2022參與炎癥與動脈粥樣硬化性心血管疾病發(fā)病的免疫細胞(全文)

2022參與炎癥與動脈粥樣硬化性心血管疾病發(fā)病的免疫細胞(全文)動脈粥樣硬化是心血管疾病發(fā)病基礎,動脈粥樣硬化斑塊破裂可導致急性心肌梗死的發(fā)生?炎癥在動脈粥樣硬化形成?斑塊破裂發(fā)揮了重要的作用?此外,已發(fā)生心血管疾病的患者即便嚴格控制了血壓?血脂和血糖的情況下仍可再次發(fā)生心肌梗死,中風和心血管死亡?這種現(xiàn)象稱之為心血管殘留風險,定義為即使經(jīng)過較佳治療也仍然存在的風險?對殘留風險的生物學基礎研究發(fā)現(xiàn),亞臨床血管炎癥的存在是殘留風險升高的標志,血管炎癥指標的降低預示了這些患者預后的改善?以往的研究提示,動脈粥樣硬化是一種通過獲得性和先天免疫介導的復雜慢性炎癥性疾病,導致動脈粥樣硬化硬化斑塊易損或不穩(wěn)定是通過靶向特定炎癥介質信號通路所引起?而炎癥的發(fā)生?動脈粥樣硬化的發(fā)展,動脈粥樣硬化斑塊的破裂導致血管事件均需免疫細胞的參與?了解機體免疫細胞可以尋找早期診斷動脈粥樣硬化的標志物和開發(fā)出靶向抗動脈粥樣硬化的藥物?單核細胞在體內穩(wěn)態(tài)期間,單核細胞存在于血液?骨髓和脾臟中?單核細胞可分為兩大類:經(jīng)典單核細胞(小鼠的Ly6Chigh和人類的CD14+CD16-)和非經(jīng)典單核細胞(小鼠為Ly6Clow,人類為CD14lowCD16+)?在動脈粥樣硬化中,趨化因子受體CCR2?CCR5和CX3CR1參與后,經(jīng)典單核細胞被招募到動脈粥樣硬化斑塊中[1]?在斑塊中,單核細胞分化為樹突狀細胞和巨噬細胞,顯示出高度的功能和表型異質性[2]?在小鼠[3]和人類[4]中,血單核細胞池的增加與動脈粥樣硬化的嚴重程度增加有關?對小鼠進行的臨床前研究表明,脾臟Ly6Chigh單核細胞有助于動脈粥樣硬化的形成和斑塊的不穩(wěn)定性[5]?然而,單核細胞募集也在動脈粥樣硬化的消退中起著重要作用[6],而來自Ly6Chig單核細胞的“巡邏”Ly6Clow單核細胞對內皮細胞的維持至關重要[7]?高膽固醇血癥?應激?炎癥和動脈粥樣硬化的其他危險因素可誘發(fā)緊急造血,包括脾臟的髓外造血[8],并通過使骨髓中的造血干細胞向單核細胞傾斜而導致動脈粥樣硬化疾病的進展[9]?巨噬細胞巨噬細胞在小鼠動脈中發(fā)現(xiàn)兩種不同的常駐巨噬細胞群,一種在內膜,另一種在外膜[10]?這兩種巨噬細胞群都來源于胚胎前體,它們的存活取決于是否存在集落刺激因子1?在出生后的一段時間內,外膜巨噬細胞由骨髓來源的單核細胞補充,并在成年后通過局部增殖維持[11]?在動脈粥樣硬化形成過程中,單核細胞在動脈粥樣硬化早期重建動脈內膜內的巨噬細胞數(shù)量[10],然而,病變巨噬細胞的局部增殖有助于晚期病變中巨噬細胞的積聚[12]?在健康和疾病中,表達淋巴管內皮透明質酸受體1(LYVE1)的外膜巨噬細胞主要通過調節(jié)內側血管平滑肌細胞(VSMCs)中的膠原生成來防止不利的動脈重塑[13]?動脈內膜駐留的巨噬細胞具有促動脈粥樣硬化功能,消融這些巨噬細胞可防止損傷形成[10]?表達固有免疫受體C型凝集素CLEC4A2的LYVE1+血管巨噬細胞亞群具有抗動脈粥樣硬化功能,而消融該巨噬細胞群可增加損傷形成[14]?動脈巨噬細胞具有獨特的功能和個體發(fā)生特征,這種可塑性反映了動脈粥樣硬化斑塊的異質環(huán)境,這一點越來越受到重視?遺傳譜系追蹤和單核細胞命運定位研究已開始探索單核細胞對動脈粥樣硬化中特定巨噬細胞亞群的貢獻[15],并有助于了解局部祖細胞和常駐巨噬細胞的增殖如何促進斑塊進展[16]?在對人類[17]和小鼠[18]動脈粥樣硬化斑塊的單細胞研究中,發(fā)現(xiàn)了三種具有不同炎癥特性的主要巨噬細胞群,這表明斑塊中的巨噬細胞異質性不能簡單地用M1-M2巨噬細胞極化范式來解釋[19],在小鼠和人類中發(fā)現(xiàn)的促炎癥巨噬細胞群表達高水平的白介素1β(IL-1β)[17],這是動脈粥樣硬化中公認的免疫靶點,進一步強調了這種細胞因子與動脈粥樣硬化進展的相關性?已確定的巨噬細胞亞群的另一個群體具有更具常駐性的表型,并且富含與抗原呈遞和內吞有關的蛋白轉錄[20]?泡沫細胞泡沫細胞是動脈粥樣硬化的標志?這些細胞來源于巨噬細胞?樹突狀細胞和血管平滑肌細胞[21]?泡沫細胞通過攝取斑塊內脂質推動壞死核心的形成,從而導致內質網(wǎng)應激增加和細胞死亡[21]?對小鼠動脈粥樣硬化病變的單細胞研究表明,斑塊TREM2高巨噬細胞,這也是脂肪組織中的一個亞群,表達與脂質處理相關的基因,并具有與泡沫巨噬細胞表型一致的特征[18]?人類和小鼠動脈粥樣硬化病變中的TREM2高巨噬細胞不表達編碼炎癥因子的基因,表明這些亞群在斑塊中具有穩(wěn)態(tài)脂質處理作用[22]?該巨噬細胞亞群的特征與證據(jù)一致,表明膽固醇生物合成前體橋甾醇的細胞內積累通過激活肝臟X受體靶基因的轉錄和抑制炎癥來維持巨噬細胞的穩(wěn)態(tài)[22]?這一發(fā)現(xiàn)在心血管疾病和肥胖的病理生理學之間有著重要的相似之處,突出了目前兩種最常見的代謝性疾病之間的共同途徑[23-24]?同時,這些發(fā)現(xiàn)對脂質驅動炎癥的概念提出了質疑?有必要進行進一步研究,以糾正該疾病的炎癥和脂質驅動因素?斑塊巨噬細胞生物學需要考慮的另一個方面是這些細胞通過產(chǎn)生基質金屬蛋白酶和組織因子在斑塊破裂和血栓形成中的作用[25],以及斑塊內胞吐的協(xié)調,這是解決動脈粥樣硬化炎癥的關鍵機制[26]?樹突細胞樹突細胞是驅動動脈粥樣硬化斑塊炎癥的另一種重要細胞類型,它連接固有和適應性免疫反應?樹突狀細胞可分為三個主要亞群:漿細胞樣樹突狀上皮細胞?1型常規(guī)樹突狀內皮細胞(cDC1s)和2型常規(guī)樹突細胞(cCD2s)?漿細胞樣樹突狀細胞通常位于血液和淋巴組織中?在遇到病原體后,這些細胞產(chǎn)生大量的I型干擾素(IFN)?相比之下,傳統(tǒng)的樹突狀細胞存在于淋巴和非淋巴部位?cDC1s參與抗原的交叉呈現(xiàn)并驅動細胞毒性免疫反應,而cDC2s參與T細胞初凝[27]?在人類中,牙菌斑樹突狀細胞數(shù)量與牙菌斑的脆弱性呈正相關[28]?如前所述,在小鼠模型中,樹突狀上皮細胞被發(fā)現(xiàn)具有促動脈粥樣硬化和抗動脈粥樣硬化的功能[29]?樹突狀內皮細胞引起包括T細胞和B細胞在內的適應性免疫反應[29]?在小鼠動脈粥樣硬化消退過程中,樹突狀細胞可以在趨化因子配體CCL19和CCL21及其受體CCR7介導的過程中離開病灶并遷移到淋巴組織[30]?表達CCL17的樹突狀上皮細胞在小鼠中具有促動脈粥樣硬化作用[31]?CD103+cDC1s可以促進動脈粥樣硬化保護調節(jié)性T(Treg)細胞反應[32]?CD11c+樹突狀細胞中髓樣分化因子88(MyD88)信號的丟失導致Treg細胞的丟失和膠束中動脈粥樣硬化的增加[33]?相比之下,據(jù)報道,漿細胞樣樹突狀上皮細胞在小鼠中既有促動脈粥樣硬化作用,也有抗動脈粥樣硬化作用,這可能是由于該亞類中細胞的細微異質性[34-35]?中性粒細胞中性粒細胞參與動脈粥樣硬化的所有階段[36-71]?在小鼠中,中性粒細胞耗竭可減少動脈粥樣硬化,而循環(huán)中性粒細胞水平的增加會加劇斑塊的形成,這表明這種細胞類型在病變發(fā)展中起著作用[37]?中性粒細胞通過分泌活性氧物種促進血管炎癥,這導致內皮細胞屏障的通透性增加[38]?中性粒細胞通過分泌趨化分子來吸引單核細胞,并可以通過擠壓核物質(如中性粒細胞胞外陷阱(NETs))來激活巨噬細胞[39]?NETs含有組蛋白H4,與VSMC結合并誘導細胞溶解,導致斑塊不穩(wěn)定[40]?此外,NETs誘導斑塊侵蝕和血小板聚集,導致血栓形成[41]?總體而言,中性粒細胞具有促動脈粥樣硬化作用?然而,在血栓性事件中,中性粒細胞通過促進內皮修復和血管生成而具有修復功能[42]?6T細胞細胞對動脈粥樣硬化的發(fā)生和發(fā)展至關重要,如前所述[43-44]?一項大規(guī)模細胞術研究顯示,人頸動脈斑塊中T細胞的數(shù)量超過巨噬細胞[45],而小鼠斑塊中T淋巴細胞的總比例較低?人類動脈粥樣硬化斑塊中T細胞比外周血T細胞表現(xiàn)出更多的激活相關和衰竭相關基因表達?由于慢性抗原刺激,抑制分子PD1的高表達可能導致T細胞效應器功能低下和斑塊內免疫反應的失調[36]?一旦激活,T細胞直接介導動脈壁的效應器功能或幫助B細胞產(chǎn)生抗體?CD4+T細胞是小鼠動脈粥樣硬化斑塊中最豐富的T細胞,并且主要極化為促炎癥表型(T輔助細胞1(TH1)細胞)[44]?CD4+T細胞已被證明根據(jù)所涉及的亞群,既能保護動脈粥樣硬化,又能促進動脈粥樣硬化?TH1細胞一直被證明具有促動脈粥樣硬化作用,而Treg細胞被認為通過IL-10和TGFβ分泌具有保護動脈粥樣硬化的作用[43]?TH2細胞和TH17細胞在動脈粥樣硬化中的作用存在爭議[43]?使用單細胞RNA測序對動脈粥樣硬化小鼠模型中的CD4+T細胞進行表型分型,結果顯示CD4+T細胞群[46]與載脂蛋白B(ApoB)-反應CD4+細胞具有轉錄相似性[47]?在動脈粥樣硬化進展過程中,載脂蛋白B-反應性CD4+T細胞經(jīng)歷了從Treg細胞向促炎表型的轉變,這可能會導致疾病進一步惡化[47]?動脈粥樣硬化病變中的CD8+T細胞也被發(fā)現(xiàn)具有雙重功能,其促動脈粥樣硬化作用由IFNγ產(chǎn)生和巨噬細胞激活介導,而保護動脈粥樣硬化作用則通過B細胞調節(jié)[43]?小鼠中的CD8+T細胞被確定為斑塊炎癥和凋亡的驅動因素,促進不穩(wěn)定的斑塊表型和斑塊侵蝕[48-49]?在晚期人類動脈粥樣硬化斑塊中,CD8+T細胞數(shù)量超過CD4+T細胞[48],血液中CD8+T細胞數(shù)量的增加與心血管疾病的存在有關[50-51]?不變自然殺傷T(iNKT)細胞是T細胞的一個獨特亞群,表達獨特的不變T細胞受體和自然殺傷細胞表面分子,如CD161(在小鼠中也稱為NK1.1)和殺傷細胞免疫球蛋白樣受體(類似于小鼠中的Ly49家族)[52]?鑒于脂質在動脈粥樣硬化中的中心作用,iNKT細胞是一種相關的細胞類型,因為它們對CD1d在抗原呈遞細胞上呈現(xiàn)的脂質抗原作出反應?在小鼠中,iNKT細胞被認為是促動脈粥樣硬化的,因為它們產(chǎn)生促炎細胞因子,如IFNγ[52]?在人類中,易破裂斑塊的iNKT細胞數(shù)量高于穩(wěn)定斑塊[53],但該觀察的確切機制尚不清楚?7B細胞細胞亞群對動脈粥樣硬化有不同的作用[54]?B細胞是體液免疫的中心,并介導針對氧化特異性表位的抗體的產(chǎn)生,以幫助抑制炎癥?B細胞分為兩個譜系:B1細胞,主要產(chǎn)生于胎肝,B2細胞,起源于骨髓?B1細胞進一步細分為B1a和B1b亞群?B2細胞可以分化為過渡(T1和T2邊緣區(qū)祖細胞)B細胞?邊緣區(qū)B細胞?濾泡B細胞和分泌抗體的漿細胞[54]?在動脈粥樣硬化中,B細胞并不總是出現(xiàn)在斑塊中,更常見于外膜或淋巴結樣結構中,稱為第三淋巴器官,由于慢性炎癥形成于外膜[44]?B1細胞在小鼠中被描述為具有動脈粥樣硬化保護作用,因為其產(chǎn)生的IgM抗體會阻止病變中巨噬細胞攝取oxLDL[55]?相比之下,B2細胞總體上被證明是促動脈粥樣硬化的,通過生發(fā)中心B細胞反應形成的抗體反應進一步推動適應性免疫[54]?在喂食高膽固醇飲食的小鼠中,具有動脈粥樣硬化保護功能的B2細胞亞群出現(xiàn)在次級淋巴器官,如淋巴結(T2邊緣區(qū)祖細胞B細胞)[56]和脾(邊緣區(qū)B細胞)[57]?這些亞群通過PDL1介導的T濾泡輔助細胞抑制[57]或IL-10發(fā)揮作用,盡管IL-10在不同的小鼠模型中的作用不同(IL-10在Apoe中起作用-/-膠束[56],但不在Ldlr中-/-嵌合膠束)[58],并依賴于微生物組[59]和B細胞亞群的放射抗性[60]?小結世紀開始,從最早的單純脂質儲積?內皮損傷?內皮功能障礙?平滑肌增殖到慢性炎癥假說,各種機制互相補充,共同構成了目前我們對動脈粥樣硬化發(fā)病機制的認識?從目前研究的證據(jù)顯示,免疫細胞從始至終參與炎癥的發(fā)生?動脈粥樣硬化進展?血單核細胞池的增加與動脈粥樣硬化的嚴重程度增加有關,巨噬細胞具有促