FDA批準(zhǔn)藥物的全景分析(一)

FDA批準(zhǔn)藥物的全景分析：藥物概況、給藥途徑和劑型分布（一）子炎譯譯者語(yǔ)：藥物的研發(fā)始終包括化合物和制劑兩個(gè)方面，但長(zhǎng)期以來(lái)，新分子實(shí)體的開(kāi)發(fā)一直是藥物開(kāi)發(fā)的重點(diǎn)。但隨著創(chuàng)新藥（新分子實(shí)體）開(kāi)發(fā)的難度越來(lái)越大，越來(lái)越多的制藥公司謀求在新劑型的開(kāi)發(fā)上的獲得突破。為了認(rèn)清制劑的發(fā)展方向，從宏觀層面追尋上市藥物的制劑發(fā)展歷程和現(xiàn)狀無(wú)疑是重要的途徑。有研究者對(duì)FDA批準(zhǔn)的所有上市藥物（截止2017年）的劑型進(jìn)行了全景分析。筆者特對(duì)其進(jìn)行翻譯，以饗讀者。本文譯自AComprehensiveMapofFDA-ApprovedPharmaceuticalProducts（HaoZhong,GingChan,YuanjiaHu,HaoHuandDefangOuyang,Pharmaceutics,2018,10,263;doi:10.3390/pharmaceuticsl0040263）,譯文共分為部分本文為第一部分，包括藥物概況、給藥途徑和劑型分布等內(nèi)容。前言對(duì)于藥物開(kāi)發(fā)而言，最為關(guān)鍵的兩個(gè)方面為新分子實(shí)體的研發(fā)和新劑型的開(kāi)發(fā)。近年來(lái)，新分子實(shí)體的產(chǎn)出率持續(xù)低迷，與研發(fā)支出存在明顯的差距。雖然新分子實(shí)體的開(kāi)發(fā)成本以每年13.4％的平均速度顯著增長(zhǎng)，但新分子實(shí)體在臨床試驗(yàn)中的成功率卻僅為10％左右。在2017年，只有46個(gè)新分子實(shí)體被美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準(zhǔn)。新分子實(shí)體開(kāi)發(fā)的現(xiàn)實(shí)，讓許多制藥公司更加專注于藥物傳遞系統(tǒng)的開(kāi)發(fā)。新劑型的開(kāi)發(fā)費(fèi)用遠(yuǎn)低于新分子實(shí)體的開(kāi)發(fā)。另一方面，目前臨床上很多藥物，由于溶解性，穩(wěn)定性和靶向性等問(wèn)題，還遠(yuǎn)未達(dá)到最佳治療效果?；诖祟愃幬?，開(kāi)發(fā)新劑型及給藥系統(tǒng)可以提高藥物治療效果，降低毒副作用并改善患者依從性。此外，新型藥物傳遞系統(tǒng)可以大大延長(zhǎng)新分子實(shí)體的生命周期。過(guò)去60年，制藥業(yè)經(jīng)歷了巨大變革。在制劑方面，以藥物傳遞系統(tǒng)為代表的新劑型表現(xiàn)最為突出。表1列出了藥物傳遞系統(tǒng)發(fā)展歷程中的里程碑事件。第一代（1950-1980年）藥物輸送系統(tǒng)（例如，口服緩釋制劑、吸入劑和透皮貼劑）從研究到上市的產(chǎn)品轉(zhuǎn)化效率高。早在1952年,Spansule?首次實(shí)現(xiàn)了12小時(shí)的持續(xù)釋放。四年后，加壓定量吸入制劑（MDI）產(chǎn)品的上市標(biāo)志著吸入劑開(kāi)始進(jìn)入市場(chǎng)。1979年，透皮貼劑Scop?獲得批準(zhǔn)。第二代藥物傳遞系統(tǒng)的開(kāi)發(fā)目標(biāo)主要集中在納米藥物和智能給藥系統(tǒng)上。盡管第二代(1980-2010)藥物傳遞系統(tǒng)(例如，脂質(zhì)體，納米顆粒，微球和基因傳遞)的開(kāi)發(fā)獲得極大關(guān)注，但是到目前為止，上市產(chǎn)品非常有限。脂質(zhì)體Doxil?于1995年獲批，是第一個(gè)納米藥物。Abraxane?在2005年上市，也是第一種基于納米技術(shù)的給藥系統(tǒng)產(chǎn)品。這些藥物傳遞系統(tǒng)在商業(yè)上取得了較大的成功，也吸引著眾多追隨者。表1.藥物傳遞系統(tǒng)研發(fā)歷程中的里程碑事件年份藥物傳遞系統(tǒng)1952首個(gè)連續(xù)釋放技術(shù)藥物Spansule?1956首個(gè)加壓計(jì)量吸入劑1969首個(gè)干粉吸入劑1979首個(gè)透皮貼劑TransdermalScop?1982首個(gè)重組人胰島素HumulinR?1984首個(gè)可降解微球Vivitrol?1986首個(gè)注射微球Decapeptyl?1989首個(gè)推拉式滲透泵藥物ProcardiaXL?1995首個(gè)FDA批準(zhǔn)的脂質(zhì)體Doxil?2005首個(gè)FDA批準(zhǔn)的納米粒Abraxane?2006首個(gè)FDA批準(zhǔn)的植物藥VeregenTM2015首個(gè)FDA批準(zhǔn)的3D打印藥物Spritam?2017首個(gè)FDA批準(zhǔn)的基因治療藥物Kymriah?2017首個(gè)FDA批準(zhǔn)的數(shù)字化藥物AbilifyMyCite?1984年,FDA頒布的《藥品價(jià)格競(jìng)爭(zhēng)和專利期限恢復(fù)法》標(biāo)志著創(chuàng)新藥和仿制藥的競(jìng)爭(zhēng)開(kāi)始。隨后便建立仿制藥的申請(qǐng)流程仿，制藥產(chǎn)品只需要證明其與原研藥物具有生物等效性便可以上市。自此，仿制藥市場(chǎng)增長(zhǎng)趨勢(shì)顯著，而創(chuàng)新藥的研發(fā)也由于高收益得以持續(xù)。自1990年代以來(lái)，新藥專利保護(hù)期限和仿制藥進(jìn)入市場(chǎng)之間已達(dá)到平衡。到目前為止，F(xiàn)DA已經(jīng)批準(zhǔn)了34,673種藥物產(chǎn)品，包括114種給藥途徑和169種劑型。毫無(wú)疑問(wèn)，對(duì)這些獲批藥物進(jìn)行深入分析將大大促進(jìn)我們對(duì)藥物傳遞系統(tǒng)和劑型的理解。本項(xiàng)研究的目的正是為FDA批準(zhǔn)的藥品展示全景分析圖。首先，對(duì)給藥途徑和劑型的整體情況進(jìn)行了分析。在此基礎(chǔ)上，進(jìn)一步分析了幾種先進(jìn)的藥物輸送系統(tǒng)，包括口服控釋制劑，吸入輸送系統(tǒng)，透皮貼劑和復(fù)雜注射劑。最后，探討了藥劑學(xué)的未來(lái)和發(fā)展前景。數(shù)據(jù)收集與分析藥品數(shù)據(jù)摘自第38版FDA橙皮書(shū)和@Drug數(shù)據(jù)庫(kù)。該研究包括了所有被FDA批

準(zhǔn)的單一藥物產(chǎn)品。在本分析中，“單個(gè)”表示藥品具有不同的批準(zhǔn)號(hào)（如圖1所示）。文獻(xiàn)數(shù)據(jù)摘自《科學(xué)引文索引》（SCI-E）數(shù)據(jù)庫(kù)，時(shí)間為在1980年1月1日至2017年12月31日，通過(guò)關(guān)鍵字搜索策略獲取相關(guān)信息。所有臨床數(shù)據(jù)均來(lái)自世界上最大的臨床試驗(yàn)注冊(cè)網(wǎng)站（/本研究的目的在于研究現(xiàn)有藥物的分布情況，因此只將上市藥物品種納入了數(shù)據(jù)檢索范圍。首先對(duì)制劑進(jìn)行了宏觀分類。給藥途徑分為口服、注射、吸入、黏膜、透皮和其他。然后對(duì)每個(gè)給藥途徑下的劑型分布進(jìn)行了分析（如果一個(gè)藥物包含不同的劑型，則分別計(jì)入）。基于宏觀分析結(jié)果，進(jìn)一步探討了先進(jìn)藥物傳遞系統(tǒng)的研發(fā)歷程。主要對(duì)口服緩釋制劑、吸入劑、透皮貼劑和復(fù)雜注射劑，研究投入/上市產(chǎn)出的轉(zhuǎn)化率和給藥系統(tǒng)的特征進(jìn)行了探討。藥品概述3.1每年上市和退市藥物概況^rnalllMXBEs]―411^5-litane^rnalllMXBEs]―411^5-litane舟edrriK￡_Er_E蠱±丸-Hr帚丁叟z茅腎基T<c-z?=1~g吩?>￡1心'護(hù)閉護(hù)護(hù)槽再護(hù)靑審護(hù)護(hù)辭審點(diǎn)'祇庫(kù)爐津護(hù)護(hù)護(hù)神護(hù)護(hù)護(hù)護(hù)盾爐亨壽疳亨審審斎宰Yeht⑷s-cp.VW豈亶*ipz聲護(hù)爐梓護(hù)尹膚我課護(hù)斎護(hù)聲護(hù)代護(hù)護(hù)斎Y±u(1>)s-cp.VW豈亶*ipz聲護(hù)爐梓護(hù)尹膚我課護(hù)斎護(hù)聲護(hù)代護(hù)護(hù)斎Y±u(1>)圖1.（a）FDA每年批準(zhǔn)的藥品數(shù)量；（b）每年上市和退市的創(chuàng)新藥數(shù)量；（b）每年上市和退市的仿制藥數(shù)量。（藍(lán)色代表市售藥品，灰色代表停產(chǎn)的藥品）截至2017年，F(xiàn)DA總共批準(zhǔn)了34,673種藥品。圖1(a)展示了1981年至2017年每年藥品批準(zhǔn)的數(shù)量。在此期間，每年新藥的批準(zhǔn)量(包括新分子實(shí)體，活性成分，劑型，組合，制劑和適應(yīng)癥)相對(duì)穩(wěn)定。新藥批準(zhǔn)量在1996年出現(xiàn)了一個(gè)小高峰，這可能與1992年發(fā)布的處方藥使用者付費(fèi)法案導(dǎo)致申請(qǐng)積壓有關(guān)。此外，圖2(a)也可以看到生物藥的批準(zhǔn)情況。自從1982年FDA批準(zhǔn)了第一種生物藥(HumulinR?)以來(lái)，生物藥的獲批數(shù)量呈現(xiàn)顯著的增長(zhǎng)趨勢(shì)。在2017年，獲批新生物藥實(shí)體幾乎占到了整個(gè)獲批的新分子實(shí)體中的四分之一。這些獲批的生物藥，滿足了大量未滿足的臨床需求。基因和細(xì)胞療法引起了廣泛的關(guān)注。例如，第一個(gè)基因療法Kymriah?已經(jīng)被FDA批準(zhǔn)?？傮w上看，仿制藥批準(zhǔn)數(shù)量呈現(xiàn)顯著的增長(zhǎng)趨勢(shì)。自1982年開(kāi)始，曲線維持在較高水平并呈上升趨勢(shì)。1988年，《哈奇韋克斯曼修正案》頒布后，曲線達(dá)到了頂峰。從1988年到1990年，仿制藥的批準(zhǔn)數(shù)量急劇下降。1990年代以后，批準(zhǔn)的藥品數(shù)量恢復(fù)到穩(wěn)定水平。2014年之后，仿制藥獲批數(shù)量又開(kāi)始顯著增長(zhǎng)，這可能與創(chuàng)新藥研發(fā)和成本控制的難度不斷提高有關(guān)。此外，生物藥的專利到期也為所謂的生物類似物打開(kāi)了大門。例如，第一個(gè)生物類似物(Zarxio?)在2015年被FDA批準(zhǔn)。由于幾個(gè)重磅的生物藥的專利到期，生物類似物市場(chǎng)持續(xù)增長(zhǎng)。截至2017年，F(xiàn)DA共批準(zhǔn)了10種生物類似物。此外，F(xiàn)DA在2018年7月28日發(fā)布了《生物仿制藥行動(dòng)計(jì)劃》，以促進(jìn)生物類似物的高效開(kāi)發(fā)。圖2(b)和(c)分別展示了每年上市和退市的創(chuàng)新藥和仿制藥顯然，新藥的生命周期要比仿制藥更長(zhǎng)，早期的仿制藥也更可能退市。退市的原因也多種多樣，包括安全性問(wèn)題、副作用、有效性問(wèn)題、生產(chǎn)問(wèn)題，監(jiān)管變化或財(cái)務(wù)原因等。3.2給藥途徑分布情況匚注忖II出匚注忖II出H阿■Ti血ilxtioiIgukeNew山ointrcircle：Gfinwit總ru閑圖2.（a）FDA批準(zhǔn)的藥物的給藥途徑的總體分布；（b）給藥途徑的比例內(nèi)圈代表藥品；外圈代表仿制藥圖2展示已上市藥物的給藥途徑分布。其中，口服給藥途徑（62.02％）占比最大，然后是注射（22.43％），皮膚（8.70％），粘膜（5.22％），吸入（1.21％）和其他（0.42%）（圖3a）?？诜o藥仍然是最有吸引力的給藥途徑，由于其患者的依從性高且易于給藥。與創(chuàng)新藥的開(kāi)發(fā)相比仿制藥的開(kāi)發(fā)更傾向于選擇傳統(tǒng)給藥途徑下的藥物。例如，口服仿制藥占所有仿制藥的比例已遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過(guò)60%（圖3b）。仿制藥與創(chuàng)新藥的比率可以用于評(píng)估技術(shù)壁壘和市場(chǎng)容量的大小一。般來(lái)說(shuō)，技術(shù)壁壘越低，市場(chǎng)容量越大，仿制藥與新藥的比例就越高。表2顯示了不同給藥途徑的仿制藥和新藥比率值（口服：4.69＞注射：2.30＞皮膚：2.03＞粘膜：1.61＞吸入：0.97）。最高比例的口服給藥系統(tǒng)意味著技術(shù)壁壘最低。因此，在專利到期后，仿制藥上市，相應(yīng)的創(chuàng)新藥更容易在市場(chǎng)上陷入困境而苦苦掙扎。相反，低比率值的吸入給藥系統(tǒng)顯示出較高的技術(shù)障礙，因此新的吸入藥品可能享有更長(zhǎng)的市場(chǎng)獨(dú)占期。表2.仿制藥數(shù)量與新藥品數(shù)量的比率給藥途徑創(chuàng)新藥數(shù)量仿制藥數(shù)量比例排名口服111952524.691注射70216092.292經(jīng)皮2955992.033吸入2053311.6143.3劑型分布情況A-OralB■InhalaitM]\iwdkrTaliktLhc?^^C-hlKglD-CutaneousA-OralB■InhalaitM]\iwdkrTaliktLhc?^^C-hlKglD-Cutaneousfor*ihrt血IFilmBErKiiu^^^EljrtulsiijniRSS如恤iKdZ-._GeueiicdnigsNewdni護(hù)圖4.不同給藥途徑藥物的劑型分布圖（橙色代表仿制藥數(shù)量，藍(lán)色代表新藥的數(shù)量）圖4展示了各個(gè)給藥途徑下藥物的劑型分布。從總體上看，口服藥物的劑型選擇和設(shè)計(jì)最為靈活。吸入制劑的劑型選擇卻很局限，其往往涉及到復(fù)雜的處方和給藥裝置。創(chuàng)新藥的劑型比仿制藥劑型更加多樣化。仿制藥主要集中在常規(guī)劑型上，而創(chuàng)新藥卻更有可能采用新的劑型進(jìn)行開(kāi)發(fā)?？诜苿河捎诮o藥便利性和較高的患者依從性，口服給藥已成為給藥系統(tǒng)開(kāi)發(fā)的首選。藥物口服后，必須首先從制劑中釋放藥物，將其溶解在胃腸液中并通過(guò)胃腸膜吸收。與其他給藥途徑相比，口服給藥在制劑劑型設(shè)計(jì)方面顯示出更大的靈活性，幾乎包括從溶液、懸浮液、乳液、粉劑、顆粒劑、膠囊劑到片劑等的所有劑型。仿制藥數(shù)量與創(chuàng)新藥數(shù)量的高比例也表明口服制劑已發(fā)展到成熟階段。幾乎所有口服藥物都有大量的仿制藥。例如，口服緩釋制劑的仿制藥數(shù)量幾乎是創(chuàng)新藥的四倍。但是，有幾種新的劑型卻沒(méi)有沒(méi)有仿制藥競(jìng)爭(zhēng)，例如，供吞咽困難病人服用的口服液體RavictiTM，口服可溶性膜Zuplenz?和泡騰片BinostoTM。這可能是由于制劑專利緣故。這表明制劑專利也是延長(zhǎng)藥物生命周期的重要工具。例如，Zuplenz?是使用PharmFilm?技術(shù)開(kāi)發(fā)的恩丹西酮的特殊制劑。這項(xiàng)技術(shù)在2010年獲得了美國(guó)專利，為公司的膜產(chǎn)品及其制備方法提供了知識(shí)產(chǎn)權(quán)保護(hù)。因此，Zuplenz?可以享有長(zhǎng)期的市場(chǎng)獨(dú)占權(quán)。注射制劑：注射劑主要包括注射液和注射用粉末，能夠使藥物直接進(jìn)入血流，快速發(fā)揮藥效，甚至靶向特定的器官和組織部位。在3.2節(jié)中的分析表明，注射給藥制劑相對(duì)容易仿制。例如，普通注射劑的數(shù)量占注射劑總數(shù)量的90%以上，其中，仿制藥的數(shù)量是這些簡(jiǎn)單創(chuàng)新藥數(shù)量的三倍以上。但是，復(fù)雜注射劑的仿制藥卻很少（例如，脂質(zhì)體，乳液，懸浮液，微球，納米粒和植入物），因?yàn)檫@些復(fù)雜的制劑具有很高的技術(shù)屏障。我們將在4.4節(jié)中對(duì)復(fù)雜制劑進(jìn)行深入分析。透皮制劑：透皮給藥過(guò)程使藥物穿過(guò)皮膚屏障，產(chǎn)生局部作用或全身循環(huán)。透皮制劑適合外部使用。大多數(shù)透皮給藥藥物是常規(guī)劑型（例如，霜，溶液，軟膏和乳液），這些藥物都容易仿制。但是，目前市場(chǎng)上僅有54種透皮貼劑（28種新藥和26種仿制藥），這表明透皮貼劑具有相對(duì)較高