西南大學(xué)藥物化學(xué)課件 藥物設(shè)計的基本原理和方法

藥物化學(xué)第三章藥物設(shè)計的基本原理和方法Charpter3BasicPrinciplesandMethodsofDrugDesign第三章藥物設(shè)計的根本原理和方法(BasicPrinciplesandMethodsofDrugDesign)第一節(jié)概論〔Introduction〕新藥設(shè)計的目的是尋找具有高效、低毒的新化學(xué)實(shí)體(newchemicalentities,NCE)藥物化學(xué)設(shè)計和發(fā)現(xiàn)新藥藥物設(shè)計兩個階段先導(dǎo)化合物的發(fā)現(xiàn)〔leaddiscovery〕先導(dǎo)化合物的優(yōu)化(leadoptimization)通過研究二維或三維的分子結(jié)構(gòu)，尋找具有藥理活性的新化學(xué)實(shí)體的藥物設(shè)計方法

致病機(jī)理及藥物作用機(jī)理研究提供藥物分子設(shè)計(moleculardrugdesign)更新更有選擇性的靶點(diǎn)，藥物設(shè)計的方法也越來越多1因先導(dǎo)化合物存在著某些缺陷，如活性不夠高，化學(xué)結(jié)構(gòu)不穩(wěn)定，毒性較大，選擇性不好，藥代動力學(xué)性質(zhì)不合理等，需要對先導(dǎo)化合物進(jìn)行化學(xué)修飾，使之開展為理想的藥物，這一過程稱為先導(dǎo)化合物的優(yōu)化。先導(dǎo)化合物

(leadcompound):簡稱先導(dǎo)物，又稱原型物，是通過各種途徑得到的具有一定生理活性的化學(xué)物質(zhì)。先導(dǎo)化合物的發(fā)現(xiàn)和尋找有多種多樣的途徑和方法。在藥物設(shè)計中需要考慮藥物的作用靶點(diǎn)目前新藥設(shè)計的靶點(diǎn)集中在受體、酶、核酸〔DNA和RNA〕和離子通道等。針對不同的靶點(diǎn)有著各自獨(dú)特的藥物設(shè)計方法可分別設(shè)計受體的沖動劑和拮抗劑常常是設(shè)計酶抑制劑可分別設(shè)計鈉、鉀和鈣離子通道的激活劑〔開放劑〕或阻斷劑〔拮抗劑〕這里僅介紹藥物設(shè)計的一般原理和方法，包括定量構(gòu)效關(guān)系根本理論和方法2目前發(fā)現(xiàn)先導(dǎo)化合物的新的進(jìn)展還有通過組合化學(xué)的大規(guī)模篩選或應(yīng)用反義核苷酸技術(shù)等。

第二節(jié)先導(dǎo)化合物發(fā)現(xiàn)的方法和途徑(ApproachesforLeadDiscovery)先導(dǎo)化合物是通過各種途徑或方法得到的具有一些生物活性的化合物，可進(jìn)一步優(yōu)化而得到供臨床使用的藥物.發(fā)現(xiàn)先導(dǎo)化合物的途徑和方法很多，主要有以下幾種：①通過隨機(jī)發(fā)現(xiàn)；②從天然產(chǎn)物的活性成分中發(fā)現(xiàn)；③以體內(nèi)生命根底過程和生物活性物質(zhì)為根底而發(fā)現(xiàn)；④基于體內(nèi)生物轉(zhuǎn)化的代謝產(chǎn)物而發(fā)現(xiàn)，⑤觀察臨床副作用而發(fā)現(xiàn)；⑥基于生物大分子的結(jié)構(gòu)而發(fā)現(xiàn)等。3一、隨機(jī)發(fā)現(xiàn)〔AccidentallyDiscovery〕心血管藥物普萘洛爾〔Propranolol〕是β-受體阻斷劑，它是在研究β-受體沖動劑時意外發(fā)現(xiàn)的。P23在藥物化學(xué)開展歷史中，通過偶然事件而意外發(fā)現(xiàn)了先導(dǎo)化合物，進(jìn)而開展了一類新型藥物。例子很多如青霉素的發(fā)現(xiàn)。1929年，英國醫(yī)生Fleming發(fā)現(xiàn)已接種金黃色葡萄球菌的平面皿被霉菌污染，污染物鄰近細(xì)菌明顯遭到溶菌。他聯(lián)想到可能是霉菌的代謝產(chǎn)物對金黃色葡萄球菌有抑制作用，因此把這種霉菌放在培養(yǎng)液中培養(yǎng)，結(jié)果培養(yǎng)液有明顯的抑制革蘭氏陽性菌的作用。從此揭開了青霉素研究的序幕?？咕幓前芬彩且馔獍l(fā)現(xiàn)4二、從天然藥物的活性成分中獲得(FromActiveComponentOfNaturalResources)天然藥物是人類使用最早的藥物，從天然產(chǎn)物如動物、植物、海洋生物、礦物中得到的有效成分，往往有獨(dú)特的結(jié)構(gòu)和藥理作用，是先導(dǎo)化合物的重要來源之一。另外，某些微生物的代謝產(chǎn)物常常也具有活性成分，人類已從細(xì)菌培養(yǎng)液中別離出了不少抗生素。這些均是天然產(chǎn)物的活性成分，可直接作為藥物使用，同時又是良好的先導(dǎo)化合物，可開展多種合成和半合成類的藥物。目前臨床應(yīng)用的不少藥物是直接從植物中提取到的。如抗腫瘤藥長春堿、抗瘧藥奎寧、心血管藥物利血平、鎮(zhèn)痛藥嗎啡、解癌藥阿托品，由細(xì)菌發(fā)酵得到的青霉素、四環(huán)素、阿霉素等，5由于天然產(chǎn)物資源有限，有效成分含量一般很低，而且大多數(shù)結(jié)構(gòu)復(fù)雜，往往要進(jìn)行結(jié)構(gòu)簡化，保存必要的藥效團(tuán)結(jié)構(gòu)，才能開展成為便于合成的藥物。在藥物化學(xué)開展中，這種例子處處可見。如最早從南美洲古柯中的麻醉物質(zhì)可卡因〔Cocaine〕，經(jīng)結(jié)構(gòu)簡化，除去五元環(huán)，得到β-優(yōu)卡因，經(jīng)研究發(fā)現(xiàn)，酯的結(jié)構(gòu)是必需的藥效團(tuán)，而雜環(huán)是可以簡化的，繼續(xù)簡化得到對氨基苯甲酸酯類局部麻藥普魯卡因〔Procaine〕。6青蒿素〔Artemisinin〕是我國從植物黃花筒中發(fā)現(xiàn)的抗瘧有效成分，是一個優(yōu)良的先導(dǎo)物。對其10位結(jié)構(gòu)優(yōu)化得到醚類和酯類結(jié)構(gòu)，如蒿甲醚〔Artemether〕和青蒿硫酯〔Artesunat〕，活性均超過青蒿素。1010107從紅豆杉樹皮中別離出的紫杉醇〔Paclitaxel，Taxol〕是一種二萜化合物類的抗癌藥。但紅豆杉樹生長慢，來源有限，紫杉醇含量低，約為0.01%,而且水溶性差,以它作為先導(dǎo)物進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾，優(yōu)化得到半合成的多西他賽〔Docetaxel,Taxotere〕,水溶性好，抗腫瘤作用比紫杉醇強(qiáng)1倍。隨著陸地資源的日益減少，海洋生物是新的先導(dǎo)化合物來源。海洋生物的生活環(huán)境與陸地生物匯異，海洋生物的多樣性、復(fù)雜性和特殊性使海洋天然產(chǎn)物也具有多樣性、復(fù)雜性和特殊性。8

三、以體內(nèi)內(nèi)源性活性物質(zhì)作為先導(dǎo)化合物(FromImmanentActiveSubstance〕人體是由各種細(xì)胞、組織形成的統(tǒng)一機(jī)體．通過各種生化反響和生理過程來調(diào)節(jié)機(jī)體的正常功能。研究這些主化反響和生地調(diào)節(jié)過程，可發(fā)現(xiàn)藥物設(shè)計的新靶點(diǎn)，也是先導(dǎo)化合物設(shè)計的源頭之一。生命學(xué)科的開展，為尋找具有生物活性的先導(dǎo)化合物開辟了廣闊前景。通過研究分子藥理學(xué)，以作用于體內(nèi)的酶、受體、離子通道等活性物質(zhì)為靶點(diǎn)，分析其作用機(jī)理，可以使藥物設(shè)計更為合理，是目前發(fā)現(xiàn)先導(dǎo)化合物的重要途徑。體內(nèi)的內(nèi)源性活性物質(zhì)除受體、酶外，還有神經(jīng)系統(tǒng)所釋放的各種神經(jīng)介質(zhì)，如乙酸膽堿；內(nèi)分泌系統(tǒng)所釋放的調(diào)節(jié)物質(zhì)〔如胰島素〕、各種氨基酸〔如γ-氨基丁酸〕及各種多肽〔如腦啡肽〕等。體內(nèi)這些活性物質(zhì)的配體和自動調(diào)節(jié)控制過程中的每一個環(huán)節(jié)都是藥物設(shè)計的靶點(diǎn)，可視為廣義的先導(dǎo)化合物，是藥物設(shè)計的新思路。9體內(nèi)的組胺有多種生物活性，組胺的受體有H1、H2等亞型，可產(chǎn)生不同的生理活性。以H受體的配體組胺為先導(dǎo)化合物，保存乙胺鏈，對咪唑局部進(jìn)行改造，設(shè)計出了H1受體拮抗劑，因而開展了H1受體拮抗劑類的抗過敏藥。組胺作用于H2受體時，可刺激胃酸分泌。通過研究H2受體的功能和組胺的結(jié)構(gòu)后，以組胺為先導(dǎo)物進(jìn)行化學(xué)修飾，發(fā)現(xiàn)了H2受體拮抗劑類抗?jié)兯幬?，如西咪替丁〔Cimetidine〕等，用于潰瘍病的治療。10四、從藥物代謝產(chǎn)物中尋找(FromMetaboliteofDrugs)藥物進(jìn)入體內(nèi)后發(fā)生的代謝過程實(shí)質(zhì)上是藥物在體內(nèi)發(fā)生的化學(xué)轉(zhuǎn)化過程。大局部藥物在體內(nèi)代謝的結(jié)果主要是失活和排出體外，但有些藥物卻發(fā)生代謝活化或產(chǎn)生其他新的作用，轉(zhuǎn)化為保存活性、毒副作用小的代謝物，這樣的代謝產(chǎn)物可成為新的先導(dǎo)化合物。研究藥物代謝過程和發(fā)現(xiàn)活性代謝物是尋找先導(dǎo)化合物的途徑之一。最經(jīng)典的例子是磺胺類藥物的發(fā)現(xiàn)。偶氮化合物百浪多息(Prontosil)在體外抑菌實(shí)驗(yàn)中無活性，但注射進(jìn)入人體后可以抑制葡萄球菌的感染。研究發(fā)現(xiàn)百浪多息到體內(nèi)經(jīng)P-450酶催化復(fù)原可生成活性代謝物磺胺〔Sulfonilamide〕，磺胺就成為了磺胺類抗菌藥的先導(dǎo)化合物?；前奉愃幬锎蠖嗑哂袑Π被交酋０返母灸负耍酋０返系臍涠酁楦鞣N雜環(huán)所取代，迄今已開發(fā)出了五十多種磺胺類抗菌藥，磺胺甲噁唑是目前常用確實(shí)胺類藥物之一。11苯二氮卓類藥物地西泮〔Diazepam，安定〕在體內(nèi)經(jīng)氧化代謝生成奧沙西泮〔Oxazepam〕仍具有較強(qiáng)的催眠作用，而且副作用比地西泮小，受此啟發(fā)，又開展了替馬西泮(Temazepam)、勞拉西泮〔Lorazepam〕等3位羥基取代的鎮(zhèn)靜催眠藥。12五、通過觀察藥物的臨床副作用或者老藥新用(FromObservingSide-effectofMedicineorNewPurposeofOldDrugs)以現(xiàn)有藥物為先導(dǎo)化合物，觀察其副作用，可開發(fā)出具有新的治療作用的藥物。如異煙肼〔Isoniazid〕是抗結(jié)核藥物，臨床發(fā)現(xiàn)局部病人服用后出現(xiàn)與結(jié)核病人體征不相符的情緒高漲，這引起了醫(yī)學(xué)界的注意。經(jīng)研究后發(fā)現(xiàn)是由于異煙肼具有抑制單胺氧化酶的副作用，于是以異煙肼為先導(dǎo)化合物，開展了單胺氧化酶抑制劑類抗抑郁藥，異丙煙肼是其中一例。13異丙嗪(Promethazine)是抗過敏藥，研究其構(gòu)效關(guān)系時發(fā)現(xiàn)，將支鏈的異丙基用直鏈的丙基替代時，抗過敏作用下降，而精神抑制副作用增強(qiáng)，由此啟發(fā)找到了新的先導(dǎo)化合物氯丙嗪(Chlorpromazine)，并對氯丙嗪的取代基、側(cè)鏈、三環(huán)分別進(jìn)行改造設(shè)計，不僅使吩噻嗪類藥物開展成了一類主要的抗精神病藥，還開發(fā)出了三環(huán)類抗抑郁藥14六、基于生物大分子的結(jié)構(gòu)設(shè)計得到

(BasedonStructureofBiologicMolecular)計算機(jī)輔助藥物設(shè)計的方法:常常是以體內(nèi)生理活性物質(zhì)的結(jié)構(gòu)或功能為出發(fā)點(diǎn)，選擇與這些生理作用相關(guān)的酶或受體為藥物作用靶點(diǎn)，以的受體〔酶〕抑制劑或沖動劑為先導(dǎo)化合物。近幾年，世界各地先后有二十多個實(shí)驗(yàn)室通過研究HIV蛋白水解酶的作用及酶的三維結(jié)構(gòu)，運(yùn)用計算機(jī)輔助藥物設(shè)計的方法，設(shè)計出了不少HIV蛋白酶抑制劑類抗艾滋病藥物。

15血管緊張素轉(zhuǎn)化酶〔ACE〕抑制劑是從其天然底物血管緊張素轉(zhuǎn)化酶的結(jié)構(gòu)研究出發(fā)設(shè)計合成的。腎素-血管緊張素系統(tǒng)〔RAS〕在高血壓的發(fā)生中起重要作用，其中血管緊張素轉(zhuǎn)化酶是該系統(tǒng)的關(guān)鍵酶，它屬于金屬蛋白酶，能催化十肽的血管緊張素1〔AI〕在C末端裂解生成可使血管收縮的人肽的血管緊張素Ⅱ。ACE的底物與酶的作用模型顯示:在末端亮氨酸的波基負(fù)離子與酶的正電行形成靜電結(jié)合，在R1和R2處分別與ACE的空穴相互作用。一個重要的結(jié)合部位是與Zn2+以四面體過渡態(tài)形式結(jié)合〔圖3－1〕根據(jù)天然底物末端三肽的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)及其與酶的作用方式，設(shè)計了琥珀酰脯氨酸為先導(dǎo)化合物。它的活性不夠強(qiáng)，經(jīng)優(yōu)化，找到卡托普利〔Captopril〕，其結(jié)構(gòu)中的巰基比羧基更能與Zn2+礦形成穩(wěn)定的過渡態(tài)，對ACE的抑制作用很強(qiáng)。16七、通過組合化學(xué)會成得到(ByCombinatorialChermsny)組合化學(xué)是近十幾年開展起來的化學(xué)合成的新方法，是藥物化學(xué)一個重要的組成局部。該方法可以快速合成數(shù)目巨大的化學(xué)實(shí)體，構(gòu)建化合物庫，配合高通量篩選〔high-throughputscreening，HTS〕，為人類發(fā)現(xiàn)和優(yōu)化先導(dǎo)化合物提供了新的途徑，它實(shí)際上是以隨機(jī)篩選和廣泛篩選為根底的一種尋找新先導(dǎo)化合物的高效率方法。利用化學(xué)庫尋找藥物先導(dǎo)化合物是近年來新藥研究中的一個熱點(diǎn)。在組合化學(xué)合成中，常用樹脂作為載體。樹脂球的性質(zhì)對合成質(zhì)量與篩選影響很大，它首先需要較低的與蛋白的結(jié)合性，使合成產(chǎn)物可以洗脫下來，另外還要能承受合成中各種有機(jī)溶劑的侵蝕。目前常用的樹脂有聚二甲基丙烯酸胺型和聚乙烯接技聚苯乙烯型。除了樹脂之外，紙、棉線之類的纖維素也可用作合成的載體。17組合化學(xué)最初主要用在核酸和多肽的合成，把一些簡單分子如各種氨基酸、單糖、核苷酸或有機(jī)小分子等作為構(gòu)建模塊，設(shè)計不同的排列組合順序及連接方式把它們連接起來。一般在特殊的含有48孔或96孔的組合會成議中，一次加料同步合成。該法的特點(diǎn)是可同時制備大量的結(jié)構(gòu)多樣的分子，可同時篩選活性，并建立龐大的化合物庫。組合化學(xué)的合成方法：設(shè)計組合合成方法：可以平行地合成，也可以系統(tǒng)地合成，或混合地進(jìn)行合成。

固相合成和液相合成18八、從藥物合成的中間作中發(fā)現(xiàn)(FromSyntheticIntermediates)一些藥物合成的中間體，由于與目的化合物結(jié)構(gòu)上有相似性，經(jīng)過篩選也可發(fā)現(xiàn)先導(dǎo)化合物。如早期在尋找抗結(jié)核藥物時，F(xiàn)ox設(shè)計合成硫代縮氨晚的衍生物，其合成路線如下：

異煙醛與疏代氨基脲縮合得到目的物，將合成過程的中間體異煙肼同時進(jìn)行藥理活性實(shí)驗(yàn)時，發(fā)現(xiàn)異煙肼的抗結(jié)核活性超過目的物，故放棄目的物的研究，將異煙肼推上臨床。

19另一個典型的例子是抗腫瘤藥物安西他濱(Ancitabine，環(huán)胞苷，Cyclocytidine)的發(fā)現(xiàn)。阿糖胞苷〔Cytarabie〕是干擾DNA合成的抗腫瘤藥物，其合成是以D-阿拉伯糖為起始原料，經(jīng)多步反響生成環(huán)胞苷，再用氟水開環(huán)得到的。后來發(fā)現(xiàn)其中間作環(huán)胞苷不僅具有抗腫瘤作用，且副作用輕，在體內(nèi)代謝速度比阿糖胞苷慢，故作用時間長，可用于各種白血病的治療。20九、其他新開展的方法(NewMethodsDrugDiscovery)1．反義寡核苷酸

反義寡核苷酸〔Antisenseoligonucleotides，ASON〕是發(fā)現(xiàn)先導(dǎo)化合物的新途徑之一。Izant等人于1984年首次提出反義寡核苷酸技術(shù)，該技術(shù)是根據(jù)核酸間堿基互補(bǔ)原理，利用一小段外源性的人工或生物合成的特異互補(bǔ)RNA或DNA片斷，與靶細(xì)胞中的MA或DNA通過減基互補(bǔ)結(jié)合，通過這種寡核苷酸鍵抑制或封閉其基因的表達(dá)。與反義寡核苷酸相似的是反義DNA，是用一小段人工會成的約8～23堿基組成的脫氧核苷酸單鏈，與靶mRNA形成堿基配對的DNA-mRNA雜交鏈，從而封閉某一特定基因片段。

21目前這種技術(shù)在抗病毒和抗腫瘤藥物等以核酸為靶點(diǎn)的藥物中已有不少成功的例子。如對乙型肝炎病毒(HBV),就是以HBV的DNA為靶位，設(shè)計反義DNA，抑制HBV的復(fù)制而治療乙肝。1995年Korba首次針對HBV的C區(qū)、S區(qū)和前SI區(qū)基因而設(shè)計合成的反義DNA，可顯著抑制ABV在細(xì)胞培養(yǎng)系統(tǒng)中的復(fù)制和表達(dá)。2001年Robaczewska通過靜脈給藥，證實(shí)反義DNA可選擇性地抑制北京鴨乙型肝炎病毒在鴨肝臟中的復(fù)制和表達(dá)。

由于合成后的未修飾的反義DNA對核酸酶的抵抗力較弱，不能用于臨床治療，還需克服其在體內(nèi)的穩(wěn)定性差、不易透過細(xì)胞膜。與靶序列的親和力較低等許多問題，故以合成的反義DNA為先導(dǎo)化合物，對其進(jìn)行化學(xué)修飾?？尚揎椀姆椒╗4]有：對磷酸二酯鍵進(jìn)行疏代修飾，或?qū)α姿嵝揎棧蛟诤颂堑?ˊ-端、3ˊ-端偶聯(lián)某些基因或某些具有高級結(jié)構(gòu)的核酸片段。另外，可對堿基的雜環(huán)進(jìn)行修飾，引人親脂性基團(tuán)或改變其電負(fù)性使其易透過細(xì)胞膜等。

22一般來說，當(dāng)獲得受體大分子的三維結(jié)構(gòu)以及與藥物結(jié)合部位的信息后，可以采用計算機(jī)分子模擬技術(shù)，分析受體與藥物結(jié)合部位的性質(zhì)，如靜電場、疏水場、氫鍵作用等位點(diǎn)的分布，分析藥效團(tuán)的模型，運(yùn)用數(shù)據(jù)庫搜尋與受體作用位點(diǎn)相匹配的分子，可發(fā)現(xiàn)新的先導(dǎo)化合物。此局部內(nèi)容詳見本章第六節(jié)。2．計算機(jī)輔助藥物設(shè)計目前最快速的發(fā)現(xiàn)先導(dǎo)化合物的途徑是被各國稱為綜合技術(shù)平臺的方法，簡單說就是用液相串聯(lián)質(zhì)譜〔LCMS／MS〕作為化合物的別離和分析結(jié)構(gòu)的工具，與藥理學(xué)、組合化學(xué)的高通量篩選、計算機(jī)輔助設(shè)計、分子生物學(xué)、受體〔酶〕學(xué)，及化學(xué)基因組學(xué)等學(xué)科結(jié)合起來，可迅速而大量地確定具有不同活性藥物的根本母核〔scaffold〕，作為先導(dǎo)化合物。3．綜合技術(shù)平臺化學(xué)基因組學(xué)是近年開展的基因組與藥物設(shè)計相交叉的學(xué)科，根本思路是基于靶標(biāo)活性部位的抑制劑的設(shè)計及合成。目前，隨著人類基因組的研究，大量的疾病相關(guān)基因被發(fā)現(xiàn)，使得藥物作用的靶標(biāo)分子急劇增加，為藥物設(shè)計開辟了廣闊前景。23第三節(jié)先導(dǎo)化合物的優(yōu)化〔LeadOptimization〕或稱為藥物設(shè)計在發(fā)現(xiàn)了先導(dǎo)化合物后，就要對先導(dǎo)化合物進(jìn)行合理的結(jié)構(gòu)修飾，這種過程和方法稱為先導(dǎo)化合物的優(yōu)化(leadoptimization)或稱為藥物設(shè)計。藥物設(shè)計的目的活性高、選擇性強(qiáng)、毒副作用小的新藥尋找更理想的理化性質(zhì)，或者具更良好的藥物動力學(xué)性質(zhì)，或者提高了生物利用度，或者選擇性更強(qiáng)而毒副作用減弱。

優(yōu)化的目的尋找24藥物篩選的方法多種多樣，概括起來大致有如下幾種：藥物發(fā)現(xiàn)的根本方式有兩種：意外發(fā)現(xiàn)(被動方式)和藥物篩選(主動方式)①隨機(jī)篩選．這是最經(jīng)典的一種藥物篩選方式．在歷史上曾發(fā)揮過重要作用，特別在20世紀(jì)50~60年代較為普遍?，F(xiàn)在應(yīng)用的許多有效治療藥物都是通過隨機(jī)篩選得到的。該方法目前還在使用，其特點(diǎn)是能夠發(fā)現(xiàn)全新結(jié)構(gòu)的藥物，但發(fā)現(xiàn)新藥的概率較低。要保證藥物隨機(jī)篩選的成功率，就必須有足夠的被篩選樣品量和廣泛的藥物作用篩選方法．從篩選的樣品著，既可以是人工合成的化合物，也可以是從天然產(chǎn)物中提取的化學(xué)成分。2526②經(jīng)驗(yàn)式篩選。這是使用最為廣泛的傳統(tǒng)篩選方法。這種篩選方法通常根據(jù)對現(xiàn)有藥物的認(rèn)識，以確定的模型來進(jìn)行篩選。較為常用的一種做法是利用隨機(jī)篩選中積累的大量數(shù)據(jù)和經(jīng)驗(yàn)，根據(jù)結(jié)構(gòu)—活性關(guān)系(構(gòu)效關(guān)系)，不斷對化合物進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾，由此發(fā)現(xiàn)同類型而作用更好的新藥物，許多“me-too〞藥(仿制藥)都是通過這種方式發(fā)現(xiàn)的。也有利用藥物研究中積累的其他方面信息，如藥物作用機(jī)制、藥物代謝過程以及病理機(jī)制等來篩選藥物的。例如根據(jù)甾體激素類藥物的結(jié)構(gòu)，人們找到了大量抗炎藥物，根據(jù)阿片類鎮(zhèn)痛作用原理，發(fā)現(xiàn)了新的鎮(zhèn)痛藥物等。經(jīng)驗(yàn)式篩選的主要特點(diǎn)是篩選與合成緊密配合，通過不斷的改進(jìn)，最終找到理想的藥物候選物。20世紀(jì)70年代以來，這種篩選在新藥發(fā)現(xiàn)研究中占主導(dǎo)地位，目前仍在廣泛應(yīng)用。27③合理藥物設(shè)計

合理藥物設(shè)計是指根據(jù)基因組學(xué)、蛋白質(zhì)組學(xué)等確定的靶點(diǎn)結(jié)構(gòu)，基于藥物與受體作用的所謂“鎖—鑰’模型，利用計算機(jī)進(jìn)行藥物設(shè)計的一種方法。合理藥物設(shè)計由于設(shè)計目的明確，可以大大地減少篩選化合物的數(shù)目，縮短藥物研發(fā)周期和降低研發(fā)本錢，因而成為目前尋找新藥的一種非常重要的手段。④高通量篩選(high-throughputscreening，HTS)高通量藥物篩選是20世紀(jì)末開展起來的藥物篩選新技術(shù)體系，理論上可納入隨機(jī)篩選的范疇。目前高通量篩選已成為主動尋找藥物的重要技術(shù)手段，受到藥物研究和開發(fā)工作者的極大重視。如英國的Xenova公司選定了約30個與免疫系統(tǒng)、中樞神經(jīng)系統(tǒng)、癌和心血管系統(tǒng)疾病有關(guān)的靶標(biāo)，建立了一整套篩選方法，每年可完成100萬次以上的從天然資源中進(jìn)行新藥篩選的實(shí)驗(yàn)。28一、烷基鏈或環(huán)的結(jié)構(gòu)改造(AlterationsofCompoundwithAlkylorRing)對先導(dǎo)物優(yōu)化最簡單的方法是對化合物烷基鏈作局部的結(jié)構(gòu)改造，得到先導(dǎo)物的衍生物或類似物。將先導(dǎo)物的不同環(huán)系分別剖裂也是一種常用的方法，對于結(jié)構(gòu)復(fù)雜、環(huán)系較多的先導(dǎo)物，在進(jìn)行優(yōu)化時，往往是分析藥效團(tuán)，逐漸進(jìn)行結(jié)構(gòu)簡化。天然產(chǎn)物一般是多環(huán)化合物，與環(huán)的改造相關(guān)的方法是把環(huán)狀分子開壞或把鏈狀化合物變成環(huán)狀物。先導(dǎo)化合物的優(yōu)化方法主要有以下幾個:29如對鎮(zhèn)痛藥嗎啡〔Morphine〕進(jìn)行優(yōu)化時，將其五個環(huán)系逐步割裂，分別得到了一系列四環(huán)、三環(huán)、二環(huán)、單環(huán)等結(jié)構(gòu)簡化的合成類鎮(zhèn)痛藥。30對烷基鏈作局部結(jié)構(gòu)改造的另一個方法是減少雙鍵或引入雙鍵，稱為插烯原理〔vinylogues〕，往往可以得到活性相似的結(jié)構(gòu)。插烯規(guī)那么是在1935年由美國有機(jī)化學(xué)家Fuson總結(jié)出來的一條經(jīng)驗(yàn)規(guī)那么，他提出以下規(guī)那么：假設(shè)母體化合物表達(dá)為：A-EI=E2那么，插烯后的化合物表達(dá)為：A-BI=B2-EI=E2根據(jù)共軛效應(yīng)的極性交香分布原理，在插烯前后，原子A總是與一個帶了＋的原子相連，因此原子A的功能和性質(zhì)可以保持不變。插烯減少雙健及插烯規(guī)那么后來被廣泛用在會成上，在藥物設(shè)計中，常用來優(yōu)化先導(dǎo)化合物。當(dāng)減少或插入一個及多個雙鍵后，藥物的構(gòu)型、分子形狀和性質(zhì)發(fā)生改變，可影響藥物與受體的作用，進(jìn)而對其生物活性產(chǎn)生影響。31如胡椒堿是從民間驗(yàn)方得到的抗癲癇有效成分，全合成有一定困難，經(jīng)減少一個雙鍵得到栓皮酰胺類的衍生物，合成簡單，而且增強(qiáng)了抗癲癇的活性。藥物設(shè)計中可以采用輕鏈的同系化原理，通過對同系物增加或減少飽和碳原子數(shù)，改變分子的大小來優(yōu)化先導(dǎo)化合物。32如我國設(shè)計的利福噴汀〔Rifapentine〕，是將原藥利福平的甲基哌唪增加同家物的碳原子數(shù)，引入環(huán)戊基，活性比原藥強(qiáng)2～10倍。當(dāng)烴鏈增長、縮短或分支化時，或保存原活性，或產(chǎn)生拮抗作用，或產(chǎn)生其他作用。33生物電子等排原理:將藥物分子結(jié)構(gòu)中的某些原子或基團(tuán)，用其外層電子總數(shù)相等(同價)或在大小、形狀、構(gòu)象、電子分布、脂水分配系數(shù)、pKa、化學(xué)反響性(包括代謝相似性)和氫鍵形成能力等重要參數(shù)上存在相似性的原子或基團(tuán)進(jìn)行替換，而所產(chǎn)生的新化合物優(yōu)于、近于或拮抗原來藥物，利用這種規(guī)律進(jìn)行藥物設(shè)計的方法，稱為藥物化學(xué)中的生物電子等排原理。二、生物電子等排〔Bioisosteris〕生物電子等排原理為設(shè)計新藥提供了一條相當(dāng)有實(shí)用價值的研究途徑，在新藥研究中占有重要地位，尤其適合我國制藥工業(yè)中現(xiàn)有的實(shí)際情況。341919年Langmuir最早提出電子等排體〔isosteres〕的概念，認(rèn)為具有相同原子數(shù)和價電子的原子或分子，如N2和CO2有相同的電子數(shù)和排列方式，是電子等排體，可具有相同的性質(zhì)。1925年Grimm綜合了Hinsberg和Hiickel的等價局部概念并加以擴(kuò)大將電子等排體的理論廣義化：凡分子或原子團(tuán)具有相同數(shù)目的價電子，都稱為電子等排體。如一CH3、一OH和一NH2，－CH2一和－O－互為電于等排體。于1925年提出“氫化物替代規(guī)律〞(hydridedisplacementlaw)，指出自元素周期表第Ⅳ主族起，任何一種元素與一個或幾個氫原于結(jié)合形成的分子或基團(tuán)，可以稱之為假原于(pseudoatom)，同一元素與不同數(shù)目氫原子形成的假原子，具有不同的性質(zhì)，但與一個氫原子結(jié)合形成的假原子的性質(zhì)與比它高一族的元素相似；與兩個氫原于結(jié)合形成的假原子性質(zhì)與較其高兩族的元素相似351932年Erlenmeyer將電子等排的概念進(jìn)一步擴(kuò)展為凡原子、離子或分子的外圍電子(peripherallayerofelectron)數(shù)目相等者為電子等排體，并首先把電子等排概念與生物活性聯(lián)系起來，應(yīng)用其解釋電子等排體生物活性的相似性。361947年Hanseh提出的生物電子等排定義為：凡在同一標(biāo)準(zhǔn)的試驗(yàn)系統(tǒng)中能引起相似的生化或藥理作用的化合物，均是生物電子等排1951年Friedman提出了新概念’生物電子等排’及“生物電子等搏體〞(bioisostere)。生物電子等排體是既符合最廣義的電子等撐定義，又具有相似生物活性的化合物。1971年Arians指出：生物電子等排應(yīng)是在許多類型化合物中可以相互替換的基團(tuán)1979年Thornber將生物電子等捧體定義為：凡具有相似理化性質(zhì)且由其產(chǎn)生廣泛的相似生物活性的分子或基團(tuán)

37生物電子等排可分為經(jīng)典和非經(jīng)典兩大類型：

第一類是經(jīng)典的生物電子等排體，是以氫化物置換規(guī)那么為根底，從周期表中的第四列起，任何一個元素的原子與一個或幾個氫原子結(jié)合成分子或原子團(tuán)后，其化學(xué)性質(zhì)和與其鄰近的較高族元素相似，互為電子等排體。第二類是非經(jīng)典的生物電子等排體，一些原子或原子團(tuán)盡管不符合電子等排體的定義，但在相互替代時同樣產(chǎn)生相似或括抗的活性。還常見的相互替代可具有相似活性的基團(tuán)有一CH＝CH一，一O一，NW－，－CH2—等

一些環(huán)與非環(huán)結(jié)構(gòu)的替換，也常常產(chǎn)生相似的活性。

3839生物電子等排原理常用于對先導(dǎo)化合物進(jìn)行類似物的變換，是藥物設(shè)計中優(yōu)化先導(dǎo)化合物非常有效的方法，應(yīng)用生物等排取代法來開展先導(dǎo)化合物的一般過程可用以下圖表示40重要考慮的參數(shù)①結(jié)構(gòu)方面。如果所要取代的局部結(jié)構(gòu)在特定的幾何構(gòu)型中對支撐其他官能團(tuán)起著結(jié)構(gòu)上的主導(dǎo)作用，那么像大小、鍵角這些參數(shù)將是重要的參數(shù)。②與受體間的相互作用。如果被取代的局部與受體或酶間的特別作用存在著關(guān)聯(lián)的話，它的大小、形狀、電子分布、px：、化學(xué)反響性和氫鍵能力都將是重要的參數(shù)。③藥物動力學(xué)。如果被取代的局部對化合物的吸收、運(yùn)轄和捧泄等功能是必需的話，那么它的親油性、親水性、氫鍵能力和px．都可能是重要的參數(shù)。④代謝作用。如果被取代的局部有阻礙或促進(jìn)代謝作用的性質(zhì)，它的反響性將是一個稚重要的參數(shù)。41用生物電子等排體原理設(shè)計優(yōu)化先導(dǎo)化合物,具有以下一些特點(diǎn)：第一，用生物電子等排體替代時，往往可以得到相

似的藥理活性。通過藥物設(shè)許可以得到

新的化學(xué)實(shí)體或類似物。

如N-甲基四氫吡啶甲酸甲酯，3位是脂肪鏈狀化合物，具有抗炎活性。它的3位雜環(huán)狀生物具有相同的抗炎活性.42將組胺結(jié)構(gòu)中的咪唑環(huán)分別用吡啶、吡唑、三唑環(huán)替代時，生物活性沒有改變，這四種含氮雜環(huán)互為生物電子等排體。

第二，用生物電子等排體替代后，可能產(chǎn)生拮抗的作用，常常應(yīng)用這種原理設(shè)計代謝拮抗劑類的藥物.例如尿嘧啶5位的H，以其電子等排體F替代，得到抗腫瘤藥氟尿嘧啶。

43第三，用生物電子等排體替代后得到的化合物，毒性可能會比原藥低。如鈣敏化類強(qiáng)心藥硫馬唑〔Sulmazole〕的毒性大，用苯環(huán)替代吡啶環(huán)得到的伊索馬唑〔Isomazole〕毒性明顯下降第四，用生物電子等排體替代后，還能改善原藥的藥代動力學(xué)性質(zhì)。44如頭孢西丁〔Cefoxitin〕的S分別用生物電子等排體O或—CH2—替代，得到的拉他頭孢〔Moxalactam〕和氯碳頭孢〔Loracarbef〕均具有良好的藥代動力學(xué)性質(zhì)，不但增加了血藥濃度，還延長了作用時間。45第四節(jié)藥物的結(jié)構(gòu)與藥效關(guān)系〔Structure-ActivityRelationships〕構(gòu)效關(guān)系(Structure-ActivityRelationships,SAR):藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)與活性的關(guān)系藥物從給藥到產(chǎn)生藥效的過程可分為三個階段:藥物的結(jié)構(gòu)對每一相都產(chǎn)生重要影響，理想的藥物應(yīng)該具有平安性、有效性和可控性，而這些是由藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)所決定的。藥劑相〔pharmaceuticalPhase〕、藥物效相〔pharmacokineticphase〕和藥效相〔pharmacodynemicphase〕46分子生物學(xué)根底蛋白質(zhì)蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)一共有四級。①一級結(jié)構(gòu)；組成多肽鏈的線性氨基酸序列。②二級結(jié)構(gòu)：依靠不同肽鍵的C=O和N－H基團(tuán)間的氫鍵形成的穩(wěn)定結(jié)構(gòu)。③三級結(jié)構(gòu)：由一條多肽鏈的不同氨基酸側(cè)鏈間的相互作用形成的穩(wěn)定結(jié)構(gòu)。④四級結(jié)構(gòu)：由不同多肽鏈亞基間相互作用形成具有功能的蛋白質(zhì)分子。核酸47一、藥物產(chǎn)生作用的主要因素〔MainFactorsofDrugAction)根據(jù)藥物在體內(nèi)的作用方式，把藥物分為:結(jié)構(gòu)非特異性藥物〔structuralnonspecificdrugs〕和結(jié)構(gòu)特異性藥物〔StructuralSpecificdrugs〕前者的藥物活性主要取決于藥物分子的各種理化性質(zhì)，與化學(xué)結(jié)構(gòu)關(guān)系不大，當(dāng)結(jié)構(gòu)有所改變時，活性并無大的變化。后者的作用靶點(diǎn)是不同的愛體〔酶、蛋白〕，其活性除與藥物分子的理化性質(zhì)相關(guān)外，主要還與藥物分子與受體的相互作用和相互匹配有關(guān)，化學(xué)結(jié)構(gòu)稍加變化，會直接影響其藥效學(xué)性質(zhì)。大局部藥物屬于后者，是藥物設(shè)計研究的重點(diǎn)。48早期研究發(fā)現(xiàn)，相同作用類型藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)具有相同的局部，這局部結(jié)構(gòu)稱為藥效團(tuán)〔Pharmacophore〕目前廣義的藥效團(tuán)定義:是指藥物與受體結(jié)合時，在三維空間上具有相同的疏水、電性和立體性質(zhì)，具有相似的構(gòu)象。

如嗎啡是植物來源的鎮(zhèn)痛藥，有復(fù)雜的五環(huán)結(jié)構(gòu)

藥物在體內(nèi)的根本過程是給藥、吸收、轉(zhuǎn)運(yùn)、分布并到達(dá)作用部位、產(chǎn)生藥理作用〔包括副作用〕和排泄，在這一系列過程中，每一步都有代謝的可能。分布到作用部位并且在作用部位到達(dá)有效的濃度是藥物產(chǎn)生活性的重要因素之一。藥物的轉(zhuǎn)運(yùn)過程與其物理化學(xué)性質(zhì)有關(guān)，藥物在作用部位與受體的相互作用那么是產(chǎn)生藥效的另一個重要因素。所以藥物產(chǎn)生藥效的兩個主要的決定因素是藥物的理化性質(zhì)及藥物和受體的相互作用。49二、藥物的理化性質(zhì)對活性的影響〔EffectsofPhysicalandChemicalProperties〕設(shè)計新藥時不能只考慮活性，必須充分考慮到化合物的理化性質(zhì)藥物的藥代動力學(xué)性質(zhì)〔吸收、轉(zhuǎn)運(yùn)、分布、代謝、排泄〕會對藥物在受體部位的濃度產(chǎn)生直接影響。而藥代動力學(xué)性質(zhì)是由藥物理化性質(zhì)決定的。理化性質(zhì)包括藥物的溶解度〔solubility〕、分配系數(shù)〔partitioncoefficient〕、解離度〔degreeofionization〕、氧化復(fù)原勢〔oxidation-reductionpotentials〕、熱力學(xué)性質(zhì)和光譜性質(zhì)等。對藥效影響較大的主要是溶解度、分配系數(shù)和解高度。501．溶解度和分配系數(shù)對藥效的影響

藥物的溶解度用脂水分配系數(shù)P表示。P是化合物在有機(jī)相中和水相中分配到達(dá)平衡時的量〔摩爾〕濃度Co和CW之比值，即P=CO/Cw。P值越大那么脂溶性越高，常用logP表示。藥物分子中引入系脂性的烷基、鹵素和芳環(huán)等，一般可增加藥物的脂溶性。

引入什么基團(tuán)可增加水溶度?51對于作用于不同系統(tǒng)的藥物，有著不同的親脂性要求，在藥物設(shè)計中要考慮靶組織對藥物的親脂性要求。中樞神經(jīng)系統(tǒng)的藥物，需要穿過血腦屏障，適當(dāng)增強(qiáng)藥物親脂性，有利于吸收，可增強(qiáng)活性，而降低親脂性，一般不利于吸收，活性下降。

當(dāng)藥物的親脂性增強(qiáng)時，一般可使作用時間延長。但親脂性過大，不利于藥物在人體組織中的脂／水相間轉(zhuǎn)運(yùn)，藥物難以到達(dá)作用部位，不能產(chǎn)生理想的藥效。對于需要較大分配系數(shù)的藥物來說，同系物的活性隨著碳鏈長度的增加而增強(qiáng)。但碳鏈過長，活性反而下降，適度的親脂性，能顯示最強(qiáng)的藥物活性。

522．酸堿性和解離度對藥效的影響

人體70％～75％是由水組成的，藥物的酸堿性對藥效有很重要的影響。有機(jī)藥物多數(shù)為弱酸或弱堿性，在人體pH7.4環(huán)境中可局部解離，其解離度由化合物的解高常數(shù)pKa和溶液介質(zhì)的pH決定。藥物解離后以局部離子型和局部分子型兩種形式存在當(dāng)藥物的解高度增加，那么引起藥物離子型濃度上升，未解離的分子型減少，會減少在親脂性組織中的吸收；而解離度過低，離子濃度下降，也不利于藥物的轉(zhuǎn)運(yùn)，一般只有適宜的解離度，才使藥物具有最大的活性。53表3-2常用的巴比妥類藥物的pKa與活性

藥物巴比妥酸苯巴比妥酸苯巴比妥司可巴比妥異戊巴比妥戊巴比妥海索比妥pKa4.123.757.47.77.98.08.4未解離/%0.0520.0225066.6175.9779.9290.0顯效時間/min－－30～6010～1530～4510～1510～15三、藥物和受體間相互作用對藥效的影響〔ActionsBetweenDrugMoleculesandTheirReceptor〕受體學(xué)說認(rèn)為，藥物和受體形成復(fù)合物后才能產(chǎn)生藥理作用，結(jié)構(gòu)特異性藥物的活性主要與藥物和受體的相互作用有關(guān)。許多因素都能影響藥物與受體間的相互作用，加藥物受體的結(jié)合方式、藥物的各官能團(tuán)、藥物的電荷分布及立體因素等

541．藥物與受體的相互鍵合作用對藥效的影響

藥物與受體的結(jié)合的方式:包括靜電作用、氫鍵作用、疏水作用、范德華引力、電荷轉(zhuǎn)移復(fù)合等，有可逆和不可逆兩種。藥物與受體以共價鍵結(jié)合時，形成不可逆復(fù)合物在大多數(shù)情況下，藥物與受體的結(jié)合是可逆的552．藥物的各功能基團(tuán)對藥效的影響

在根本母體上至少含有6種功能基，各功能基分別有不同的性質(zhì)，對其活性、毒性、藥代動力學(xué)等可產(chǎn)生不同的影響。鹵素是強(qiáng)的吸電子基，引入鹵素，可影響藥物的電荷分布，從而增強(qiáng)與受體的電性結(jié)合作用

56引入羥基、巰基、磺酸基和羧基可增加水溶性。在脂肪鏈上有羥基取代，可使毒性下降，但一般活性也下降；相反在芳環(huán)上有羥基取代時，有利于藥物和受體結(jié)合，使活性增強(qiáng)，但毒性也相應(yīng)增加。當(dāng)羥基酸化成酯，其活性降低或消失，一般可用來制備前藥。巰基形成氫鍵的能力比羥基低，所以對增加水溶性幫助不大，但其脂溶性比相應(yīng)的氧醇高，更易于吸收。巰基有較強(qiáng)的親核性，可與重金屬螯合生成不溶性的硫醇鹽，故可作為解毒藥

酰胺鍵普遍存在于機(jī)體的蛋白質(zhì)和多肽中，故含酰胺的藥物能與生物大分子形成氫鍵，增強(qiáng)與受體的結(jié)合作用，常顯示很好的生物活性。帶有氨基的化合物易與受體蛋白質(zhì)的羧基結(jié)合，其氮原子上的未共用電子時又可形成氫鍵，能表現(xiàn)出多種特有的生物活性。一般伯胺的活性較高。但毒性最大，仲胺次之，叔胺最低。季銨類化合物水溶性大

573．藥物電荷分布對藥效的影響

藥物的電子云密度分布是不均勻的，藥物的電性性質(zhì)與生物活性有密切關(guān)系。如果電荷密度分布正好和其特定受體相適應(yīng)，那么藥物的正、負(fù)電荷和受體的負(fù)、正電荷產(chǎn)生靜電引力，使藥物與受體接近時的相互作用力增加，藥物與受體容易形成復(fù)合物而增加活性

4．立體因素對藥效地影響藥物的三維結(jié)構(gòu)與受體的互補(bǔ)性〔匹配性〕對兩者之間的相互作用具有重要影響，藥物與受體結(jié)合時，在立體結(jié)構(gòu)上與受體的互補(bǔ)性越大，三維結(jié)構(gòu)越契合，配體與受體的結(jié)合后所產(chǎn)生的生物作用也越強(qiáng)。58這些因素均能影響藥物與受體形成復(fù)合物的互補(bǔ)性，從而影響藥物與受體的結(jié)合作用。

立體因素對藥效的影響包括：藥物分子中官能團(tuán)間的距離、藥物構(gòu)型和構(gòu)象變化〔1〕藥物結(jié)構(gòu)中官能團(tuán)間的距離對藥效的影響59〔2〕幾何異構(gòu)對藥效的影響當(dāng)藥物分子中含有雙鍵，或有剛性或半剛性的環(huán)狀結(jié)構(gòu)時，可產(chǎn)生幾何異構(gòu)體。由于幾何異構(gòu)體在結(jié)構(gòu)方面的差異較大，引起藥物分子的藥效基團(tuán)和受體受互補(bǔ)的相差也較大，因此，其生物活性有較大的差異60〔3〕光學(xué)異構(gòu)體對活性的影響手性藥物是目前藥物化學(xué)的一個熱門領(lǐng)域，藥物分子存在手性中心時，其光學(xué)異構(gòu)體的性質(zhì)及體內(nèi)過程會有明顯的區(qū)別，因此光學(xué)異構(gòu)體的藥理活性及在體內(nèi)的吸收、轉(zhuǎn)運(yùn)、分布、代謝和排泄等常有明顯的差異

第一種情況是一種異構(gòu)體有活性，而另一種異構(gòu)體那么沒有活性。如，甲基多巴〔Methylodopa〕，只有〔－〕異構(gòu)體具降壓作用。61第二種情況是不同異構(gòu)體的活性有顯著差異。如，D〔－〕-異丙腎上腺素〔Isoprenaline〕的支氣管擴(kuò)張作用為L(+)-異體的50～800倍；抗壞也酸L〔＋〕-異構(gòu)體的活性為D〔－〕-異構(gòu)體的20倍；第三種情況是不同光學(xué)異構(gòu)體可顯示出不同類型的生物活性。

如：S(+)氯胺酮(Ketamine)具有麻醉作用，而其異構(gòu)體R(-)那么產(chǎn)生興奮作用第四種情況是光學(xué)異構(gòu)體顯示出相等的生物活性

62〔4〕構(gòu)象異構(gòu)體對活性的影響藥物分子內(nèi)由于各原子和基團(tuán)空間排列的不同可形成構(gòu)象異構(gòu)體。許多藥物的生物活性與其分子構(gòu)象密切相關(guān)。構(gòu)象對藥物與受體相巨作用時的互補(bǔ)性影響很大，不同構(gòu)象異構(gòu)體的生物活性有著較大差異。受體的特異性越大，對藥物的特異性構(gòu)象要求越高。最低能量的構(gòu)象，稱優(yōu)勢構(gòu)象。一般受體和酶的作用部位有高度立體專一性，受體只能與藥物多種構(gòu)象中的一種結(jié)合。只有能為受體識別并與受體結(jié)構(gòu)互補(bǔ)的構(gòu)象，才能產(chǎn)生特定的藥理效應(yīng)。把藥物分子與受體相互作用時，與受體互補(bǔ)并結(jié)合的藥物的構(gòu)象，稱為藥效構(gòu)象〔pharmacophoricconformation〕。藥效構(gòu)象不一定是藥物的優(yōu)勢構(gòu)象。63構(gòu)象對藥物與受體作用的影響可分為:

第一種情況是藥物結(jié)構(gòu)類型相同,可作用于相同受體，但由于其構(gòu)象不同，產(chǎn)生活性的強(qiáng)弱不同。

第二種情況是一種結(jié)構(gòu)因其具有不同構(gòu)象，可作用于不同受體，產(chǎn)生不同性質(zhì)的活性。

如組胺，可同時作用于組胺H1和H2受體。對H1和H2受體拮抗劑的研究發(fā)現(xiàn)，組織胺是以反式構(gòu)家與H1受體作用，而以扭曲式構(gòu)象與H2受體作用，故產(chǎn)生兩種不同的作用64第三種情況是只有特異性的優(yōu)勢構(gòu)象才產(chǎn)生最大活性

第四種情況是等效構(gòu)象〔Conformationalequivalence〕，又稱構(gòu)象的等效性，是指藥物沒有相同的骨架，但有相同的藥效團(tuán)，并有相同的藥理作用和最廣義的相似構(gòu)象第五節(jié)定量構(gòu)效關(guān)系方法簡介(QuantitativeStructure–ActivityRelationships)

定量構(gòu)效關(guān)系〔QuantitativeStructure–ActivityRelationships，QSAR〕是一種新藥設(shè)計的研究方法，可以作為先導(dǎo)化合物優(yōu)化的一種手段。也是計算機(jī)輔助藥物設(shè)計的一個重要內(nèi)容65第五節(jié)定量構(gòu)效關(guān)系方法簡介(QuantitativeStructure–ActivityRelationships)

定量構(gòu)效關(guān)系〔QuantitativeStructure–ActivityRelationships，QSAR〕：1868年，有人提出藥物的生物活性與化合物的結(jié)構(gòu)特征呈函數(shù)關(guān)系：是一種新藥設(shè)計的研究方法，可以作為先導(dǎo)化合物優(yōu)化的一種手段。也是計算機(jī)輔助藥物設(shè)計的一個重要內(nèi)容

A＝f〔C〕生物活性

化合物的結(jié)構(gòu)特征

由于學(xué)科的限制，并沒有成功地將此關(guān)系用于藥物設(shè)計6620世紀(jì)60年代開展建立了三種定量構(gòu)效關(guān)系的研究方法使定量構(gòu)效關(guān)系研究變?yōu)榭赡埽⒃谒幬镌O(shè)計中發(fā)揮重要作用定量構(gòu)效關(guān)系:并根據(jù)信息進(jìn)一步是指選擇一定的數(shù)學(xué)模式，應(yīng)用藥物分子的物理化學(xué)參數(shù)、結(jié)構(gòu)參數(shù)和拓?fù)鋮?shù)及生物活性，對藥物分子的化學(xué)結(jié)構(gòu)與其生物活性間關(guān)系進(jìn)行定量分析，找出結(jié)構(gòu)與活性間的量變規(guī)律，或得到構(gòu)效關(guān)系的數(shù)學(xué)方程，對藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)進(jìn)行優(yōu)化。67分三種方法:第一種方法:Hannsch分析法，1964年由美國Hansch和日本藤田建立該法的特點(diǎn)是以熱力學(xué)為根底，應(yīng)用化合物的疏水性參數(shù)、電性參數(shù)和立體參數(shù)表達(dá)藥物的結(jié)構(gòu)特征，分析結(jié)構(gòu)與生物活性的構(gòu)效關(guān)系。第二種方法Free-Wilson法用數(shù)學(xué)加和模型表達(dá)藥物的結(jié)構(gòu)特征，分析其定量構(gòu)效關(guān)系第三種方法Kier分子連接性法根據(jù)拓?fù)鋵W(xué)原理將分子連接性指數(shù)作為化合物結(jié)構(gòu)的參數(shù)結(jié)構(gòu)參數(shù)的物理意義明確，便于研究構(gòu)效關(guān)系，設(shè)計并預(yù)測化合物的活性，應(yīng)用最為廣泛

68Hansch方法認(rèn)為，藥物能呈現(xiàn)生物活性，是藥物小分子與生物大分子相互作用的結(jié)果，這種相互作用，與藥物的各種熱力學(xué)性質(zhì)有關(guān)，而且這些熱力學(xué)性質(zhì)具有加和性，Hansch分析法又稱線性自由能相關(guān)模型。Hansch方程的根本通式是：Log1/C=a2+b+c

+dEs+···+kLogl/C=alogP2+blogP

+c

+dEs+···+k上述參數(shù)除電性參數(shù)外，大多數(shù)有加和性，便于計算化合物的生物活性參數(shù)化合物的結(jié)構(gòu)特性參數(shù)結(jié)構(gòu)的疏水多數(shù)結(jié)構(gòu)的電性參數(shù)結(jié)構(gòu)立體特征參數(shù)69Hansch方程有時還使用I作為指示變量，I是一種半定量的參數(shù)，只有1和0兩個值。I用來描述不能用連續(xù)變量表達(dá)的藥物分子特征

一、疏水性參數(shù)〔LipophilicityParameters〕分子疏水性參數(shù)IogP,即分子的脂水分配系數(shù)(partitioncoefficient)，表示分子的疏水性化合物在有機(jī)相和水相中分配平衡時的量〔摩爾〕濃度Co和CW之比值,P=CO/CWP值一般較大，常用IogP表示當(dāng)分子中有該取代基時I為1，當(dāng)分子中沒有該取代基時I為0。70logP的測定:用經(jīng)典的搖瓶法測定，為最準(zhǔn)確的數(shù)據(jù)logP還能用HPLC的方法對一些此合物，可以從Hansch的數(shù)據(jù)手冊或計算機(jī)輔助藥物設(shè)計工作站的數(shù)據(jù)庫查到logP的有關(guān)數(shù)據(jù)。目前最快速的方法是在計算機(jī)工作站上建構(gòu)化合物的二維結(jié)構(gòu)，通過分子動力學(xué)計算優(yōu)化，得到三維優(yōu)勢構(gòu)象，用CLOGP商業(yè)軟件模塊計算，可自動得到logP的數(shù)據(jù)

研究對象是同源化合物時，由于具有相同的根本母核，可用取代基疏水常數(shù)(Substituenthydrophobicconstant)π值作疏水參數(shù)。更多的π值可查Hansch的數(shù)據(jù)手冊

取代基BrCIFNO2HOHNH2CH3C2H5C6H5π值0.860.710.14-0.280.00-0.67-1.230.561.021.96對氫來說，πH=0取代基疏水常數(shù)的優(yōu)點(diǎn)是可直接查表得到71π值可直接作疏水參數(shù)，也可以通過加和的方法，計算化合物logPLogp=logPH+ΣπX

+ΣFX母體化合物的logP母體上各取代基為值的總和需進(jìn)行校正的各種因素之和二、電性參數(shù)〔ElectronicParameters〕可用查表方法直接得到的電性參數(shù)有：、

、

、

*等Hammett常數(shù)，表示芳香族取代基的誘導(dǎo)和共軛效應(yīng)之和取代基的誘導(dǎo)效應(yīng)參數(shù)，對值那么是取代基的共軛效應(yīng)參數(shù)各種與電性性質(zhì)有關(guān)的物化參數(shù)如仍極矩〔μ〕、解離常數(shù)值等也均是常用的電性參數(shù)72紅外、紫外、NMR、MS等光譜數(shù)據(jù)，也可用來作構(gòu)效關(guān)系研究的電性參數(shù)

三、立體參數(shù)〔StericParameters〕該類參數(shù)的種類也很多，主要是：〔1〕取代基的taftEs參數(shù)，這是從化學(xué)反響導(dǎo)出的立體參數(shù)。Es=logKx-logKH〔2〕摩爾折射率(MR，molarrefractivity)，近似代表分子體積〔3〕VanderWaals體積，可直接描述取代基以及化合物的體積大小〔4〕STERIMOL多維立體參數(shù)〔verloop參數(shù)〕，是研究藥物與受體結(jié)合大有用的立體參數(shù)，它可直接描述取代基在三維空間上的立體信息。73四、Hausch方法在藥物設(shè)計中的應(yīng)用〔ApplicationofHanschMethodinDrugDesign〕在新藥設(shè)計中應(yīng)用Hansch方法的條件：1所有化合物應(yīng)是同源物，結(jié)構(gòu)上具有相同的根本母核，與同一個受體作用具有相同的作用機(jī)理；2所設(shè)計化合物的物理化學(xué)性質(zhì)差異要大所選擇參數(shù)之間不能有相關(guān)性，要有比較大的差異，并且生物活性數(shù)據(jù)的變化幅度應(yīng)大于一個對數(shù)單位〔即大于10倍〕，否那么得不到足夠的信息；74Hansch方程除了研究定量構(gòu)效關(guān)系外，還能用來解釋藥物作用機(jī)理，推測和描述可能的受體模型，研究除活性以外的其他藥代動力學(xué)定量關(guān)系

Hansch方法的一般操作過程分五個步驟：第一，從先導(dǎo)化合物出發(fā)，設(shè)計并合成首批化合物；第二，用可靠的定量方法測活性；第三，確定及計算化合物及取代基的各種理化參數(shù)或常數(shù)；第四，用計算機(jī)程序計算Hansch方程，求出一個或幾個顯著相關(guān)的方程；第五，用所得方程定任地設(shè)計第二批新的化合物，并預(yù)測活性751Hansch方法是二維的QSAR研究方法，該方法只考慮了化合物與受體作用的位點(diǎn)，沒有考慮化合物與受體(酶)的結(jié)合時構(gòu)象的變化Hansch方法的主要缺陷：2只用于描述藥物分子的二維結(jié)構(gòu)，不能定量地描述三維結(jié)構(gòu)與生物活性間的關(guān)系。3只能優(yōu)化先導(dǎo)化合物，不能發(fā)現(xiàn)先導(dǎo)化合物。所有參數(shù)只能表達(dá)二維意義上的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)，不能研究與受體三維空間作用的情況，不能研究藥物構(gòu)象和構(gòu)型對活性的影響，因此不能全面解釋生物活性的本質(zhì)。76第六節(jié)計算機(jī)輔助藥物設(shè)計簡介〔Computer-AidedDrugDesign,CADD〕三維定量構(gòu)效關(guān)系〔3D-QSAR〕是以藥物分子和受體分子的三維結(jié)構(gòu)特征為根底，分析結(jié)構(gòu)與生物活性間的定量關(guān)系20世紀(jì)80年代隨著計算機(jī)輔助分子模擬技術(shù)〔computeraidedmolecularmodeling〕的開展，計算機(jī)輔助藥物設(shè)計〔Computer-AidedDrugDesign，CADD〕得以迅速開展。CADD是利用計算機(jī)的快速計算功能、全方位的邏輯推理功能、一目了然的圖形顯示功能，將量子化學(xué)、分子力學(xué)、藥物化學(xué)、生物學(xué)科、計算機(jī)圖形學(xué)和信息科學(xué)等學(xué)科交叉融會結(jié)合，從藥物分子的作用機(jī)理入手來藥物設(shè)計，減少了盲目性，節(jié)省了大量的人力和物力。77從藥物的作用機(jī)理，從靶點(diǎn)出發(fā)，考慮藥物與受體的作用過程，并要模擬藥物在體內(nèi)吸收、轉(zhuǎn)運(yùn)、代謝等過程，比基于結(jié)構(gòu)的藥物設(shè)計更合理，但目前該法不成熟，還沒有成功的例子。CADD有兩類方法：基于機(jī)理的藥物設(shè)計(MechanismBasedDrugDesign，MBDD)基于結(jié)構(gòu)的藥物設(shè)計〔StructureBasedDrugDesign，SBDD〕研究方法較為成熟，廣為應(yīng)用，本節(jié)重點(diǎn)介紹該法。

又分為兩類直接藥物設(shè)計間接藥物設(shè)計又稱全新藥物設(shè)計

78一、直接藥物設(shè)計〔denovoDrugDesign〕直接藥物設(shè)計又稱全新藥物設(shè)計受體靶點(diǎn)的三維結(jié)構(gòu)是該法的設(shè)計思路以生物大分子的三維結(jié)構(gòu)為根底，根據(jù)受體受點(diǎn)的形狀和性質(zhì)，研究藥物與受體的相互作用，設(shè)計新的藥物受體的三維結(jié)構(gòu)可通過X-單晶衍射得到，或通過多維NMR間接得到用計算機(jī)分子模擬技術(shù)研究受體與藥物結(jié)合部位的性質(zhì)，如靜電場、疏水場、氫鍵作用多位點(diǎn)的信息，根據(jù)靶標(biāo)分子與藥物分子相結(jié)合的活性部位的幾何形狀和化學(xué)特征，運(yùn)用數(shù)據(jù)庫搜尋設(shè)計與受體作用部位的形狀和理化性質(zhì)相匹配的分子。該法既能設(shè)計新的先導(dǎo)化合物，也能優(yōu)化先導(dǎo)化合物。79受體是生物體的特異性大分子，藥物小分子稱為配體〔ligand〕。在產(chǎn)生藥理作用時，配體首先要分布到受體部位，并與受體結(jié)合〔binding〕。受體與配體結(jié)合的部位〔bindingShe〕是計算機(jī)輔助藥物設(shè)計的重點(diǎn)研究問題，藥物與受體作用并不是整體作用，實(shí)際是涉及受體中一局部重要的氨基酸殘基。直接藥物設(shè)計常用的方法

分子對接法〔Docking〕活性位點(diǎn)分析法(ActiveSiteAnalysis，ASA)

首先要建立擁有大量化合物的三維結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)庫，用DOCK程序，把庫中的分子逐一