第十二章-作用于離子通道的藥物課件

第十二章

作用于離子通道的藥物張學景中山大學藥學院zhangxj33@第十二章

作用于離子通道的藥物張學景1主要內(nèi)容細胞興奮的電生理過程作用于鈉離子通道的藥物作用于鉀離子通道的藥物作用于鈣離子通道的藥物主要內(nèi)容細胞興奮的電生理過程2第一節(jié)

細胞興奮的電生理過程a為膜螺旋體的結構示意圖b為跨膜螺旋體排布示意圖第一節(jié) 細胞興奮的電生理過程a為膜螺旋體的結構示意圖3第一節(jié)

細胞興奮的電生理過程離子泵：離子交換-ATP酶

逆化學濃度差的離子轉(zhuǎn)運體離子通道：順化學濃度梯度跨膜轉(zhuǎn)運的蛋

白質(zhì)第一節(jié) 細胞興奮的電生理過程離子泵：離子交換-ATP酶4第一節(jié)

細胞興奮的電生理過程離子通內(nèi)部結構示意圖靜息（關閉）激活（開放）失活（關閉）第一節(jié) 細胞興奮的電生理過程離子通內(nèi)部結構示意圖靜息（關閉）5第一節(jié)

細胞興奮的電生理過程離子通道電壓門控配體門控鈉鉀鈣第一節(jié) 細胞興奮的電生理過程離子通道電壓門控配體門控鈉鉀鈣6一、神經(jīng)細胞的興奮過程一、神經(jīng)細胞的興奮過程7二、心肌細胞的興奮過程二、心肌細胞的興奮過程8二、心肌細胞的興奮過程1.去極期，即0期

鈉離子通道激活開放，膜外鈉離子隨膜內(nèi)外濃度梯度快速內(nèi)流，直至接近鈉平衡電位，快鈉離子通道2.

復極1期（快速復極初期）

開始時快鈉離子通道關閉，鉀離子通道瞬時性激活，鉀離子快速外流，而使膜電位快速下降0期去極和1期復極共同構成了動作電位的鋒電位。二、心肌細胞的興奮過程1.去極期，即0期9二、心肌細胞的興奮過程3.復極2期（緩慢復極或平臺期）

在去極期膜電位上升的過程中，鈣離子通道也被激活，復極2期初期以Ca2+內(nèi)流為主，為慢通道。4.復極3期（快速復極末期）

復極2期末，鈣離子通道已經(jīng)失活，內(nèi)向離子流消失，而膜對K+的通透性恢復并升高，使K+外流，膜電位發(fā)生方向轉(zhuǎn)化，造成膜的復極。二、心肌細胞的興奮過程3.復極2期（緩慢復極或平臺期）10二、心肌細胞的興奮過程5.復極4期（靜息期）

膜電位已恢復至靜息電位水平。有多種離子發(fā)生了順濃度梯度的跨膜轉(zhuǎn)運，膜內(nèi)外正常的離子濃度梯度發(fā)生了改變，這需要通過膜的主動轉(zhuǎn)運，使正常的濃度梯度得以恢復，為此后的再次興奮做準備。二、心肌細胞的興奮過程5.復極4期（靜息期）11第二節(jié)作用于鈉離子通道的藥物鈉離子通道：神經(jīng)、骨骼肌和心肌細胞局部麻醉藥、I類抗心律失常藥和部分抗癲癇藥能選擇性地阻斷神經(jīng)細胞和心肌細胞上的鈉通道，達到阻斷興奮傳播和降低細胞興奮性的作用。第二節(jié)作用于鈉離子通道的藥物鈉離子通道：神經(jīng)、骨骼肌和心肌12一、局部麻醉藥局部麻醉藥的作用機制

藥物分子阻斷神經(jīng)細胞膜上的電壓門控鈉離子通道，減少Na+的內(nèi)流使傳導阻滯，從而阻止動作電位的產(chǎn)生和神經(jīng)沖動的傳導，由此提高產(chǎn)生神經(jīng)沖動所需的閾電位，抑制動作電位去極化上升的速度，延長動作電位的不應期，甚至使神經(jīng)細胞喪失興奮性及傳導性。一、局部麻醉藥局部麻醉藥的作用機制13一、局部麻醉藥1.局部麻醉藥的作用機制解離速率解離常數(shù)體液PH一、局部麻醉藥1.局部麻醉藥的作用機制解離速率142.局部麻醉藥的發(fā)展16世紀，咀嚼古柯的樹葉來止痛1860年Niemann提取出可卡因(Cocaine)1884年Koller將可卡因用于外科手術2.局部麻醉藥的發(fā)展16世紀，咀嚼古柯的樹葉來止痛15可卡因成癮性可卡因成癮性16水溶性較小，不能注射1890年水溶性較小，不能注射1890年173.局部麻醉藥的結構類型（1）對氨基苯甲酸酯類普魯卡因的麻醉強度較低，作用時間短，而且化學性質(zhì)也不夠穩(wěn)定，易于水解。眼部麻醉3.局部麻醉藥的結構類型（1）對氨基苯甲酸酯類眼部麻醉18增加脂溶性苯環(huán)上增加脂溶性基團胺基上引入脂溶性基團酯的電子等排體的應用副作用大，使用劑量小，應用多浸潤麻醉和眼角膜的表面麻醉脂溶性大，顯效快表面麻醉，心律不齊增加脂溶性副作用大，使用劑量小，應用多脂溶性大，顯效快19（2）氨基酰胺類利多卡因的局麻作用比普魯卡因更強，作用時間延長，穿透擴散性強、無刺激性，為臨床常用的局麻藥，主要用于阻滯麻醉及硬膜外麻醉，也應用于抗心律失常藥（2）氨基酰胺類利多卡因的局麻作用比普魯卡因更強，作用時間延20酰胺基的水解因難難通過血腦屏障和心臟的脂質(zhì)膜全身毒副作用低，

是唯一口腔專用局部麻醉劑酰胺基的水解因難21（3）氨基酮類

羰基的引入使分子的脂溶性和穩(wěn)定性上升，局麻作用強，顯效快，用作表面麻醉（3）氨基酮類22（4）氨基醚類

醚鍵作為芳環(huán)和脂肪胺的連接鏈，醚鍵比酯基更穩(wěn)定，產(chǎn)生麻醉作用更持久。作用是可卡因的1000倍，毒性僅2倍（4）氨基醚類作用是可卡因的1000倍，毒性僅2倍23（5）氨基甲酸酯類

氨基甲酸酯類(Carbamates)具有酯和酰胺結構的特點，穩(wěn)定性介于兩者之間。臨床用于表面麻醉。（5）氨基甲酸酯類244.局部麻醉藥的構效關系親脂性部分中間連接部分親水性部分4.局部麻醉藥的構效關系親脂性部分中間連接部分親水性部分254.局部麻醉藥的構效關系（1）親脂性部分（Ⅰ）

可改變的范圍較大，苯環(huán)的作用較強，是局部麻醉藥物的必需基團。

供電子取代基使麻醉作用增強

吸電子取代基則使麻醉作用減弱

鄰位取代基使麻醉作用增強

氨基上引入烷基時，活性增強，毒性也增強間位取代及影響藥物的親脂性，對活性影響不大4.局部麻醉藥的構效關系（1）親脂性部分（Ⅰ）264.局部麻醉藥的構效關系（2）中間連接部分（Ⅱ）

多數(shù)藥物的中間連接部分（Ⅱ）由羰基部分與烷基部分共同組成。持續(xù)時間為

酮＞酰胺＞硫代酯＞酯麻醉作用強度為硫代酯＞酯＞酮＞酰胺烷基部分碳原子數(shù)以2~3個為好4.局部麻醉藥的構效關系（2）中間連接部分（Ⅱ）274.局部麻醉藥的構效關系（3）親水性部分（Ⅲ）

親水性部分（Ⅲ）胺基在生理條件下質(zhì)子化形成可溶性的陽離子，大多為叔胺，仲胺的刺激性較大，季銨由于表現(xiàn)為箭毒樣作用而不采用。氮原子上取代基的碳原子總和以3~5時作用最強，也可為脂肪環(huán)胺，其中以哌啶的作用最強。4.局部麻醉藥的構效關系（3）親水性部分（Ⅲ）284.局部麻醉藥的構效關系（4）局部麻醉藥的立體化學

局部麻醉藥在和鈉離子通道的蛋白作用時很少有特定的立體專一性，但部分藥物會出現(xiàn)活性上的微小差異。

局部麻醉藥的立體化學因素在其毒性和藥代動力學性質(zhì)上起到重要作用。4.局部麻醉藥的構效關系（4）局部麻醉藥的立體化學29二、抗癲癇藥癲癇是一種由各種原因引起的腦內(nèi)異常放電而導致的神經(jīng)過度興奮性疾病。

可通過阻斷電壓依賴性的鈉離子通道，降低或防止過度的放電，還可通過提高腦內(nèi)組織受刺激的興奮閾和正常腦組織的興奮閾，以減弱來自病灶的興奮擴散，達到防止癲癇發(fā)作二、抗癲癇藥癲癇是一種由各種原因引起的腦內(nèi)異常放電而導致的神301.丙二內(nèi)酰脲類結構類型X結構類型X巴比妥類噁唑烷酮類乙內(nèi)酰脲類丁二酰亞胺類1.丙二內(nèi)酰脲類結構類型X結構類型X巴比妥類噁唑烷酮類乙內(nèi)31作用機制通過阻斷腦干網(wǎng)狀結構上行激活系統(tǒng)的傳導機能，使大腦皮質(zhì)細胞從興奮轉(zhuǎn)入抑制，而產(chǎn)生鎮(zhèn)靜作用。由于這種過程降低了興奮性神經(jīng)突觸后的電位，抑制神經(jīng)元的去極化，降低神經(jīng)沖動的傳導，這都與阻斷鈉離子通道相關。臨床上可用于鎮(zhèn)靜、催眠和抗驚厥，有很多毒副作用，主要用于抗癲癇。作用機制通過阻斷腦干網(wǎng)狀結構上行激活系統(tǒng)的傳導機能，使大腦皮32可阻斷電壓依賴性的鈉離子通道可抑制突觸前膜和后膜的磷酸化作用抗驚厥作用強，毒性較大，有致畸的副作用，但仍是大發(fā)作時的常用藥物作用僅為苯妥英的1/5，但毒性小，口服易吸收苯妥英的前藥，水溶性可阻斷電壓依賴性的鈉離子通道作用僅為苯妥英的1/5，但毒性小332.二苯并氮雜卓類

二苯并氮雜卓類中第一個上市的藥物，于用苯妥英鈉等其他藥物難以控制的大發(fā)作、復雜部分性發(fā)作或其他全身性或部分性發(fā)作阻斷腦細胞的電壓依賴性鈉離子通道，因而可阻止病灶放電的散布2.二苯并氮雜卓類二苯并氮雜卓類中34三、I類抗心律失常藥心律失常是指心動頻率和節(jié)律的異常，可分為心動過速型和心動過緩型。許多鈉離子通道阻滯劑在臨床可作為抗心動過速型心律失常藥。心動過速型心律失常藥物分類：I類為鈉離子通道阻滯劑；Ⅱ類為-受體拮抗劑；Ⅲ類為鉀離子通道阻滯劑；Ⅳ類為鈣離子通道阻滯劑。三、I類抗心律失常藥心律失常是指心動頻率和節(jié)律的異常，可分為351.Ia類鈉離子通道阻滯劑Ia類鈉離子通道阻滯劑可減慢去極化最大速率，延長動作電位時間，抑制鈉離子內(nèi)流。Ia類對鈉離子通道的阻滯作用強度介于Ib和Ic類之間。廣譜抗心律失常藥。代表藥物有奎尼丁(Quinidine)、氫化奎尼丁(Hydro-quinidine)、普魯卡因胺(Procainamide)、丙吡胺(Disopyramide)、吡美諾(Pirmenol)等。Ia類抗心律失常藥1.Ia類鈉離子通道阻滯劑Ia類鈉離子通道阻滯劑可減慢去極362．Ib類鈉離子通道阻滯劑Ib類鈉離子通道阻滯劑對正常細胞動作電位的去極化速率影響較小，但對缺血心肌或病理組織具有選擇性作用。當細胞外的鉀離子濃度較高時效果更好。本類藥物還能縮短復極相和QT間期，升高肌纖維震顫閾值。此類藥物既有抗心律失常作用又有局麻作用。2．Ib類鈉離子通道阻滯劑Ib類鈉離子通道阻滯劑對正常細胞動37代表性藥物——具有類似的結構用于室性心律失常對中樞神經(jīng)系統(tǒng)的毒性較大用于急、慢性心律失常穩(wěn)定性好代表性藥物——具有類似的結構用于室性心律失常用于急、慢性心律383．Ic類鈉離子通道阻滯劑抑制鈉通道能力較強抑制心肌的自律性、傳導性延長有效不應期消除折返傳導和沖動形成異常廣譜抗心律失常藥用于室性心律失常，包括室性早博及室性心動過速抗心律失常藥，對房性心率過速也有效嚴重的致心律失常作用，目前已少用3．Ic類鈉離子通道阻滯劑抑制鈉通道能力較強用于室性心律失常39第三節(jié)作用于鉀離子通道的藥物延長心肌細胞動作電位時程

延長有效不應期

但不影響傳導及最大除極速率，并能夠使傳導循環(huán)中的折返興奮到心肌組織時，組織仍處于不應期使心律失常消失，恢復竇性心律（Ⅲ）延長動作電位時程藥物復極化抑制藥第三節(jié)作用于鉀離子通道的藥物延長心肌細胞動作電位時程40藥物的靶點有兩類：延遲整流鉀離子通道(Kr)：外向整流鉀離子通道。快速激活和緩慢激活通道。ATP敏感的鉀離子通道(KATP)：當細胞內(nèi)ATP濃度明顯降低，該鉀離子通道開放，使細胞起于復極化或超極化，動作電位縮短，抑制鈉通道和鈣通道的激活，起到保護心肌的作用藥物的靶點有兩類：41一、鉀離子通道阻滯劑鉀離子通道阻滯劑(PotassiumChannelBlockers)選擇性作用于心肌鉀離子通道，阻止鉀離子外流，從而延長心肌細胞的動作電位時程，減慢心率，也稱Ⅲ類抗心律失常藥物。代表藥物有胺碘酮(Amiodarone)、阿齊利特(Azimilide)、多非利特(Dofetilide)、伊布利持(Ibutilide)、托西酸溴芐銨(BretyliumTosilate)、索他洛爾(Sotalol)、西苯唑啉(Cibenzo1ine)一、鉀離子通道阻滯劑鉀離子通道阻滯劑(PotassiumC42結構：苯并呋喃、碘化苯發(fā)現(xiàn)：天然產(chǎn)物凱林（Khellin，呋喃并色酮）–具解痙和擴冠作用，結構改造1960s治療心絞痛，1970s治療心律失常鉀離子通道阻滯作用結構：苯并呋喃、碘化苯43第一個可以同時阻滯快速激活(Ikr)和緩慢激活(Iks)的延遲整流鉀通道的新型Ⅲ類抗心律失常藥，其作用機制是延長心肌動作電位時程和有效不應期而延長心肌復極化。臨床用于治療室上性和室性心律失常。第一個可以同時阻滯快速激活(Ikr)和緩慢激活(Iks)的延44兼有-受體拮抗和鉀離子通道阻滯雙重作用，分子中含有一個手性碳，(S)-(+)-索他洛爾僅有鉀離子通道阻滯作用．而(R)-(-)-索他洛爾具有-受體拮抗和鉀離子通道阻滯雙重作用。兼有-受體拮抗和鉀離子通道阻滯雙重作用，分子中含有一個手性45二、鉀離子通道開放劑主要作用于ATP敏感的鉀離子通道，臨床用于心血管系統(tǒng)的藥物。在血管平滑肌上KATP開放時，血管張力明顯下降。目前，鉀通道開放劑已成為最強的血管擴張和降壓藥之一。代表性的藥物有：肼屈嗪(Hy-dralazine)、雙肼屈嗪(Dihydralazine)、托屈嗪(Todralazine)、布屈嗪(Budralazine)、米諾地爾(Minoxidil)、吡那地爾(Pinacidil)二、鉀離子通道開放劑主要作用于ATP敏感的鉀離子通道，臨床用46中等強度的降壓作用激活血管平滑肌上的ATP敏感鉀通道，增加了血管平滑肌細胞的超極化，細胞的鉀離子外流，延長了鉀通道的開放，導致動脈比靜脈更大的松弛作用作用較緩慢、持久，適用于腎功能不全型高血壓前體藥物，可減少副反應中等強度的降壓作用作用較緩慢、持久，適用于腎功能不全型高血壓47在胃腸道吸收較好，其代謝反應為乙?；?、羥基化和與葡萄糖醛酸苷接合物。在胃腸道吸收較好，其代謝反應為乙?；?、羥基化和與葡萄糖醛酸苷48米諾地爾(Minoxidil)為氨基嘧啶N-氧化物鉀通道開放劑，而嘧啶N-氧化結構是活性關鍵?；钚源x物米諾地爾硫酸酯，使血管平滑肌細胞上的ATP敏感性鉀離子通道開放，發(fā)揮降壓作用。另一代謝物為N-O-葡萄糖醛酸苷結合物，為失活物質(zhì)。多毛癥。米諾地爾(Minoxidil)為氨基嘧啶N-氧化物鉀通道開放49吡那地爾(Pinacidil)屬于氰胍類鉀離子通道開放劑，其基本結構為三取代胍，取代基分別為吡啶基、氰基和烷基。構效關系：氰基亞胺基團被硫和-NH-取代后，活性較低；吡啶基與胍基連接的位置，以4位吡啶基取代活性較好。吡啶基雖可以由苯環(huán)置換，但苯環(huán)的對位應有NO2或CN取代；烷基一般是短的支鏈烷基。藥物是采用消旋體，但活性的貢獻卻是(-)-R-構型的立體異構體吡那地爾(Pinacidil)屬于氰胍類鉀離子通道開放劑，其50第四節(jié)作用于鈣離子通道的藥物鈣離子通道是Ca2+流進、流出細胞的重要通道之一。正常時，細胞內(nèi)外的鈣離子濃度有很大的差別，細胞外的鈣離子濃度遠遠高于細胞內(nèi)的鈣離子濃度。當細胞內(nèi)鈣離子升高到一定濃度時，可使靜息狀態(tài)的細胞產(chǎn)生效應，如促使腺體分泌、肌肉收縮和第二信使激活，也可以影響基因表達和蛋白質(zhì)合成，濃度降至正常后效應終止。第四節(jié)作用于鈣離子通道的藥物鈣離子通道是Ca2+流進、流出51一、鈣離子通道的生理生化特征一、鈣離子通道的生理生化特征52二、鈣離子通道阻滯劑鈣通道阻滯劑（calciumchannelblockers）可以分為兩類：選擇性鈣離子通道阻滯劑：二氫吡啶類、芳烷基胺類和苯硫氮卓類非選擇性鈣離子通道阻滯劑：二苯基哌嗪類和二氨基丙醇醚類二、鈣離子通道阻滯劑鈣通道阻滯劑（calciumchann531．二氫吡啶類鈣離子通道阻滯劑1882年，Hantzsch合成特異性最高和作用最強選擇性地作用于血管平滑肌，擴張冠狀動脈．增加血流量，具有較好的抗心絞痛及抗高血壓作用，適用于冠脈痙攣、高血壓、心肌梗死等。1．二氫吡啶類鈣離子通道阻滯劑1882年，Hantzsch合54R1R2R3X硝苯地平CH3CO2CH3CO2CH32-NO2尼群地平CH3CO2CH2CH3CO2CH32-NO2尼莫地平CH3CO2CH2CH2OCH3CO2CH(CH3)23-NO2非洛地平CH3CO2CH2CH3CO2CH32,3-NO2尼卡地平CH3COCH2CH2N(CH3)CH2C6H5CO2CH33-NO2尼索地平CH3CO2CH2CH(CH3)2CO2CH32-NO2氨氯地平CH2OCH2CH2NH2CO2CH2CH3CO2CH32-ClR1R2R3X硝苯地平CH3CO2CH3CO2CH32-NO55硝苯地平的體內(nèi)代謝硝苯地平的體內(nèi)代謝56構效關系構效關系57構效關系1,4-二氫吡啶環(huán)是必要的，1位氮上不宜帶有取代基，若將1,4-二氫吡啶環(huán)脫氫為吡啶結構或加氫為六氫吡啶環(huán)，則活性大為減小，甚至消失。4位一般有苯環(huán)取代，若為芳雜環(huán)(如吡啶環(huán))取代，藥效會保持，但毒性增大。若為小的非平面烷基或環(huán)烷基取代，則活性大為減小。4位苯基上的取代基一般為硝基或氯原子，R4的大小和位置對活性有很大的影響，但電子效應則影響不大?；蜞徫缓烷g位雙取代時活性最大，對位取代或無取代則活性大為減小。構效關系1,4-二氫吡啶環(huán)是必要的，1位氮上不宜帶有取代基，58構效關系(4)3、5位上的羧酸酯對活性的影響比其他基團顯著。若為其他吸電子基團，則阻滯活性減弱，甚至可能表現(xiàn)為激動活性。(5)當R2和R3不同時，4位C將成為手性碳，不對稱化合物能增強對特定血管的選擇性，因此具有立體選擇性。(6)大部分1,4-二氫吡啶類鈣離子通道阻滯劑的2、6位上的取代基均為甲基，但氨氯地平例外(R1=-CH2OCH2CH2NH2)，1,4-二氫吡啶類鈣離子通道阻滯劑所作用的結合位置上能接受較大的取代基，因此可以通過改變這些取代基來提高活性。構效關系(4)3、5位上的羧酸酯對活性的影響比其他基團顯著592．苯硫氮卓類鈣離子通道阻滯劑2．苯硫氮卓類鈣離子通道阻滯劑603．芳烷基胺類鈣離子通道阻滯劑強大的鈣通道阻滯作用–具一定減緩心率的作用–增加冠脈流量–對外周血管有明顯擴張作用抑制非血管平滑肌–如胃腸道平滑肌–引起便秘3．芳烷基胺類鈣離子通道阻滯劑強大的鈣通道阻滯作用614.非選擇性鈣離子通道阻滯劑用于缺血性腦缺氧引起的腦損傷、代謝異常，能增加腦血流量，防治腦血管痙攣，減輕腦水腫對心臟作用高于血管平滑肌，抑制竇房結及房室結功能，用于心絞痛、心肌梗死及冠脈粥樣硬化4.非選擇性鈣離子通道阻滯劑用于缺血性腦缺氧引起的腦損傷、62本章要點細胞興奮的電生理過程鈉離子通道藥物的主要作用及代表藥物：普魯卡因，利多卡因，苯妥英鈉，卡馬西平等局麻藥的構效關系鉀離子通道藥物的主要作用及代表藥物：胺碘酮鈣離子通道阻滯劑：硝苯地平，維拉帕米和地爾硫卓本章要點細胞興奮的電生理過程63Thankyou！Thankyou！64第十二章

作用于離子通道的藥物張學景中山大學藥學院zhangxj33@第十二章

作用于離子通道的藥物張學景65主要內(nèi)容細胞興奮的電生理過程作用于鈉離子通道的藥物作用于鉀離子通道的藥物作用于鈣離子通道的藥物主要內(nèi)容細胞興奮的電生理過程66第一節(jié)

細胞興奮的電生理過程a為膜螺旋體的結構示意圖b為跨膜螺旋體排布示意圖第一節(jié) 細胞興奮的電生理過程a為膜螺旋體的結構示意圖67第一節(jié)

細胞興奮的電生理過程離子泵：離子交換-ATP酶

逆化學濃度差的離子轉(zhuǎn)運體離子通道：順化學濃度梯度跨膜轉(zhuǎn)運的蛋

白質(zhì)第一節(jié) 細胞興奮的電生理過程離子泵：離子交換-ATP酶68第一節(jié)

細胞興奮的電生理過程離子通內(nèi)部結構示意圖靜息（關閉）激活（開放）失活（關閉）第一節(jié) 細胞興奮的電生理過程離子通內(nèi)部結構示意圖靜息（關閉）69第一節(jié)

細胞興奮的電生理過程離子通道電壓門控配體門控鈉鉀鈣第一節(jié) 細胞興奮的電生理過程離子通道電壓門控配體門控鈉鉀鈣70一、神經(jīng)細胞的興奮過程一、神經(jīng)細胞的興奮過程71二、心肌細胞的興奮過程二、心肌細胞的興奮過程72二、心肌細胞的興奮過程1.去極期，即0期

鈉離子通道激活開放，膜外鈉離子隨膜內(nèi)外濃度梯度快速內(nèi)流，直至接近鈉平衡電位，快鈉離子通道2.

復極1期（快速復極初期）

開始時快鈉離子通道關閉，鉀離子通道瞬時性激活，鉀離子快速外流，而使膜電位快速下降0期去極和1期復極共同構成了動作電位的鋒電位。二、心肌細胞的興奮過程1.去極期，即0期73二、心肌細胞的興奮過程3.復極2期（緩慢復極或平臺期）

在去極期膜電位上升的過程中，鈣離子通道也被激活，復極2期初期以Ca2+內(nèi)流為主，為慢通道。4.復極3期（快速復極末期）

復極2期末，鈣離子通道已經(jīng)失活，內(nèi)向離子流消失，而膜對K+的通透性恢復并升高，使K+外流，膜電位發(fā)生方向轉(zhuǎn)化，造成膜的復極。二、心肌細胞的興奮過程3.復極2期（緩慢復極或平臺期）74二、心肌細胞的興奮過程5.復極4期（靜息期）

膜電位已恢復至靜息電位水平。有多種離子發(fā)生了順濃度梯度的跨膜轉(zhuǎn)運，膜內(nèi)外正常的離子濃度梯度發(fā)生了改變，這需要通過膜的主動轉(zhuǎn)運，使正常的濃度梯度得以恢復，為此后的再次興奮做準備。二、心肌細胞的興奮過程5.復極4期（靜息期）75第二節(jié)作用于鈉離子通道的藥物鈉離子通道：神經(jīng)、骨骼肌和心肌細胞局部麻醉藥、I類抗心律失常藥和部分抗癲癇藥能選擇性地阻斷神經(jīng)細胞和心肌細胞上的鈉通道，達到阻斷興奮傳播和降低細胞興奮性的作用。第二節(jié)作用于鈉離子通道的藥物鈉離子通道：神經(jīng)、骨骼肌和心肌76一、局部麻醉藥局部麻醉藥的作用機制

藥物分子阻斷神經(jīng)細胞膜上的電壓門控鈉離子通道，減少Na+的內(nèi)流使傳導阻滯，從而阻止動作電位的產(chǎn)生和神經(jīng)沖動的傳導，由此提高產(chǎn)生神經(jīng)沖動所需的閾電位，抑制動作電位去極化上升的速度，延長動作電位的不應期，甚至使神經(jīng)細胞喪失興奮性及傳導性。一、局部麻醉藥局部麻醉藥的作用機制77一、局部麻醉藥1.局部麻醉藥的作用機制解離速率解離常數(shù)體液PH一、局部麻醉藥1.局部麻醉藥的作用機制解離速率782.局部麻醉藥的發(fā)展16世紀，咀嚼古柯的樹葉來止痛1860年Niemann提取出可卡因(Cocaine)1884年Koller將可卡因用于外科手術2.局部麻醉藥的發(fā)展16世紀，咀嚼古柯的樹葉來止痛79可卡因成癮性可卡因成癮性80水溶性較小，不能注射1890年水溶性較小，不能注射1890年813.局部麻醉藥的結構類型（1）對氨基苯甲酸酯類普魯卡因的麻醉強度較低，作用時間短，而且化學性質(zhì)也不夠穩(wěn)定，易于水解。眼部麻醉3.局部麻醉藥的結構類型（1）對氨基苯甲酸酯類眼部麻醉82增加脂溶性苯環(huán)上增加脂溶性基團胺基上引入脂溶性基團酯的電子等排體的應用副作用大，使用劑量小，應用多浸潤麻醉和眼角膜的表面麻醉脂溶性大，顯效快表面麻醉，心律不齊增加脂溶性副作用大，使用劑量小，應用多脂溶性大，顯效快83（2）氨基酰胺類利多卡因的局麻作用比普魯卡因更強，作用時間延長，穿透擴散性強、無刺激性，為臨床常用的局麻藥，主要用于阻滯麻醉及硬膜外麻醉，也應用于抗心律失常藥（2）氨基酰胺類利多卡因的局麻作用比普魯卡因更強，作用時間延84酰胺基的水解因難難通過血腦屏障和心臟的脂質(zhì)膜全身毒副作用低，

是唯一口腔專用局部麻醉劑酰胺基的水解因難85（3）氨基酮類

羰基的引入使分子的脂溶性和穩(wěn)定性上升，局麻作用強，顯效快，用作表面麻醉（3）氨基酮類86（4）氨基醚類

醚鍵作為芳環(huán)和脂肪胺的連接鏈，醚鍵比酯基更穩(wěn)定，產(chǎn)生麻醉作用更持久。作用是可卡因的1000倍，毒性僅2倍（4）氨基醚類作用是可卡因的1000倍，毒性僅2倍87（5）氨基甲酸酯類

氨基甲酸酯類(Carbamates)具有酯和酰胺結構的特點，穩(wěn)定性介于兩者之間。臨床用于表面麻醉。（5）氨基甲酸酯類884.局部麻醉藥的構效關系親脂性部分中間連接部分親水性部分4.局部麻醉藥的構效關系親脂性部分中間連接部分親水性部分894.局部麻醉藥的構效關系（1）親脂性部分（Ⅰ）

可改變的范圍較大，苯環(huán)的作用較強，是局部麻醉藥物的必需基團。

供電子取代基使麻醉作用增強

吸電子取代基則使麻醉作用減弱

鄰位取代基使麻醉作用增強

氨基上引入烷基時，活性增強，毒性也增強間位取代及影響藥物的親脂性，對活性影響不大4.局部麻醉藥的構效關系（1）親脂性部分（Ⅰ）904.局部麻醉藥的構效關系（2）中間連接部分（Ⅱ）

多數(shù)藥物的中間連接部分（Ⅱ）由羰基部分與烷基部分共同組成。持續(xù)時間為

酮＞酰胺＞硫代酯＞酯麻醉作用強度為硫代酯＞酯＞酮＞酰胺烷基部分碳原子數(shù)以2~3個為好4.局部麻醉藥的構效關系（2）中間連接部分（Ⅱ）914.局部麻醉藥的構效關系（3）親水性部分（Ⅲ）

親水性部分（Ⅲ）胺基在生理條件下質(zhì)子化形成可溶性的陽離子，大多為叔胺，仲胺的刺激性較大，季銨由于表現(xiàn)為箭毒樣作用而不采用。氮原子上取代基的碳原子總和以3~5時作用最強，也可為脂肪環(huán)胺，其中以哌啶的作用最強。4.局部麻醉藥的構效關系（3）親水性部分（Ⅲ）924.局部麻醉藥的構效關系（4）局部麻醉藥的立體化學

局部麻醉藥在和鈉離子通道的蛋白作用時很少有特定的立體專一性，但部分藥物會出現(xiàn)活性上的微小差異。

局部麻醉藥的立體化學因素在其毒性和藥代動力學性質(zhì)上起到重要作用。4.局部麻醉藥的構效關系（4）局部麻醉藥的立體化學93二、抗癲癇藥癲癇是一種由各種原因引起的腦內(nèi)異常放電而導致的神經(jīng)過度興奮性疾病。

可通過阻斷電壓依賴性的鈉離子通道，降低或防止過度的放電，還可通過提高腦內(nèi)組織受刺激的興奮閾和正常腦組織的興奮閾，以減弱來自病灶的興奮擴散，達到防止癲癇發(fā)作二、抗癲癇藥癲癇是一種由各種原因引起的腦內(nèi)異常放電而導致的神941.丙二內(nèi)酰脲類結構類型X結構類型X巴比妥類噁唑烷酮類乙內(nèi)酰脲類丁二酰亞胺類1.丙二內(nèi)酰脲類結構類型X結構類型X巴比妥類噁唑烷酮類乙內(nèi)95作用機制通過阻斷腦干網(wǎng)狀結構上行激活系統(tǒng)的傳導機能，使大腦皮質(zhì)細胞從興奮轉(zhuǎn)入抑制，而產(chǎn)生鎮(zhèn)靜作用。由于這種過程降低了興奮性神經(jīng)突觸后的電位，抑制神經(jīng)元的去極化，降低神經(jīng)沖動的傳導，這都與阻斷鈉離子通道相關。臨床上可用于鎮(zhèn)靜、催眠和抗驚厥，有很多毒副作用，主要用于抗癲癇。作用機制通過阻斷腦干網(wǎng)狀結構上行激活系統(tǒng)的傳導機能，使大腦皮96可阻斷電壓依賴性的鈉離子通道可抑制突觸前膜和后膜的磷酸化作用抗驚厥作用強，毒性較大，有致畸的副作用，但仍是大發(fā)作時的常用藥物作用僅為苯妥英的1/5，但毒性小，口服易吸收苯妥英的前藥，水溶性可阻斷電壓依賴性的鈉離子通道作用僅為苯妥英的1/5，但毒性小972.二苯并氮雜卓類

二苯并氮雜卓類中第一個上市的藥物，于用苯妥英鈉等其他藥物難以控制的大發(fā)作、復雜部分性發(fā)作或其他全身性或部分性發(fā)作阻斷腦細胞的電壓依賴性鈉離子通道，因而可阻止病灶放電的散布2.二苯并氮雜卓類二苯并氮雜卓類中98三、I類抗心律失常藥心律失常是指心動頻率和節(jié)律的異常，可分為心動過速型和心動過緩型。許多鈉離子通道阻滯劑在臨床可作為抗心動過速型心律失常藥。心動過速型心律失常藥物分類：I類為鈉離子通道阻滯劑；Ⅱ類為-受體拮抗劑；Ⅲ類為鉀離子通道阻滯劑；Ⅳ類為鈣離子通道阻滯劑。三、I類抗心律失常藥心律失常是指心動頻率和節(jié)律的異常，可分為991.Ia類鈉離子通道阻滯劑Ia類鈉離子通道阻滯劑可減慢去極化最大速率，延長動作電位時間，抑制鈉離子內(nèi)流。Ia類對鈉離子通道的阻滯作用強度介于Ib和Ic類之間。廣譜抗心律失常藥。代表藥物有奎尼丁(Quinidine)、氫化奎尼丁(Hydro-quinidine)、普魯卡因胺(Procainamide)、丙吡胺(Disopyramide)、吡美諾(Pirmenol)等。Ia類抗心律失常藥1.Ia類鈉離子通道阻滯劑Ia類鈉離子通道阻滯劑可減慢去極1002．Ib類鈉離子通道阻滯劑Ib類鈉離子通道阻滯劑對正常細胞動作電位的去極化速率影響較小，但對缺血心肌或病理組織具有選擇性作用。當細胞外的鉀離子濃度較高時效果更好。本類藥物還能縮短復極相和QT間期，升高肌纖維震顫閾值。此類藥物既有抗心律失常作用又有局麻作用。2．Ib類鈉離子通道阻滯劑Ib類鈉離子通道阻滯劑對正常細胞動101代表性藥物——具有類似的結構用于室性心律失常對中樞神經(jīng)系統(tǒng)的毒性較大用于急、慢性心律失常穩(wěn)定性好代表性藥物——具有類似的結構用于室性心律失常用于急、慢性心律1023．Ic類鈉離子通道阻滯劑抑制鈉通道能力較強抑制心肌的自律性、傳導性延長有效不應期消除折返傳導和沖動形成異常廣譜抗心律失常藥用于室性心律失常，包括室性早博及室性心動過速抗心律失常藥，對房性心率過速也有效嚴重的致心律失常作用，目前已少用3．Ic類鈉離子通道阻滯劑抑制鈉通道能力較強用于室性心律失常103第三節(jié)作用于鉀離子通道的藥物延長心肌細胞動作電位時程

延長有效不應期

但不影響傳導及最大除極速率，并能夠使傳導循環(huán)中的折返興奮到心肌組織時，組織仍處于不應期使心律失常消失，恢復竇性心律（Ⅲ）延長動作電位時程藥物復極化抑制藥第三節(jié)作用于鉀離子通道的藥物延長心肌細胞動作電位時程104藥物的靶點有兩類：延遲整流鉀離子通道(Kr)：外向整流鉀離子通道。快速激活和緩慢激活通道。ATP敏感的鉀離子通道(KATP)：當細胞內(nèi)ATP濃度明顯降低，該鉀離子通道開放，使細胞起于復極化或超極化，動作電位縮短，抑制鈉通道和鈣通道的激活，起到保護心肌的作用藥物的靶點有兩類：105一、鉀離子通道阻滯劑鉀離子通道阻滯劑(PotassiumChannelBlockers)選擇性作用于心肌鉀離子通道，阻止鉀離子外流，從而延長心肌細胞的動作電位時程，減慢心率，也稱Ⅲ類抗心律失常藥物。代表藥物有胺碘酮(Amiodarone)、阿齊利特(Azimilide)、多非利特(Dofetilide)、伊布利持(Ibutilide)、托西酸溴芐銨(BretyliumTosilate)、索他洛爾(Sotalol)、西苯唑啉(Cibenzo1ine)一、鉀離子通道阻滯劑鉀離子通道阻滯劑(PotassiumC106結構：苯并呋喃、碘化苯發(fā)現(xiàn)：天然產(chǎn)物凱林（Khellin，呋喃并色酮）–具解痙和擴冠作用，結構改造1960s治療心絞痛，1970s治療心律失常鉀離子通道阻滯作用結構：苯并呋喃、碘化苯107第一個可以同時阻滯快速激活(Ikr)和緩慢激活(Iks)的延遲整流鉀通道的新型Ⅲ類抗心律失常藥，其作用機制是延長心肌動作電位時程和有效不應期而延長心肌復極化。臨床用于治療室上性和室性心律失常。第一個可以同時阻滯快速激活(Ikr)和緩慢激活(Iks)的延108兼有-受體拮抗和鉀離子通道阻滯雙重作用，分子中含有一個手性碳，(S)-(+)-索他洛爾僅有鉀離子通道阻滯作用．而(R)-(-)-索他洛爾具有-受體拮抗和鉀離子通道阻滯雙重作用。兼有-受體拮抗和鉀離子通道阻滯雙重作用，分子中含有一個手性109二、鉀離子通道開放劑主要作用于ATP敏感的鉀離子通道，臨床用于心血管系統(tǒng)的藥物。在血管平滑肌上KATP開放時，血管張力明顯下降。目前，鉀通道開放劑已成為最強的血管擴張和降壓藥之一。代表性的藥物有：肼屈嗪(Hy-dralazine)、雙肼屈嗪(Dihydralazine)、托屈嗪(Todralazine)、布屈嗪(Budralazine)、米諾地爾(Minoxidil)、吡那地爾(Pinacidil)二、鉀離子通道開放劑主要作用于ATP敏感的鉀離子通道，臨床用110中等強度的降壓作用激活血管平滑肌上的ATP敏感鉀通道，增加了血管平滑肌細胞的超極化，細胞的鉀離子外流，延長了鉀通道的開放，導致動脈比靜脈更大的松弛作用作用較緩慢、持久，適用于腎功能不全型高血壓前體藥物，可減少副反應中等強度的降壓作用作用較緩慢、持久，適用于腎功能不全型高血壓111在胃腸道吸收較好，其代謝反應為乙?；⒘u基化和與葡萄糖醛酸苷接合物。在胃腸道吸收較好，其代謝反應為乙?；?、羥基化和與葡萄糖醛酸苷112米諾地爾(Minoxidil)為氨基嘧啶N-氧化物鉀通道開放劑，而嘧啶N-氧化結構是活性關鍵?；钚源x物米諾地爾硫酸酯，使血管平滑肌細胞上的ATP敏感性鉀離子通道開放，發(fā)揮降壓作用。另一代謝物為N-O-葡萄糖醛酸苷結合物，為失活物質(zhì)。多毛癥。米諾地爾(Minoxidil)為氨基嘧啶N-氧化物鉀通道開放113吡那地爾(Pinacidil)屬于氰胍類鉀離子通道開放劑，其基本結構為三取代胍，取代基分別為吡啶基、氰基和烷基。構效關系：氰基亞胺基團被硫和-NH-取代后，活性較低；吡啶基與胍基連接的位置，以4位吡啶基取代活性較好。吡啶基雖可以由苯環(huán)置換，但苯環(huán)的對位應有NO2或CN取代；烷基一般是短的支鏈烷基。藥物是采用消旋體，但活性的貢獻卻是(-)-R-構型的立體異構體吡那地爾(Pinacidil)屬于氰胍類鉀離子通道開放劑，其114第四節(jié)作用于鈣離子通道的藥物鈣離子通道是Ca2+流進、流出細胞的重要通道之一。正常時，細胞內(nèi)外的鈣離子濃度有很大的差別，細胞外的鈣離子濃度遠遠高于細胞內(nèi)的鈣離子濃度。當細胞內(nèi)鈣離子升高到一定濃度時，可使靜息狀態(tài)的細胞產(chǎn)生效應，如促使腺體分泌、肌肉收縮和第二信使激活，也可以影響基因表達和蛋白質(zhì)合成，濃度降至正常后效應終止。第四節(jié)作用于鈣離子通道的藥物鈣離子通道是Ca2+流進、流出115一、鈣離子通道的生理生化特征一、鈣離子通道的生理生化特征116二、鈣離子通道阻滯劑鈣通道阻滯劑（calciumchannelblockers）可以分