2014;8:473–488.11.Weng,T-Cetal.JournalofClinicalPharmacyandTherapeutics2010;
35,139-151.他汀單藥治療的局限性:
只有少數(shù)高強(qiáng)度他汀能達(dá)到LDL-C≥50%降幅A:阿托伐他??;F:氟伐他汀;L:洛伐他??;P:普伐他汀;S:辛伐他汀;R:瑞舒伐他汀一項(xiàng)Meta分析結(jié)果顯示11:只有少數(shù)高強(qiáng)度他汀單藥治療,如阿托伐他汀80mg和瑞舒伐他汀20-40mg,才能達(dá)到LDL-C超過(guò)50%的降幅注:基于2014年NLA指南,高強(qiáng)度他汀包括:阿托伐他汀40-80mg,瑞舒伐他汀20-40mg8.8.JacobsonTA,etal.Journal49他汀單藥治療的局限性:
他汀單藥治療LDL-C降幅有限他汀“6規(guī)則”決定他汀單藥治療LDL-C降幅有限1212.SteinE,etal.EurHeartJSuppl2001;3(supplE):E11-E16.8倍劑量進(jìn)一步降低約18%的LDL-C.他汀單藥治療的局限性:
他汀單藥治療LDL-C降幅有限他汀“50他汀單藥治療存在的問(wèn)題:
FDA指出他汀治療增加新發(fā)糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)13./Drugs/DrugSafety/ucm293101.htm他汀類藥物的不良事件包括“有報(bào)道顯示會(huì)升高血糖和糖化血紅蛋白(HbA1c)”.他汀單藥治療存在的問(wèn)題:
FDA指出他汀治療增加新發(fā)糖尿病的51他汀單藥治療存在的問(wèn)題:
SFDA指出他汀治療增加新發(fā)糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)14./WS01/CL0078/75600.html..他汀單藥治療存在的問(wèn)題:
SFDA指出他汀治療增加新發(fā)糖尿病52他汀單藥治療的局限性:
大劑量他汀單藥治療增加新發(fā)糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)一項(xiàng)納入5項(xiàng)臨床研究,32,752名患者平均4.9年隨訪的薈萃分析結(jié)果顯示15:大劑量他汀治療增加12%糖尿病發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)15.PreissD,etal.JAMA2011;305(24):2556-2564.糖尿病發(fā)生率心血管疾病發(fā)生率例數(shù)/總?cè)藬?shù)(%)強(qiáng)化劑量中等劑量.他汀單藥治療的局限性:
大劑量他汀單藥治療增加新發(fā)糖尿病的風(fēng)53大劑量他汀單藥治療顯著增加不良事件16.SilvaM,etal.ClinTher2007;29:253-260.藥物相關(guān)不良事件OR95%CIZPOR和95%CI任何不良事件1.4371.329-1.5539.131<0.001任何需停用他汀的不良事件1.2821.182-1.3906.008<0.001肝功能試驗(yàn)異常(
AST/ALT≥3×ULN)4.4843.265-6.1599.268<0.001肌酸激酶≥10×ULN9.9721.276-77.9192.1920.028橫紋肌溶解癥1.6610.604-4.5700.9830.326總計(jì)1.4131.337-1.49312.287<0.001大劑量治療更佳中等劑量治療更佳2.05.010.00.2一項(xiàng)薈萃分析顯示16:大劑量他汀單藥治療不良事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)高于中等劑量治療.大劑量他汀單藥治療顯著增加不良事件16.SilvaM,54內(nèi)容2
CHD伴DM患者調(diào)脂治療新策略1CHD伴DM患者應(yīng)重視調(diào)脂治療3CHD伴DM患者調(diào)脂治療的瓶頸.內(nèi)容2CHD伴DM患者調(diào)脂治療新策略1CHD伴DM患者應(yīng)55體內(nèi)膽固醇的兩大來(lái)源:
肝臟合成和腸道吸收17飲食膽固醇糞膽汁酸和中性固醇類吸收(約50%)肝臟合成小腸肝外
組織膽汁
膽固醇占3/4占1/417.InfirmaryR,etal.EurHeartJSupplements2001;3(SupplE):E2–E5.18.中國(guó)老年學(xué)學(xué)會(huì)心腦血管病專業(yè)委員會(huì),等.中華內(nèi)科雜志2011;50(11):985-989..體內(nèi)膽固醇的兩大來(lái)源:
肝臟合成和腸道吸收17飲食糞膽汁酸和561000mg飲食膽固醇膽汁中的膽固醇腸腔中的膽固醇膽汁酸膽固醇微團(tuán)膽固醇轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(NPC1L1)膽固醇酯化膽固醇腸粘膜細(xì)胞內(nèi)乳糜微粒300–700mg腸道內(nèi)膽固醇的吸收過(guò)程
NPC1L1參與細(xì)胞內(nèi)膽固醇轉(zhuǎn)運(yùn)腸內(nèi)膽固醇吸收過(guò)程中,NPC1L1參與細(xì)胞內(nèi)膽固醇轉(zhuǎn)運(yùn)1917.InfirmaryR,etal.EurHeartJSupplements2001;3(SupplE):E2–E5.19.DavisJP,etal.Genomics2000;65:137–145..1000mg飲食膽固醇膽汁中的膽固醇腸腔中的膽固醇膽汁酸膽57糖尿病患者腸道NPC1L1表達(dá)增加
膽固醇吸收增加腸道內(nèi)膽固醇轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)20ABCG5/ABCG8蛋白將膽固醇從細(xì)胞內(nèi)排泄至腸腔NPC1L1蛋白從腸腔攝入膽固醇向細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)臨床對(duì)照試驗(yàn)提示21,糖尿病患者中ABCG5/ABCG8表達(dá)明顯降低,NPC1L1表達(dá)明顯升高P<0.05P<0.05P<0.0220.SudhopT,etal.PharmacolTher2005;105(3):333-41.21.LallyS,etal.Diabetologia2006;49(5):1008-16..糖尿病患者腸道NPC1L1表達(dá)增加
膽固醇吸收增加腸道內(nèi)膽固58高膽固醇吸收的人群
給予他汀單藥無(wú)額外的心血管獲益4S研究亞組分析結(jié)果顯示22:高膽固醇吸收的冠心病患者心血管事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)并沒(méi)有減低22.MiettinenTA,etal.BMJ1998;316:1127–30.膽固醇吸收比例4分位I<107II107-126III127-148IV>148膽甾烷醇(102mmol/mol膽固醇)N=868膽固醇水平(mmol/l)LDL-C水平(mmol/l)HDL-C水平(mmol/l)辛伐他丁6.45安慰劑(n=106)(n=111)4.501.186.674.711.15辛伐他丁6.64安慰劑(n=106)(n=111)4.701.196.624.701.19辛伐他丁6.60安慰劑(n=113)(n=104)4.681.256.514.581.21辛伐他丁6.60安慰劑(n=110)(n=107)4.681.326.654.711.33.高膽固醇吸收的人群
給予他汀單藥無(wú)額外的心血管獲益4S研究亞59依折麥布分布在小腸刷狀緣并在此抑制膽固醇吸收(NPC1L1)依折麥布抑制全部腸內(nèi)膽固醇吸收的54%導(dǎo)致:減少腸內(nèi)膽固醇向肝臟輸送減少肝臟膽固醇儲(chǔ)存,并增加血液內(nèi)的膽固醇清除不影響膽酸、TG和脂溶性維生素的吸收照片提供者HarryR.Davis,PhD.
同位素標(biāo)記的依折麥布局限在小腸刷狀緣膽固醇腸內(nèi)腔刷狀緣腸上皮細(xì)胞膽固醇從腸內(nèi)腔轉(zhuǎn)運(yùn)而來(lái),在腸上皮細(xì)胞內(nèi)處理依折麥布是強(qiáng)效腸道膽固醇吸收抑制劑2323.SudhopT,etal.Circulation2002;106:1943–1948.依折麥布分布在小腸刷狀緣并在此抑制膽固醇吸收(NPC1L1)依折麥布與他汀機(jī)制互補(bǔ),強(qiáng)效降低LDL-C依折麥布與他汀機(jī)制互補(bǔ),
分別抑制膽固醇的吸收與合成1818.中國(guó)老年學(xué)學(xué)會(huì)心腦血管病專業(yè)委員會(huì),等.中華內(nèi)科雜志2011;50(11):985-989.他汀依折麥布.依折麥布與他汀機(jī)制互補(bǔ),強(qiáng)效降低LDL-C依折麥布與他汀機(jī)制61依折麥布與他汀聯(lián)合治療,可以獲得他汀3次劑量翻倍的降脂療效12依折麥布與他汀聯(lián)合治療,
LDL-C降幅相當(dāng)于他汀3次劑量翻倍12.SteinE,etal.EurHeartJSuppl2001;3(supplE):E11-E16..依折麥布與他汀聯(lián)合治療,可以獲得他汀3次劑量翻倍的降脂療效162依折麥布單藥或與他汀聯(lián)合
明顯降低糖尿病患者的LDL-C和sdLDL24.WinklerKetal.Atherosclerosis2012;220(1):189-93.一項(xiàng)多中心、隨機(jī)、開放性研究提示24:依折麥布單藥或與辛伐他汀聯(lián)合均可明顯降低糖尿病患者的LDL-C和sdLDLP=0.006P<0.001P<0.001P=0.043P=0.020P=0.003.依折麥布單藥或與他汀聯(lián)合
明顯降低糖尿病患者的LDL-C和s63IN-CROSS研究25
依折麥布/辛伐他汀10/20mgVS瑞舒伐他汀10mg一項(xiàng)多中心,隨機(jī),雙盲,平行組研究患者:618名心血管高?;颊咔宜嗡幹委熚催_(dá)標(biāo)的高膽固醇血癥患者(2.59mmol/L≤LDL-C≤4.14mmol/L),其中173名2型糖尿病患者研究設(shè)計(jì)主要研究終點(diǎn):6周后LDL-C自基線變化的百分比25.FarnierM,etal.IntJClinPract.2009;63(4):547-559.S普通劑量的他汀治療較大劑量的他汀治療依折麥布/辛伐他汀10/20mg治療瑞舒伐他汀10mg治療6周篩選期6周治療期篩選期后仍未達(dá)標(biāo)的患者隨機(jī)分組.IN-CROSS研究25
依折麥布/辛伐他汀10/20mg64依折麥布與他汀聯(lián)合治療,
LDL-C降幅優(yōu)于換用瑞舒伐他汀IN-CROSS研究結(jié)果顯示25:6周后,換用依折麥布/辛伐他汀聯(lián)合治療的患者,LDL-C降幅顯著優(yōu)于換用瑞舒伐他汀的患者依折麥布/辛伐他汀10mg/20mg(n=314)瑞舒伐他汀10mg(n=304)25.FarnierM,etal.IntJClinPract.2009;63(4):547-559.-10.7%P≤0.001.依折麥布與他汀聯(lián)合治療,
LDL-C降幅優(yōu)于換用瑞舒伐他汀65IN-CROSS研究事后分析結(jié)果顯示26:6周后,換用依折麥布/辛伐他汀聯(lián)合治療的心血管高危的2型糖尿病患者,LDL-C降幅顯著優(yōu)于換用瑞舒伐他汀的患者對(duì)于心血管高危的2型糖尿病患者,
依折麥布與他汀聯(lián)合LDL-C降幅較瑞舒伐他汀更顯著26.VaverkovaH,etal.CardiovascTher.2012;30:61-74.-18.8%.IN-CROSS研究事后分析結(jié)果顯示26:對(duì)于心血管高危的266IN-CROSS研究事后分析結(jié)果顯示26:6周后,換用依折麥布/辛伐他汀聯(lián)合治療的心血管高危的2型糖尿病患者,LDL-C達(dá)標(biāo)率顯著優(yōu)于換用瑞舒伐他汀的患者26.VaverkovaH,etal.CardiovascTher.2012;30:61-74.OR=2.89OR=1.91對(duì)于心血管高危的2型糖尿病患者,
依折麥布與他汀聯(lián)合LDL-C達(dá)標(biāo)率更高.IN-CROSS研究事后分析結(jié)果顯示26:26.Vaver67薈萃分析顯示:
依折麥布聯(lián)合他汀顯著降低T2DM患者LDL-C27.LeiterLA,etal.DiabetesObesMetab2011;13(7):615-628.一項(xiàng)納入27項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、對(duì)照研究的匯總分析結(jié)果顯示27:對(duì)于2型糖尿病患者,接受依折麥布/他汀治療的患者LDL-C達(dá)標(biāo)率顯著優(yōu)于接受他汀單藥治療的患者-17.4%P<0.0001.薈萃分析顯示:
依折麥布聯(lián)合他汀顯著降低T2DM患者LDL-68一項(xiàng)多中心、隨機(jī)、雙盲研究結(jié)果顯示28:與阿托伐他汀單藥治療相比,依折麥布聯(lián)用辛伐他汀出現(xiàn)肝酶異常的患者比例更少依折麥布與他汀聯(lián)合治療
肝酶異常發(fā)生率更低阿托伐他?。?0/20/40/80mg;依折麥布+辛伐他?。?0/10,10/20,10/40,10/80mgALT:谷丙轉(zhuǎn)氨酶;AST:谷草轉(zhuǎn)氨酶;ULN:正常上限;CK:肌酸激
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