內(nèi)分泌治療新思考課件

申明本幻燈中可能含有探索性藥物的科學(xué)信息或者已獲批藥物的探索性研究。本次講課所提供的信息僅作學(xué)術(shù)交流用而非建議用藥。適應(yīng)證外的用藥可能不在醫(yī)保范圍或第三方報銷范圍內(nèi)。內(nèi)分泌治療新思考北京大學(xué)深圳醫(yī)院腫瘤科王樹濱OvercomingResistanceinHormonallySensitive

BreastCancer審批編號：57,701.022FulvestrantEverolimus絕經(jīng)后MBC的內(nèi)分泌治療：ESMO指南CardosoF,etal.AnnOncol2012;23(Suppl7):vii11-vii19.“內(nèi)分泌反應(yīng)型乳腺癌應(yīng)考慮內(nèi)分泌優(yōu)先”內(nèi)分泌藥物選擇（ESMO推薦）AnnOncol2009;20(S4):iv15–iv18絕經(jīng)前絕經(jīng)后輔助未用TAM或時間超過12月OA+TAM(I,B)三代AIs未用三代AIsTAMAIs(II,B)未明確推薦，可考慮:TAM、AIs、fulvestrant、megestrol、androgens等一線二線加拿大專家共識對MBC內(nèi)分泌治療的推薦PritchardKI,etal.CurOncol2013;20(1):48-61.既往NSAID類AI治療后進(jìn)展的HR+/HER2-MBC內(nèi)分泌敏感/惰性疾病僅骨轉(zhuǎn)移惰性/無癥狀內(nèi)分泌耐藥既往接受>3次治療惰性/無癥狀疾病負(fù)擔(dān)大侵犯>3個器官既往化療老年EVE+EXEFxEXEEVE+EXEFxEXECTEVE+EXECTEVE+EXEFxF250EXECTEVE+EXECTEVE+EXEFxEXEEVE(+/-劑量遞增)+EXE內(nèi)分泌治療新思考逆轉(zhuǎn)內(nèi)分泌耐藥的可能策略內(nèi)分泌治療+內(nèi)分泌藥物內(nèi)分泌治療+抗HER2藥物內(nèi)分泌治療+EGFR抑制劑內(nèi)分泌治療+mTOR抑制劑內(nèi)分泌治療+抗血管生成內(nèi)分泌治療+PI3K抑制劑內(nèi)分泌治療+SRC家族TKI內(nèi)分泌治療+HDAC抑制劑逆轉(zhuǎn)內(nèi)分泌耐藥的可能策略內(nèi)分泌治療+內(nèi)分泌藥物內(nèi)分泌治療+抗HER2藥物內(nèi)分泌治療+EGFR抑制劑內(nèi)分泌治療+mTOR抑制劑內(nèi)分泌治療+抗血管生成內(nèi)分泌治療+SRC家族TKI內(nèi)分泌治療+mTOR抑制劑內(nèi)分泌治療+mTOR抑制劑內(nèi)分泌治療+mTOR抑制劑內(nèi)分泌治療+SRC家族TKI內(nèi)分泌治療+mTOR抑制劑內(nèi)分泌治療+IGFR抑制劑內(nèi)分泌治療+mTOR抑制劑EnhancingEndocrineTherapyforBC

逆轉(zhuǎn)內(nèi)分泌耐藥的可能策略

2.內(nèi)分泌治療+抗HER2藥物MontemurroF,etal.ExpertOpinPharmacother2012;13(15):2143-2156.研究治療NORR(%)中位TTP/PFS(月)中位OS(月)TANDEM阿那曲唑1046.82.423.9阿那曲唑+曲妥珠單抗10320.3*4.8*28.5EGF30008來曲唑+安慰劑10815332.3來曲唑+拉帕替尼11128*8.2*33.3elEctra來曲唑31133.3NR來曲唑+曲妥珠單抗262714.1NR*P值達(dá)到統(tǒng)計學(xué)顯著性差異逆轉(zhuǎn)內(nèi)分泌耐藥的可能策略

3.內(nèi)分泌治療+EGFR抑制劑MontemurroF,etal.ExpertOpinPharmacother2012;13(15):2143-2156.研究治療NORR(%)CBR(%)中位PFS(月)EGF30008(他莫昔芬敏感)來曲唑+安慰劑370-6415.0(初治或自中斷治療≥6個月)來曲唑+拉帕替尼382-6214.7EGF30008(他莫昔芬敏感)來曲唑+安慰劑104-323.1(治療期間或6個月內(nèi)進(jìn)展)來曲唑+拉帕替尼96-448.3NCT00229697分層1(敏感)他莫昔芬+安慰劑10114.945.58.8(初治或輔助他莫昔芬治療≥12個月)他莫昔芬+吉非替尼10512.450.510.9NCT00229697分層2(Al耐藥)他莫昔芬+安慰劑36031.47輔助治療期間或治療后復(fù)發(fā)或一線治療他莫昔芬+吉非替尼48029.25.7NCT00077025阿那曲唑+安慰劑4312348.4他莫昔芬耐藥阿那曲唑+吉非替尼5024914.7**P值達(dá)到統(tǒng)計學(xué)顯著性差異GrowthFactorsandthemTORPathwayProteinProductionAkt/PKB4E-BP1PI3-KPTENS6S6K1elF-4EGrowthFactorsIGF-1,EGF,TGFα,VEGF,etcCellGrowthandProliferationAngiogenesismTOROxygen,energy,andnutrientsRas/RafAblERmTORIntracellularproteinCentralcontrollerof

cellgrowthand

proliferationmTORsignalingisoftenderegulatedincancerDownstreaminhibitionofmTORhaspotentialforAntiproliferativeeffectsontumorcellsAngiogenesisinhibitionEnhancementoftheeffectsofchemotherapyTSC2TSC1Ras/Rafpathwaykinases逆轉(zhuǎn)內(nèi)分泌耐藥的可能策略

4.內(nèi)分泌治療+mTOR抑制劑MontemurroF,etal.ExpertOpinPharmacother2012;13(15):2143-2156.研究治療NORR(%)CBR(%)中位TTP/PFS(月)中位OS(月)NCT00107016來曲唑+安慰劑13259.1---新輔助研究來曲唑+依維莫司13868.1--TAMRAD他莫昔芬57-424.516AI耐藥他莫昔芬+依維莫司54-618.6*31*TAMRAD他莫昔芬28--3.8-原發(fā)耐藥他莫昔芬+依維莫司26--5.4-TAMRAD.他莫昔芬29--5.5-繼發(fā)耐藥他莫昔芬+依維莫司27--14.8*-BOLERO-2依西美坦+安慰劑2391.325.54.1-(nsAI耐藥)依西美坦+依維莫司48512.050.511.0*-*P值達(dá)到統(tǒng)計學(xué)顯著性差異逆轉(zhuǎn)內(nèi)分泌耐藥的可能策略

內(nèi)分泌治療+mTOR抑制劑BachelotT,etal.JClinOncol2012;30:2718-2724.BaselgaJ,etal.NEnglJMed2012;366:520-529.0246810121416182022242628303234時間(月)TTP06121824303642485460667278時間(周)PFS1.000.6他莫昔芬+依維莫司(n=54)中位8.6個月他莫昔芬(n=57)中位4.5個月HR=0.54P=0.0021依西美坦+依維莫司(n=485)中位10.6個月來曲唑(n=239)中位4.1個月HR=0.36;P<0.001TAMRAD:GINECOstudy

BOLERO-2Study逆轉(zhuǎn)內(nèi)分泌耐藥的可能策略

5.內(nèi)分泌治療+CDK4-6抑制劑逆轉(zhuǎn)內(nèi)分泌耐藥的可能策略

6.內(nèi)分泌治療+抗血管生成藥物(HR+/HER2-)分層分析：輔助AI治療(是vs.否)病灶數(shù)(1vs.多)可測量病灶(是vs.否)國家(西班牙vs.德國)主要終點(diǎn)：PFS次要終點(diǎn)：OS、TTFORR、DOR、CBR安全性、生物標(biāo)志物統(tǒng)計學(xué)假設(shè)：PFS從ET組的9個月延長到ETB組的13個月(HR=0.69)[80%的效力，雙側(cè)α

5%]TTF=至治療失敗時間；DOR=緩解持續(xù)時間；CBR=臨床獲益率MartinM,etal.2012SABCSAbstractS1-7.不可切除局部晚期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌HR+/HER2-(N=380)來曲唑2.5mg/d或氟維司群250mgq28d來曲唑2.5mg/d或氟維司群250mgq28d+貝伐珠單抗15mg/kgq3wRETETBLEALEA：內(nèi)分泌治療聯(lián)合貝伐珠單抗

較單純內(nèi)分泌治療不顯著改善PFS與OSMartinM,etal.2012SABCSAbstractS1-7.010203040500.00.81.0ET-B(n=191)：中位18.4個月ET(n=189)：中位13.8個月HR=0.8395%CI=0.65-1.06P=0.1391時間(月)PFSPFSET-B(n=191)：中位41個月ET(n=189)：中位42個月HR=1.1895%CI=0.77-1.81P=0.469時間(月)OS01.00.20.01020304050OSBELLE-2:PhaseIIIStudyofBKM120/PlaceboWithFulvestrantinPostmenopausalPatientsWithHormoneReceptorPositiveHER2-negativeLocallyAdvancedorMetastaticBreastCancerRefractorytoAromataseInhibitor[ClinicalTIdentifier:NCT01610284]BELLE-3:APhaseIIIStudyofBKM120WithFulvestrantinPatientsWithHR+,HER2-,AITreated,LocallyAdvancedorMetastaticBreastCancerWhoProgressedonorAftermTORi[ClinicalTIdentifier:NCT01633060]逆轉(zhuǎn)內(nèi)分泌耐藥的可能策略

8.內(nèi)分泌治療+HDAC抑制劑組蛋白去乙酰酶復(fù)合體(HDAC)是雌激素轉(zhuǎn)錄復(fù)合物的關(guān)鍵組成部分臨床前研究提示，HDAC抑制劑可逆轉(zhuǎn)HR+乳腺癌的他莫昔芬/AI耐藥通過上調(diào)ERβ表達(dá)或調(diào)節(jié)生長信號通路逆轉(zhuǎn)人ERα陰性乳腺癌細(xì)胞株II期研究43例患者，Vorinostat400mg/d3/4w+他莫昔芬20mg/d58%既往接受輔助他莫昔芬；67%既往一次化療失敗98%既往一次AI治療后進(jìn)展；54%既往兩次AI治療后進(jìn)展研究結(jié)果ORR:19%；CBR:40%；DOR:10.3個月；OS：29個月組蛋白超乙?；突€HDAC2高水平與緩解相關(guān)FedeleP,etal.CritRevOncolHematol2012;84(2):243-251.MunsterPN,etal.BrJCancer2011;104:1828-1835.ActincytoskeletonCadherinsIntegrinsExtracellular

matrixGFGFreceptorPPFocaladhesioncomplexMigration

InvasionFocaladhesioncomplexSrcTheBiologyofSrcGFPPSrcisderegulatedinmanyhumancancersPromotessurvivalPromotesG1/SGrowthfactorinducedmitogenesisOsteoclastfunction

Promotesinvasion

andmigrationthroughdisruptionoffocaladhesioncomplexesandE-cadherin

Promotesproliferationandsurvivalthroughreceptorcrosstalk

andsignaltransductionmodulation逆轉(zhuǎn)內(nèi)分泌耐藥的可能策略

9.內(nèi)分泌治療+SRC家族TKISrc在調(diào)節(jié)增殖、分化、存活、運(yùn)動、浸潤和血管生成的眾多細(xì)胞通路中具有重要作用腫瘤細(xì)胞的Src激酶活性升高對于腫瘤進(jìn)展和轉(zhuǎn)移至關(guān)重要Src能與許多細(xì)胞蛋白發(fā)生相互作用，包括受體酪氨酸激酶(TKI)、整合素、細(xì)胞-細(xì)胞粘附分子Src也可與甾體類內(nèi)分泌受體發(fā)生相互作用，包括雌激素受體臨床前研究證明：Src是抗雌激素耐藥細(xì)胞生長的關(guān)鍵信號傳導(dǎo)分子在他莫昔芬耐藥乳腺癌細(xì)胞中，抑制Src能部分恢復(fù)他莫昔芬的療效FedeleP,etal.CritRevOncolHematol2012;84(2):243-251.Ligands: Insulin-likeGrowthFactorsI(IGF-I)BindingProteins: IGFBP1–6BP-2&5areupregulatedintumoursan