從臨床角度看中國目前新藥研發(fā)中的問題與思考ppt參考課件

中國創(chuàng)新藥物臨床評價的幾個問題1臨床研究對醫(yī)藥項目價值的影響2幾個案例案例一抗凝劑A：天然藥物藥效特點：抗凝作用肯定，但較化學抗凝劑作用略弱藥理特點：抗凝同時，不增加出血風險藥代特點：口服生物利用度高權威藥理專家建議：做腦梗塞恢復期問題：臨床定位是否合適？

《缺血性卒中患者的早期處理指南》

——美國卒中學會卒中委員會科學聲明

目前的資料提示，早期應用短效抗凝劑不會降低早期卒中復發(fā)的危險性，包括那些心源性栓塞性卒中患者(Ⅰ級)。早期應用抗凝劑不會降低神經(jīng)功能惡化的危險性(Ⅰ級)。還沒有充分的證據(jù)證實抗凝治療對存在心臟內(nèi)或動脈內(nèi)栓子的高危人群的有效性。案例一的討論抗凝劑A：需考慮以下問題：抗凝作用較一線藥物弱臨床需求：哪些醫(yī)生和哪些患者在尋找這種抗凝劑？如：中國每年手術在2000萬例，有術后產(chǎn)生下肢靜脈血栓風險的手術每年約1000萬例

案例二問題：研發(fā)策略的制定：是否一律采取風險最小化策略？

案例二一個化藥3.1類：C藥物C藥物美國FDA批的說明書：ICU用藥第一家已報生產(chǎn)：因臨床原因被退回重做臨床第二家臨床試驗在ICU開展，1年內(nèi)入組1/3企業(yè)M第三家獲得C的臨床批件預計未來市場價值非常有限——做還是不做？

案例二的背景環(huán)境美國醫(yī)院的ICU與中國醫(yī)院的ICU化藥3類的審評原則：適用人群、給藥方案必須嚴格遵循原研企業(yè)的獲批的說明書，尤其是FDA、EMEA的說明書

案例二：我們的建議與結(jié)果建議：快速完成臨床試驗、申報生產(chǎn)超出說明書適用范圍！結(jié)果：審評通過，未對臨床研究提出任何質(zhì)疑為什么？

案例二：冒險策略形成的原因可靠情報：藥物C的國外原研企業(yè)已完成擴大人群FDA已審理，即將到審評時限案例三傳統(tǒng)品牌植物藥：傷科口服藥物E原主要用藥人群：跌打損傷后市場銷售：經(jīng)過持續(xù)增長期后，進入平臺期，已連續(xù)數(shù)年徘徊在3億左右問題：未來的增長在哪里？

E的市場出路在哪里？出路：新的人群！思考原則：不超出說明書廣義的“損傷”：包括手術臨床需求：術后傷口愈合——需求巨大案例三的操作過程獲得國家“十一五”課題資助2800例近100家醫(yī)院多個臨床科室、6個臨床試驗歷時18個月案例三的市場影響研究結(jié)果：數(shù)十家媒體報道目前超過500家醫(yī)院已將E作為圍手術期常用藥物創(chuàng)新藥物臨床試驗普遍存在的問題普遍性的問題包括：缺乏臨床試驗的整體計劃16案例--臨床研究的整體計劃20092011201420162017啟動1期臨床啟動3期臨床啟動2期臨床批準3期結(jié)果申報SADMADPoC(Ph2a)Ph3Ph2bPh3Ph3CP(critical)CP(critical)關鍵性試驗CP(non-critical)Non-criticalBA

studiesCP(non-critical)CP(non-critical)CP(non-critical)CP(non-critical)CP(non-critical)Non-criticalNon-criticalNon-critical非關鍵性試驗創(chuàng)新藥物臨床試驗普遍存在的問題普遍性的問題包括：對試驗分期的概念的誤解對各階段臨床研究的人為割裂時間割裂邏輯割裂給藥方案設定過于主觀；不同給藥方案研究過于簡單，不充分認為確證性試驗納入標準應比探索性試驗更加嚴格和苛刻認為Ⅲ期必須是隨機雙盲試驗期望過少的樣本量（與法規(guī)接近的樣本量）不做臨床終點指標18Ι期臨床試驗的主要誤區(qū)19Ι期的現(xiàn)狀對開發(fā)方向缺乏主導，過于依賴臨床機構(gòu)缺乏針對藥物特點的個性化設計與后期臨床研究脫節(jié)（如給藥方案與II、III期試驗不符）沒有為后期II、III期試驗提供足夠的信息Ι期耐受性試驗的主要問題未對藥物毒副作用與暴露劑量的相關性進行充分研究最大劑量不足：臨床醫(yī)生出于安全性等方面的考慮，耐受性試驗所設計的最大劑量較低，在此劑量仍未見到任何不良反應，使我們對大規(guī)模人群應用后的安全隱患完全未知，在II期方案設計中無法進行有針對性的安全性觀測。作為開發(fā)者，在臨床研究中發(fā)現(xiàn)藥物的可能的安全隱患越早越好！缺乏安慰劑對照安全性指標檢測時點不足Ι期藥代的主要問題沒有進行線性藥代關系研究藥代動力學試驗劑量組設置劑量區(qū)間沒有涵蓋II期劑量探索的范圍

數(shù)據(jù)分析過于依賴統(tǒng)計軟件對藥物各方面特性缺乏全面的分析Ⅱ期臨床試驗的幾個問題23誤區(qū)一：不是“探索性”試驗不針對藥物特點設計方案參照法規(guī)、指導原則“抄作業(yè)”現(xiàn)象嚴重臨床資料不充分，不足以支持上市以下各方面確定過于主觀，未進行充分探索：有效劑量、最佳劑量與量效關系給藥方案適應癥與適宜人群各最佳時間參數(shù)效應指標劑量探索與量效關系研究劑量組設定主觀、盲目根據(jù)已上市同類化合物推論劑量------依據(jù)不充分根據(jù)動物藥效推論劑量------依據(jù)不充分劑量研究范圍過窄忽視劑量個體化----未考慮“滴定”劑量目前劑量研究存在的問題目前，中國創(chuàng)新藥物臨床試驗中，劑量研究存在的普遍性的問題包括：劑量探索、量效關系研究過于簡單，不充分認為劑量研究只存在于Ⅰ、Ⅱ期臨床研究進行劑量研究時，忽略對給藥方案的研究及不同給藥方案對劑量研究的影響用替代指標進行劑量研究，其結(jié)果不通過終點指標進行確證忽視特殊人群的劑量研究過早確定一個給藥劑量，忽視對臨床劑量范圍的研究26劑量探索－－一般指導原則FDA,Exposure-ResponseRelationships—StudyDesign,DataAnalysis,andRegulatoryApplications,2003(藥物暴露與效應關系－研究設計、數(shù)據(jù)分析和注冊申請）FDA,ProvidingClinicalEvidenceofEffectivenessforHumanDrugsandBiologicalProducts,1998(為人用藥品或生物制品有效性提供臨床證據(jù)指導原則)FDA,GuidelinefortheFormatandContentoftheClinicalandStatisticalSectionsofan

Application,1998(藥物注冊申請臨床和統(tǒng)計部分格式和內(nèi)容指導原則)ICH

E4,

Dose-ResponseInformationtoSupportDrugRegistration,1994(支持藥品注冊的量效關系信息)ICHE5,EthnicFactorsintheAcceptabilityofForeignClinicalData,1998(影響接受國外臨床數(shù)據(jù)的種族因素)劑量探索－－特殊指導原則ICHE7,StudiesinSupportofSpecialPopulations:Geriatrics,1993(支持特殊人群中使用的研究：老年人）FDA,StudyandEvaluationofGenderDifferencesintheClinicalEvaluationofDrugs,1993(藥物臨床評估中性別差異的研究和評價指導原則)FDA,GeneralConsiderationsforPediatricPharmacokineticStudiesforDrugsand

BiologicalProducts,1998(藥品和生物制品兒童藥代研究的一般考慮)FDA,PharmacokineticsinPatientswithImpairedRenalFunction:StudyDesign,Data

AnalysisandImpactonDosingandLabeling,2010(腎功不全患者的藥代研究)FDA,PharmacokineticsinPatientswithHepaticInsufficiency:StudyDesign,Data

AnalysisandImpactonDosingandLabeling,2003(肝功不全患者的藥代研究)FDA,

InVivoMetabolism/DrugInteractionsStudies:StudyDesign,DataAnalysisand

RecommendationsforDosingandLabeling,1999(藥物體內(nèi)代謝和相互作用指導原則)FDA,

PopulationPharmacokinetics,1999(群體藥代動力學指導原則)FDA,

CollectionofRaceandEthnicityDatainClinicalTrials,2005(臨床試驗中人種和種族數(shù)據(jù)收集指導原則)劑量探索－－特殊指導原則EMEA,GuidelineonStrategiestoIdentifyandMitigateRisksforFirst-in-Human

ClinicalTrialswithInvestigationalMedicinalProducts,2007(新藥首次用于人體臨床試驗的風險識別和控制戰(zhàn)略）EMEA,GuidelineontheRoleofPharmacokineticsintheDevelopmentofMedicinalProductsinthePaediatricPopulation,2006(藥代在兒科用藥開發(fā)中的角色)EMEA,GuidelineonReportingtheResultsofPopulationPharmacokinetic

Analyses,2007(群體藥代結(jié)果分析的報告)EMEA,

Points

to

Consider

on

Pharmacokinetics

and

Pharmacodynamics

in

the

Development

of

Antibacterial

Medicinal

Products,2000(抗微生物藥物開發(fā)中的藥代和藥效考慮觀點)EMEA,PharmacokineticStudiesinMan,1987(人體藥代研究)EMEA,

Note

for

Guidance

on

the

Evaluation

of

the

Pharmacokinetics

of

Medicinal

Products

in

Patients

with

Impaired

Renal

Function,2004(腎功能不全患者藥代評價指導原則)EMEA,

GuidelineontheEvaluationofthePharmacokinetics

ofMedicinalProductsinPatientswithImpairedHepatic

Function,2005(肝功能不全患者藥代評價指導原則)劑量探索Guideline“藥物暴露量－效應信息用于確定所有藥物療效和安全性的核心關鍵?！薄傲啃шP系探索是貫穿整體臨床計劃的?！睘槭裁?期臨床試驗仍需進行劑量研究？當2期臨床研究不能明確單一最佳劑量時，在3期應當考察固定劑量新藥的多個劑量水平，以便更好地明確藥物暴露與臨床獲益/風險之間的關系。多劑量水平3期臨床試驗中獲得的量效關系數(shù)據(jù)能更好地確定臨床效應與劑量的關系（安全性和有效性兩個方面）3期臨床試驗中得到的暴露-效應數(shù)據(jù)也可以在是否需要對特殊人群進行劑量調(diào)整的問題上提供至關重要的信息。為什么3期臨床試驗仍需進行劑量研究？在有臨床意義終點的后期臨床試驗中證明量效關系是很有說服力的證明有效性的證據(jù)。3期臨床試驗中考察多個劑量的時候，選擇合理的劑量要依據(jù)以前的療效和安全性信息，包括早期的劑量范圍探索性研究。為什么3期臨床試驗仍需進行劑量研究？2、3期臨床試驗的特征比較2期臨床試驗的這些共同特征限制了提供關于暴露-效應關系方面確鑿數(shù)據(jù)的能力，或不能為確定3期臨床研究選擇的劑量提供充分的支持。2期3期暴露持續(xù)時間短長觀察終點藥效學終點(PD)

臨床終點暴露的病例數(shù)少多入選標準的限制嚴格相對寬松案例——Cleviprex的臨床試驗丁酸氯維地平靜脈注射用乳劑(clevidipinebutyrate，Cleviprex)是Medicines公司研發(fā)的新一代靜脈注射用二氫吡啶類鈣通道阻滯藥。美國FDA于2008年8月批準上市，用于降低不宜口服治療或口服治療無效的高血壓。案例——Cleviprex的臨床試驗本品種獲得批準是基于二項安慰劑平行對照試驗ESCAPE－1和ESCAPE－2的結(jié)果，主要終點是用藥30分鐘內(nèi)血壓降至正常范圍的發(fā)生率。與其它靜脈用藥的抗高血壓藥物相似。本品種共開展了19項研究包括99位健康受試者和1301名高血壓患者接受過至少一次本品種的給藥。有15項研究是在高血壓患者進行的，共包括1093例圍手術期高血壓、82例原發(fā)性高血壓、126例嚴重高血壓。案例——Cleviprex的臨床試驗共開展了6項3期臨床，全部在美國進行的。其中ESCAPE－1和ESCAPE－2是隨機安慰劑對照研究，每項試驗均入組了約100例患者，分別評估了手術前和手術后本品的有效性。最大的安全性數(shù)據(jù)庫來自三個ECLIPSE試驗，對照藥分別為NTG硝酸甘油、SNP硝普鈉、NIC尼卡地平，這三個試驗中接受本品種治療的患者有752例。VELOCITY是一項無對照開放研究，共納入126名嚴重高血壓患者。案例——Cleviprex的臨床試驗適應癥試驗代碼病例數(shù)終點受試人群對照藥給藥劑量隨訪研究日期研究地點圍手術期HINESCAPE-1104（53／51）30分鐘手術后血壓降至正常范圍的發(fā)生率心臟介入手術雙盲平行安慰劑0.4mg/kg/min起始，每90秒增加1倍劑量，直至3.2mg.kg/min，然后以1.5mg/kg/min的遞增劑量增加至8mg/kg/min血壓平穩(wěn)后7天1／2004－11／2004美國圍手術期HINESCAPE-2110（61／49）圍手術期血壓降至正常范圍的發(fā)生率心臟介入手術雙盲平行安慰劑同上血壓平穩(wěn)后8天12／2003－10／2004美國圍手術期HINECLIPSE-NTG546（268／278）安全性心臟介入手術NTG同上術后30天4／2004－10／2005美國圍手術期HINECLIPSE-SNP579（296／283）安全性心臟介入手術SNP同上術后30天6／2004－10／2006美國圍手術期HINECLIPSE-NIC381（188／193）安全性心臟介入手術NIC同上術后30天5/2004-9/2006美國嚴重HINVELOCITY12630分鐘血壓降到目標值的發(fā)生率嚴重HTN無對照2mg/h，每3min增加1倍，最大至32mg/h給藥開始7天9／2006－2／2007美國圍手術期HINSHSAD－518（14／14）量效關系心臟手術開放SNP對照維持MAP70－80mmHg（0.46-9.46ug/kg/min)無1／1996－5／1996瑞士圍手術期HINSHSAD－59量效關系心臟手術開放SNP對照0.37、0.75、1.5、3.0ug/kg/min無1／1996－5／1996瑞士圍手術期HINSHSAD－685（83／2）量效關系/PK心臟手術安慰劑平行0.05、0.18、0.32、1.37、3.19、9.58ug/kg/min4－33天6／1996－3／1997美國圍手術期HINSHSAD－418量效關系/PK心臟手術開放SNP脫離1.9-6.1ug/kg/min4－7天8/1996-1/1997英國圍手術期HINSHSAD－1331（16／15）量效關系心臟手術雙盲平行SNP起始劑量0.6ug/kg/min4－7天3／1997－9／1997英國圍手術期HINSHSAD－1760(29/31)量效關系心臟手術雙盲平行NTG起始劑量40ug/min30天10／1997－4／1998瑞士圍手術期HINTMC－CLV110（49／51）血壓控制心臟手術雙盲0.2ug/kg/min原發(fā)性HTNSHSAD－413量效關系中重度HTN單盲0.06-0.83ug/kg/min2－5天11／1995－2／1996瑞士原發(fā)性HTNSHSAD－1021（21／13）量效關系/PK中度HTN單盲安慰劑3交叉0.18-5.48ug/kg/min5天6／1996－10／1996瑞士原發(fā)性HTNTMC-CLV60161（48／13）耐受/PK中重度HTN單盲安慰劑平行2-16mg/h4天9／2006－1／2007美國健康人SHSAD－146(36/10)耐受/PK健康男性單盲安慰劑3交叉0.06-22ug/kg.min2-5天8／1995－9／1995瑞士健康人SHSAD－28作用機制健康男性無對照5.5-6.7ug/kg/min無10／1995－11／1995瑞士健康人SHSAD－1814PK健康男性開放0.91-3.2ug/kg/min2-5天3/1997-5/1997瑞士時間參數(shù)研究Ⅱ期應研究的時間按參數(shù)包括：療程起效時間評價時點隨訪時間目前主要問題：療程過短混淆療程與觀察周期的概念觀察時點間隔過大，未找到最佳評價時點缺乏隨訪。尤：遠期隨訪給藥方案探索給藥方案含有以下多重含義：給藥間隔（一日幾次，幾日一次）給藥時機合并治療給藥階段，及不同階段的間隔與劑量調(diào)整目前主要問題：缺乏對不同給藥方案的比較研究缺乏對臨床復雜干預醫(yī)療環(huán)境的充分考慮效應指標缺乏終點指標未在II期探索性試驗中對可能的效應指標進行全面的探索誤區(qū)二臨床研究過程中忽略對藥物作用特點的觀察萬艾可的上市誤區(qū)三忽視最新的醫(yī)學進展新的研究結(jié)果的影響觀念的變化指南的變化效應指標的變化誤區(qū)四期望在一個試驗中研究和解決所有的問題誤區(qū)五沒有從未來市場（臨床推廣）角度設計方案創(chuàng)新藥物上市后，嚴重依賴學術推廣學術推廣，是推廣什么？推廣產(chǎn)品？

不是！學術推廣是：最好的：推廣一種新的觀念其次：推廣一種新的治療方案所以，在臨床研究中，應當：首先針對藥物未來可能的臨床定位進行設計和評價盡量發(fā)現(xiàn)其有學術價值的臨床特點考慮如何整合到目前學術上推薦的治療概念或治療方案中誤區(qū)六：戰(zhàn)略上忽視國際市場早期沒有申報國際專利，并不意味著一定要放棄國際市場進入國際市場，未必需要巨額投入國際化戰(zhàn)略的多重受益Licenseout是多數(shù)創(chuàng)新藥物的最佳國際化路徑什么階段制定藥物國際化戰(zhàn)略？——創(chuàng)新藥物國際化戰(zhàn)略，越早制定越好！創(chuàng)新藥物的中美同期雙向注冊

博諾威藥品雙向注冊、雙向申報受益FDA的IND過程可幫助提升cGMP水平FDA的IND可助推SFDA的審評決策及進度PDUFA法案的充分利用——由CDER指導在國內(nèi)的臨床試驗方案，提升國內(nèi)臨床研究水平，增加注冊把握只要完成臨床前研究，越早啟動國際注冊越好

博諾威PrescriptionDrugUserFeeAct(PDUFA)PDUFA每5年修訂1次。改變了FDA的職能！由審批、監(jiān)管→審批、監(jiān)管、指導IncreasedCommunicationwithFDA加強溝通Performancegoal(timeline)限定審評時限IncreaseddocumentationofAgencydecisions對審評意見要有詳細的書面解釋與說明Increasedguidanceroleindrugdevelopmentprocess

研發(fā)過程中的指導！FeeforNDAofPrescriptionDrug

處方藥申報生產(chǎn)要收昂貴的審評費：CDER會每次法規(guī)修訂前，將costofmeetingsinthepast5years通報給美國制藥行業(yè)協(xié)會，對收費標準進行調(diào)整。200,000dollars→超過1,,000,000dollarsTypesofCommunicationsTypesofCommunicationsMeetings/agreementFacetofaceT-conE-mailPhoneCall(CBER/CDER)FaxfollowbypapersubmissionTypeofmeeting：A、B、C是按照緊急性、重要性來分的Scheduledtooccur：fromthereceiptofthewrittenrequestforameeting：TypeA：within30daysTypeB：within60daysTypeC：within75daysTypeBmeetingTypeBmeeting的類別pre-INDmeetings,certainendofPhase1meetings,endofPhase2/pre-Phase3meetings,pre-NDA/BLAmeetings.會前申請：Adraftlistofspecificquestions,groupedbydiscipline