降壓聯(lián)合治療方案理論與實踐(CYY內(nèi)分泌科)課件

降壓聯(lián)合治療方案

理論與實踐北京大學(xué)人民醫(yī)院心內(nèi)科陳源源

降壓治療與心血管危險控制基本觀點

長期有效降壓治療能顯著減少心腦血管病發(fā)生率。降壓治療的益處主要來自血壓降低。益處大小受患者心血管危險程度、血壓控制目標(biāo)水平、治療方案降壓以外有利作用或不利作用的影響。提高高血壓藥物治療的

合理性、技巧性是當(dāng)務(wù)之急我國高血壓的知曉率為44.7%，治療率為28.2%控制率僅8.1%原因不在于無法獲得藥物，而應(yīng)歸咎于治療不力！血壓控制目標(biāo)值高血壓患者：140/90mmHg糖尿病患者：<130/85mmHg腎病患者>1g/d：≤120/70mmHg單藥常規(guī)藥量治療可能的有效%鈣離子拮抗劑40~70%血管轉(zhuǎn)換酶抑制劑25~60%血管緊張素II受體拮抗劑35~64%β-受體阻滯劑30~60%利尿劑35~62%單藥治療的順應(yīng)性的%BloomBSClinTher1998;20(4):671-681利尿劑(n=5226)64%58%50%43%38%B-阻斷劑(n=4994)氯沙坦(n=567)ACEI(n=5842)CCB(n=5094)P<0.007藥效與副作用之間的模式

療效

副作用

隨著劑量的增加，療效增加，但副作用也增加。鈣離子拮抗劑、利尿劑是這種作用模式100806040200100806040200有效性

(%)不耐受性

(%)劑量高血壓治療窗Manin抰VeldAJ.JHypertens.1997;15(suppl7):S27-S33.血壓直接機(jī)制(自動調(diào)節(jié))腎上腺素能機(jī)制(，)鹽機(jī)制(氯化鈉)體液/激素機(jī)制(血管緊張素II、去甲腎上腺素、內(nèi)皮素)維持血壓的主要機(jī)制DirectAdrenergicSaltHumours容量-RAS兩極學(xué)說與降壓藥聯(lián)合利尿劑b-受體阻滯劑

ACEI CCBARB利尿劑β受體阻滯劑AT1-受體阻滯劑a受體阻滯劑鈣離子拮抗劑ACEIESH/ESC:合理的降壓聯(lián)合治療方案聯(lián)合藥物的原則

CambridgeAB/CD法則

ACEI A 抑制腎素系統(tǒng)活性 AIIA

B -阻滯劑

C CCB 激發(fā)腎素系統(tǒng)活性

D 利尿劑兩藥聯(lián)合——A（或B）+C（或D）三藥聯(lián)合——A+C+DLancet1999;353:2008-13.

HOTstudy:目標(biāo)血壓大多數(shù)能夠逐步達(dá)到，但

多數(shù)需要聯(lián)合用藥。

單劑治療(30%)兩種藥物聯(lián)用(40%)3種或3種以上藥物聯(lián)用(30%)

136/80133/79132/78單藥治療聯(lián)合治療44%39%24%140/8126%80mmHg142/8332%85mmHg144/8537%90mmHg單藥治療和聯(lián)合治療的情況比較（HOTStudy）收縮壓/舒張壓mmHg全球亞洲收縮壓/舒張壓mmHg目標(biāo)血壓越低,合并用藥率越高抗高血壓藥物聯(lián)合治療的途徑處方臨時聯(lián)合固定劑量聯(lián)合合理的聯(lián)合用藥1、降壓作用要疊加；2、減少及并不增加不良反應(yīng)合理的聯(lián)合用藥鈣拮抗劑：+ACEI(ARB)+β阻滯劑+利尿劑合理的聯(lián)合用藥α受體阻滯劑：+β受體阻滯劑+ACEI

在肥胖、高脂血癥、中年舒張壓升高等是很好的配伍。合理的聯(lián)合用藥硝酸酯類與ACEI(ARB)、鈣拮抗劑、利尿劑

老年收縮期高血壓明顯降低收縮壓降低脈壓不合理的降壓藥聯(lián)合治療方案CCBs+阻滯劑非二氫吡啶類CCBs+阻滯劑不太合理的降壓藥聯(lián)合治療方案ACEI+ARB阻滯劑+ACE抑制劑處方臨時聯(lián)合可能的問題1、不合理臨床聯(lián)合應(yīng)用、不能達(dá)到協(xié)同降壓，反增

加副作用（B-受體拮抗劑+非2氫吡啶鈣拮抗劑）2、降壓疊加或協(xié)同效應(yīng)受給藥順序影響。（鈣離子

拮抗劑+利尿劑）3、治療方案較復(fù)雜，病人服用不方便，降低依從性4、費(fèi)用較高（鈣離子拮抗劑+ACEI）固定劑量復(fù)方降壓藥研制產(chǎn)生疊加或協(xié)同降壓效應(yīng)不良反應(yīng)減少，至少不疊加藥物之間相互無干擾，不影響吸收和生物利用度合理的劑量配伍，多層次設(shè)計(FactorialDesign)和效應(yīng)面分析(ResponsesurfaceAnalyses)國內(nèi)已有的固定劑量復(fù)方制劑海捷亞（科素亞ARB-HCTZ)復(fù)方卡托普利(ACEI-HCTZ)復(fù)方降壓片(利血平-肼苯達(dá)嗪-HCTZ)復(fù)方羅布麻(胍乙啶-肼苯達(dá)嗪-HCD)降壓0號(利血平-肼苯達(dá)嗪-HCTZ-氨苯喋定)

固定復(fù)方制劑

特點之一

降壓療效增加，更易達(dá)到靶目標(biāo)值海捷亞(科素亞50mg+雙氫12.5mg)1、降壓速度變快（從3周提前至1周）；2、降壓幅度增加；3、谷/峰比值升高（從原62%提高值85%）；4、治療順應(yīng)性好。ComparisonoftheBloodPressure-LoweringEffectsandTolerabilityofLosartan-andAmlodipine-BasedRegimensinPatientswithIsolatedSystolicHypertension

VolpeetalVol.25,No.5,2003,Page(s)1469-1489對于單純收縮期高血壓患者應(yīng)用氯沙坦和氨氯地平為基礎(chǔ)的降壓比較療效和耐受性研究研究設(shè)計和劑量劑量滴定，直至收縮壓<140mmHg周4周0周18安慰劑氯沙坦50mg氨氯地平5mg氯沙坦50mg+HCTZ12.5mg(海捷亞1片)氯沙坦100mg+HCTZ25mg（科素亞1片+海捷亞1片）氨氯地平10mg(5mgX2片）氨氯地平10mg(5mgX2片)+HCTZ25mg周6周12VolpeetalVol.25,No.5,2003,Page(s)1469-1489（科素亞1片）研究結(jié)束時用藥情況用藥組第6周第12周第18周氯沙坦/海捷亞組病例數(shù)（%）氯沙坦50mg432(100)151(35)124(28.7)海捷亞1片氯沙坦50mg/HCTZ12.5mg280(64.8)155(35.9)海捷亞2片氯沙坦100mg/HCTZ25mg1(0.2)153(35.4)氨氯地平/氨氯地平+利尿劑組病例數(shù)（%）氨氯地平5mg425(100)183(43.1)157(36.9)氨氯地平10mg240(56.5)147(34.6)氨氯地平10mg+HCTZ25mg2(0.5)121(28.5)VolpeetalVol.25,No.5,2003,Page(s)1469-1489AdaptedfromMVolpeetalClinicalTherapeuticsVol25No.520031469-1489兩組血壓控制：降幅相當(dāng)坐位谷值收縮壓降低(mmHg)-氯沙坦-氨氯地平-海捷亞-氨氯地平2片-海捷亞2片-氨氯地平2片+25mgHCTZN=432N=425周DBPSBP臨床研究表明：海捷亞起效迅速，大部分患者的降壓作用在第一周即能體現(xiàn)AdaptedfromJulianCritchleyA.J.H.etal.,CurrentTherapeuticResearch57:392-407,1996-25-20-15-10-500123456789101112周舒張壓收縮壓血壓下降(毫米汞柱)平穩(wěn)的血壓控制臨床研究表明：海捷亞每日一次給藥，能提供24小時平穩(wěn)、高效的降壓保證AdaptedfromMacKayJHetalArchInternMed156:278-285,199612周時，坐位舒張壓的平均改變值(毫米汞柱)n=114T/P=85%固定復(fù)方制劑

特點之二

不良作用少，耐受性好氯沙坦HCTZ尿酸:防止血鉀丟失尿酸:血鉀:海捷亞氯沙坦平衡

低劑量利尿劑的代謝影響的作用兩組的耐受性差異顯著VolpeetalVol.25,No.5,2003,Page(s)1469-1489AE:AdverseExperience*DeterminedbytheInvestigatortobepossibly,probablyordefinitelydrugrelated.P<0.0001P<0.0001P<0.0001P<0.0001患者%NS0102030405060708090>1種AE*藥物相關(guān)的AE*嚴(yán)重的AE因AE停藥因藥物相關(guān)的AE停藥氨氯地平+HCTZ氯沙坦+HCTZMVolpeetalClinicalTherapeuticsVol25No.520031469-1489兩組的主要不良事件發(fā)生率

LosartanAmlodipineP-value疲勞 25 (6%) 15(4%) NS干咳 29 (7%) 24(6%) NS眩暈 59 (14%) 42(10%) NS水腫 2 (1%) 36(9%) <0.001潮紅 5 (1%) 23(5%) <0.001頭痛 50 (12%) 40(9%) NS下肢水腫 14 (3%) 112(26%) <0.001上呼吸道感染 32 (7%) 25(6%) NS*Incidence>5.0%inoneormoretreatmentgroupsregardlessofrelationship

tostudydrug.

固定復(fù)方制劑

特點之三

簡化治療、便于依從性的提高簡便的服用方法適用于聯(lián)合用藥治療的高血壓患者起始及維持劑量可在飯前或飯后服用固定復(fù)方制劑的簡化治療

方便于老年高血壓患者固定復(fù)方制劑

特點之四

較好的價格效益比藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)（1）成本測定（2）最低成本（3）成本－效果分析（CEA）治療高血壓的經(jīng)濟(jì)學(xué)評價

C/E比值＝凈成本（治療費(fèi)用減去因減少心血管并發(fā)癥所節(jié)約的費(fèi)用）÷增加的獲得的生命年數(shù)（4）成本－效益分析（5）成本利用

目前聯(lián)合用藥已成為治療的新趨勢，聯(lián)合用藥雖使藥物的治療成本增加，但血壓控制率也較單一用藥明顯增高，此外低劑量藥物聯(lián)合還可減少藥物的不良反應(yīng)。因此，藥物聯(lián)合的效益可抵消處理單藥治療失敗的部分額外費(fèi)用（用于藥物轉(zhuǎn)換、隨診、監(jiān)測、不良反應(yīng)處理等）

《中華心血管病雜志》2003年3月第31卷第3期－－治療高血壓的藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評價海捷亞具有好的C/E比值The

Losartan

Intervention

ForEndpointReduction

inHypertensionStudy氯沙坦高血壓患者生存研究

Dahl?fBetal2002;InPress

一項里程碑研究9193名合并左心室肥厚的高血壓患者，年齡55-80歲平均4.8年隨訪周期,隨訪44,119病人年7個國家的945個研究中心1096患者到達(dá)首要終點*Definedas>160/<90mmHg前瞻性、雙盲、活性藥物對照、依治療意愿的、以社區(qū)為基礎(chǔ)的研究基線特征

氯沙坦 阿替洛爾

(n=4605)(n=4588)病史(%)糖尿病 13% 13%ISH(160/<90mmHg) 14% 15%冠心病 17% 15%腦血管疾病 8% 8%總膽固醇(mmol/L) 6.06.1 血糖(mmol/L) 6.06.0 數(shù)據(jù)為平均值ISH：單純收縮期高血壓Dahl?fBetalLancet2002;359:995-1003.*TitrationencouragedifSiDBP>90mmHgorSiSBP>140mmHgbutwasmandatoryifSiBP>160/95mmHg**OtherantihypertensivesexcludingACEIs,AIIantagonists,betablockersDahl?fBetalAmJHypertens1997;10:705713.設(shè)計/劑量調(diào)整天14天7天1月1月2月4月6年1年1.5年2年r2.5年3年3.5年4年5*調(diào)整劑量至達(dá)到目標(biāo)血壓:<140/90mmHg安慰劑氯沙坦50mg阿替洛爾50mg氯沙坦50mg+氫氯噻嗪12.5mg*氯沙坦100mg+氫氯噻嗪12.5mg*氯沙坦100mg+氫氯噻嗪12.5mg+其他**阿替洛爾50mg+氫氯噻嗪12.5mg*阿替洛爾100mg+氫氯噻嗪

12.5mg*阿替洛爾100mg+氫氯噻嗪12.5mg+其他**相似的降壓效果061218243036424854研究月份405060708090100110120130140150160170180收縮亞舒張壓平均動脈壓mmHg阿替洛爾145.4mmHg氯沙坦144.1mmHg阿替洛爾80.9mmHg氯沙坦81.3mmHgDahl?fBetalLancet2002;359:995-1003.阿替洛爾102.4mmHg氯沙坦102.2mmHg氯沙坦組血壓降低：30.2/16.6mmHg阿替洛爾組血壓降低：29.1/16.8mmHg0246810121416發(fā)生首次事件的患者比例(%)心血管死亡、中風(fēng)、心肌梗塞的復(fù)合終點氯沙坦阿替洛爾主要復(fù)合終點研究月份0612182430364248546066氯沙坦(n)46054524446043924312424741894112404738971889901阿替洛爾(n)45884494441443494289420541354066399238211854876校正后危險性下降13.0%,p=0.021未校正危險性下降14.6%,p=0.009Dahl?fBetalLancet2002;359:995-1003.危險病人數(shù)腦卒中氯沙坦阿替洛爾校正后危險性下降24.9%,p=0.001未校正危險性下降25.8%,p=0.0006研究月份0612182430364248546066012345678Dahl?fBetalLancet2002;359:995-1003.氯沙坦 4605 4528 4469 4408 4332 4273 4224 4166 4117 3974 1928 925阿替洛爾 4588 4490 4424 4372 4317 4245 4180 4119 4055 3894 1901 897致死性和非致死性中風(fēng)發(fā)生首次事件的患者比例(%)LVH自基線的逆轉(zhuǎn)情況-18-16-14-12-10-8-6-4-20CornellProductSokolow-Lyon自基線的平均改變(%)氯沙坦阿替洛爾p<0.0001Dahl?fBetalLancet2002;359:995-1003.10.2%9.0%15.3%4.4%p<0.0001依治療意愿新診斷糖尿病氯沙坦阿替洛爾阿替洛爾(N=3979)氯沙坦(N=4019)研究月份06121824303642485460