抗栓抗凝藥物課件

血栓形成與抗凝治療正常止血機能兩個方面四個因素凝血機制抗凝機制血管壁血小板凝血系統(tǒng)抗凝及纖溶系統(tǒng)凝血與抗凝機制的病理生理基礎(chǔ)

（一）依賴維生素K凝血因子FⅡ、FⅦ、FⅨ、FⅩ及蛋白C和蛋白S：共同特征：

N末端含有γ羧基谷氨酸殘基，此羧基依賴VitK在合成的最后環(huán)節(jié)轉(zhuǎn)接上去。合成部位：肝臟凝血因子

（三）接觸因子FⅪ、FⅫ、PK、HMWK：共同特征：

①可被液相物質(zhì)（Ⅱa）或固相物質(zhì)（體外帶負(fù)電荷）激活。②活化后的因子能接觸激活其他因子。③可參與纖溶和補體系統(tǒng)的活化。④缺乏：無出血，而有血栓形成及纖溶活性下降的趨勢。合成部位：肝臟I，纖維蛋白原II,凝血酶原III,組織凝血活酶IV,鈣離子V,易變因子，前加速素VII,穩(wěn)定因子，血清凝血酶原VIII,抗血友病球蛋白(AHGA),抗血友病因子（AHF)甲IX,抗血友病因子乙(AHFB)X,前期加速素，STUART因子XI,抗血友病因子丙XII,接觸因子XIII,纖維蛋白穩(wěn)定因子凝血因子名稱

前激肽釋放酶（prekallilarein,PK）高分子量激肽原（highmolecularwightkininogen,HMWK）未正式命名的兩個凝血因子凝血過程啟動方式參加的凝血因子臨床檢驗內(nèi)源性凝血途徑血液與帶負(fù)電荷的異物表面接觸而啟動（接觸激活）全部來自血液：Ⅻ、前激肽釋放酶、高相對分子量激肽原、Ⅺ凝血時間（CT）部分凝血酶原時間（APTT）外源性凝血途徑組織因子（Ⅲ）暴露于血液而啟動，又稱組織因子途徑并非全部存在于血液，組織因子（外源性）凝血酶原時間（PT）

凝血因子

纖溶系統(tǒng)

血小板

抗凝系統(tǒng)血管內(nèi)皮細(xì)胞單核-巨噬細(xì)胞抗凝血酶III組織因子途徑抑制物蛋白C系統(tǒng)抗血小板抗凝溶栓藥物動脈血栓栓塞治療抗血小板藥物的分類

(1)血栓素A2抑制劑:阿司匹林(ASA)(2)磷酸二酯酶抑制劑:雙嘧達莫(潘生丁)

(3)二磷酸腺苷受體阻滯劑:噻氯匹定(抵克力得)

氯吡格雷(波立維)(4)血小板纖維蛋白原受體阻滯劑:阿昔單抗、替羅非班(5)其他:TXA2合成酶抑制劑：奧扎格雷H2(PGH2)受體阻滯劑:塞曲司特、前列環(huán)素5-HT2A受體阻滯劑:沙格雷酯等COXinhibitionPDEinhibitionP2Y12-ADPreceptorinhibitionGPIIb/IIIablockade抗凝藥物肝素（UFH、LMWH、Fondaparinu）華法令直接凝血酶抑制劑

重組水蛭素阿加曲班比伐盧定

防栓止血

單用與聯(lián)用抗血栓藥致嚴(yán)重上消化道出血危險性比較（Hallas）2000,1-2004,12共1443例嚴(yán)重上消化道出血,另57720例對照,年齡、性別兩組匹配。聯(lián)用組2004年共發(fā)生3978例,而2000年僅有758例,即4年了425%。肝素及低分子肝素的作用機制

肝素由豬粘膜提取，包含分子量3–30kDa的異源性多聚糖。LMWH是以UFH為原料,通過層析、化學(xué)修飾或酶降解的方法裂解而來。肝素的抗凝作用依賴于抗凝血酶Ⅲ，形成AT-Ⅲ凝血酶復(fù)合物而使凝血酶滅活，肝素可加速這一反應(yīng)達千倍以上。低分子肝素的抗活化Xa因子活性>90%,而肝素<30%。肝素不良反應(yīng)出血：治療劑量出血危險增加了2.5%，LMWH增加了1.5%。合并癥,年齡和阿司匹林的應(yīng)用增加了出血的危險。硫酸魚精蛋白迅速逆轉(zhuǎn)1mg/100U,但對LMWH有效率較低，需重復(fù)應(yīng)用。血小板減少：LMWH與血小板因子4親和力低，HIT發(fā)生率低。必須立即停用肝素，改用抗血栓藥物治療。骨質(zhì)疏松：肝素應(yīng)用幾個月后可能發(fā)生骨質(zhì)疏松，甚至骨折。低分子肝素發(fā)生罕見。肝素誘導(dǎo)的血小板減少癥(HIT)HITIIHITI性質(zhì)免疫性非免疫性肝素開始后時間，天≥5<5發(fā)生率%<510-30血小板下降中-重輕抗體有無血栓發(fā)生率%30-750治療停肝素，換用其他抗凝劑觀察HIT分型治療HIT的6個原則“2個要做”停用肝素給予其他非肝素類抗凝藥，通常以治療劑量給藥“2個不要做”在血小板確實恢復(fù)之前避免或推遲使用香豆素（如已給，可靜脈VitK解救）避免血小板輸注“2個檢查”檢測HIT抗體檢查下肢DVT華法林的作用機制、不良反應(yīng)及監(jiān)測通過抑制肝臟環(huán)氧化還原酶，使無活性的氧化型（環(huán)氧化物型）維生素K（VitK）無法還原為有活性的還原型VitK，干擾VitK依賴性Ⅱ、Ⅶ、ⅨⅩ凝血因子的羧基化，從而直接抑制凝血酶合成。藥理特性為:口服吸收率為100%,吸收后60～90分鐘后達到血藥高峰,半衰期為36小時,與蛋白結(jié)合率高?？鼓Ч霈F(xiàn)在治療后2～7天,如需快速起效,應(yīng)同時給予肝素4天,INR達治療范圍內(nèi)2天可停用肝素。INR未達治療范圍內(nèi),每2～3天監(jiān)測1次,然后每周監(jiān)測2～3次,持續(xù)1～2周;穩(wěn)定后每4周監(jiān)測1次。

少見的不良反應(yīng)：皮膚壞死,常發(fā)生于治療后3～8天,發(fā)生機制不清,可能是由于皮下脂肪內(nèi)的小靜脈和毛細(xì)血管的小血栓形成引起。出血危險與抗凝強度密切相關(guān)，須監(jiān)測INR。INR目標(biāo)范圍2.0～3.0，該值未達治療范圍時，應(yīng)每2～3天監(jiān)測一次；達治療范圍后每周監(jiān)測2～3次，持續(xù)1～2周；穩(wěn)定后每4周監(jiān)測一次。出現(xiàn)INR增高應(yīng)停用華法林，給予維生素K1、新鮮血漿或濃縮凝血酶原制劑治療。阿司匹林

(1)環(huán)氧化物酶抑制劑,與血小板內(nèi)環(huán)氧化物酶1(COX1)的不可逆性結(jié)合而抑制TXA2的生成。(2)禁忌證：不能耐受和過敏(主要表現(xiàn)為哮喘)、活動性出血、血友病、活動性視網(wǎng)膜出血、嚴(yán)重未經(jīng)治療的高血壓、活動性消化道潰瘍或其他嚴(yán)重胃腸道或生殖泌尿系出血。(3)最適劑量心腦血管疾病一級預(yù)防的劑量以75～150mg/d為宜,用于二級預(yù)防的劑量以150～300mg/d為宜。對有出血風(fēng)險的患者,應(yīng)盡量采用最低的有效劑量。(4)ASA的最佳服藥時間早晨服用較晚間服用更有助于防止心腦血管事件的發(fā)生,因為夜間PGI2水平高于白天,從而有助于降低不良反應(yīng)發(fā)生率。(5)ASA的最佳劑型可根據(jù)經(jīng)濟情況選用,因普通片劑與緩釋片的價格相差較大,有條件可盡量選用腸溶制劑。GPIIb/IIIa抑制劑

—阿昔單抗、替羅非班免疫相關(guān)，TCP發(fā)生率0.5%–5%時間：治療開始后幾小時內(nèi)，出血治療：1，停藥，并且是永久性的2，改用直接的凝血酶抑制劑3，必要時血小板輸注

噻吩吡啶類相關(guān)的TTP

表現(xiàn)：血小板減少、發(fā)熱、微血管病性溶血、神經(jīng)精神異常、腎功能不全發(fā)生率發(fā)生時間抵克立得1/50002-12周波立維很低2周內(nèi)治療：如不進行血漿交換，死亡率>50%

血漿交換，死亡率<20%口腔科檢查≥10×109/L拔牙≥30×109/L，補牙≥30×109/L小手術(shù)≥50×109/L，大手術(shù)≥80×109/L正常經(jīng)陰道分娩≥50×10