治療藥物監(jiān)測(cè)和目標(biāo)濃度干預(yù)

治療藥品監(jiān)測(cè)

(TherapeuticDrugMonitoring,

TDM)

和目標(biāo)濃度干預(yù)

(TargetConcentrationIntervention,TCI)焦正復(fù)旦大學(xué)從屬華山醫(yī)院zjiao@治療藥物監(jiān)測(cè)和目標(biāo)濃度干預(yù)第1頁(yè)內(nèi)容介紹TDM和TCI比較治療濃度范圍（治療窗）和目標(biāo)濃度目標(biāo)效應(yīng)和目標(biāo)濃度變異（個(gè)體化給藥原因）變異及其起源貝葉斯預(yù)測(cè)(Bayesianforecasting)應(yīng)用實(shí)例應(yīng)用軟件介紹NickHolford.BrJClinPharmacol199948s19-13治療藥物監(jiān)測(cè)和目標(biāo)濃度干預(yù)第2頁(yè)內(nèi)容介紹TDM和TCI比較治療濃度范圍（治療窗）和目標(biāo)濃度目標(biāo)效應(yīng)和目標(biāo)濃度變異（個(gè)體化給藥原因）變異及其起源貝葉斯預(yù)測(cè)(Bayesianforecasting)應(yīng)用實(shí)例應(yīng)用軟件介紹NickHolford.BrJClinPharmacol199948s19-13治療藥物監(jiān)測(cè)和目標(biāo)濃度干預(yù)第3頁(yè)治療藥品監(jiān)測(cè)(TDM)發(fā)展和定義起源于上世紀(jì)60年代：茶堿、苯妥英結(jié)合色譜分析技術(shù)和藥動(dòng)學(xué)原理設(shè)計(jì)給藥方案TDM≠測(cè)濃度有效治療濃度（或治療窗）局限于經(jīng)驗(yàn)性選擇地濃度范圍參考濃度范圍未考慮藥品效應(yīng)治療藥物監(jiān)測(cè)和目標(biāo)濃度干預(yù)第4頁(yè)TDM——有效治療濃度

571例地高辛血藥濃度與療效關(guān)系表血濃(ng/ml)滿(mǎn)意欠佳中毒<0.848(13.7%)121(66.1%)0(0%)0.8～2.0286(81.7%)39(21.3%)8(21.0%)>2.016(4.6%)23(12.6%)30(78.9%)治療藥物監(jiān)測(cè)和目標(biāo)濃度干預(yù)第5頁(yè)目標(biāo)濃度干預(yù)(TCI)綜合藥品動(dòng)力學(xué)和藥效動(dòng)力學(xué)利用全部

病患個(gè)體相關(guān)信息生理、病理和疾病進(jìn)程解釋觀察到濃度和效果提供了一個(gè)治療策略（方法）可采取類(lèi)似研究方法進(jìn)行評(píng)定治療藥物監(jiān)測(cè)和目標(biāo)濃度干預(yù)第6頁(yè)P(yáng)K/PD和疾病進(jìn)程目標(biāo)效應(yīng)可隨疾病狀態(tài)而改變S(t)=S0+Nat.Hx.+Plac+Active

疾病狀態(tài)S(t) S0：

疾病基線(xiàn)狀態(tài) Nat.Hx.自然歷史 Plac:撫慰劑效應(yīng) Active:實(shí)際治療效應(yīng)治療藥物監(jiān)測(cè)和目標(biāo)濃度干預(yù)第7頁(yè)他克林治療阿爾茨海默疾病自然進(jìn)程總效應(yīng)=疾病進(jìn)程+撫慰劑+藥品撫慰劑效應(yīng)他克林作用HolfordNHG.Thepopulationapproach:Measuringandmanagingvariabilityinresponse,concentrationanddose.Brussels:COSTBIEuropeanCommission;1997,97-104治療藥物監(jiān)測(cè)和目標(biāo)濃度干預(yù)第8頁(yè)治療濃度范圍和目標(biāo)濃度治療濃度范圍為確定給藥劑量，引入了不確定性未提供選擇劑量指導(dǎo)在治療濃度范圍內(nèi)全部濃度都是相等目標(biāo)濃度應(yīng)用藥動(dòng)學(xué)原理可直接計(jì)算到達(dá)某一濃度所需劑量目標(biāo)濃度劑量計(jì)算模型初始峰濃度負(fù)荷劑量=目標(biāo)濃度xVd平均穩(wěn)態(tài)濃度維持劑量=目標(biāo)濃度xCLx給藥間隔治療藥物監(jiān)測(cè)和目標(biāo)濃度干預(yù)第9頁(yè)目標(biāo)效應(yīng)

–Whatdoweknow?藥品目標(biāo)效果EmaxEC50氨基糖甙類(lèi)‘治愈'??環(huán)孢素預(yù)防排異??苯妥英預(yù)防癲癇發(fā)作??地高辛控制房顫??茶堿正常PEFR344L/min11mg/L茶堿Emax：映了相對(duì)于基線(xiàn)最大改進(jìn)程度PEFR=baseline+EmaxPEFR:呼氣峰流速值治療藥物監(jiān)測(cè)和目標(biāo)濃度干預(yù)第10頁(yè)目標(biāo)效應(yīng)

–Howcanwefindout?效應(yīng)連續(xù)變量:PEFR(呼氣峰流速值)分類(lèi)變量:感染治愈是否，是否預(yù)防器官排斥發(fā)生頻率：癲癇發(fā)作頻率生物標(biāo)志物（描述藥品臨床藥理作用）定量藥理研究方法群體PK/PD-疾病進(jìn)程說(shuō)明濃度-效應(yīng)關(guān)系治療藥物監(jiān)測(cè)和目標(biāo)濃度干預(yù)第11頁(yè)目標(biāo)濃度–Whatdoweknow?

藥品目標(biāo)濃度去除率表觀分布體積氨基糖甙類(lèi)Peak8mg/L;

Css3mg/L6L/h18L環(huán)孢素150ng/mL17L/h245L苯妥英10mg/LVmax=415mg/d;Km=4mg/L45L地高辛2ng/mL9L/h500L茶堿*10mg/L3L/h35L一項(xiàng)前瞻性研究表明，茶堿濃度為10mg/L相對(duì)于20mg/L，PEFR(呼氣峰流速值)顯著改進(jìn)，惡心和嘔吐發(fā)生率顯著下降上述藥動(dòng)學(xué)參數(shù)是體重70Kg成年人治療藥物監(jiān)測(cè)和目標(biāo)濃度干預(yù)第12頁(yè)TCI普通過(guò)程目標(biāo)效應(yīng)目標(biāo)濃度給藥方案觀察和修正PD原理PK原理治療藥物監(jiān)測(cè)和目標(biāo)濃度干預(yù)第13頁(yè)范例：茶堿徐某，男，70kg,目標(biāo)效應(yīng)（TE）：PEFR增加200L/min茶堿PK，PD參數(shù)：Emax=344L/min,EC50=11mg/L治療藥物監(jiān)測(cè)和目標(biāo)濃度干預(yù)第14頁(yè)目標(biāo)濃度–Howcanwefindout?藥動(dòng)參數(shù)去除率CL和表觀分布容積Vd目標(biāo)濃度劑量計(jì)算模型初始峰濃度負(fù)荷劑量=目標(biāo)濃度xVd(35L)平均穩(wěn)態(tài)濃度維持劑量=目標(biāo)濃度xCL(2.8L/h)x給藥間隔負(fù)荷劑量

=15mg/Lx35L=525mg維持劑量=15mg/Lx2.8L/hx12h

≈500mg治療藥物監(jiān)測(cè)和目標(biāo)濃度干預(yù)第15頁(yè)內(nèi)容介紹TDM和TCI比較治療濃度范圍（治療窗）和目標(biāo)濃度目標(biāo)效應(yīng)和目標(biāo)濃度變異（個(gè)體化給藥原因）變異及其起源貝葉斯預(yù)測(cè)(Bayesianforecasting)應(yīng)用實(shí)例應(yīng)用軟件介紹NickHolford.BrJClinPharmacol199948s19-13治療藥物監(jiān)測(cè)和目標(biāo)濃度干預(yù)第16頁(yè)變異—個(gè)體間變異和個(gè)體內(nèi)變異治療藥物監(jiān)測(cè)和目標(biāo)濃度干預(yù)第17頁(yè)變異種類(lèi)群體變異(PPV)0.25(50%)

個(gè)體間變異(BSV)0.16(25%)不一樣個(gè)體系統(tǒng)差異個(gè)體內(nèi)變異(WSV)0.09(30%)個(gè)體內(nèi)隨機(jī)變異PPV=BSV+WSV(50%)2=(40%)2+(30%)2治療藥物監(jiān)測(cè)和目標(biāo)濃度干預(yù)第18頁(yè)變異—固定效應(yīng)和個(gè)體間變異藥品濃度

肌酐去除率時(shí)間主要經(jīng)腎臟去除藥品（如氨基糖甙類(lèi)抗生素）個(gè)體間變異藥品去除率

治療藥物監(jiān)測(cè)和目標(biāo)濃度干預(yù)第19頁(yè)變異和TCI可接收變異>PPV TCI無(wú)須要

可接收變異<WSV TCI無(wú)用

WSV<可接收變異<PPVTCI有用PPV:群體間變異populationparametervariabilityWSV:個(gè)體內(nèi)變異within-subjectvariability治療藥物監(jiān)測(cè)和目標(biāo)濃度干預(yù)第20頁(yè)研究方法最正確方法臨床常規(guī)（稀疏）數(shù)據(jù)中提取有用信息群體分析可提供參數(shù)群體值固定效應(yīng)（協(xié)變量模型）個(gè)體間變異和個(gè)體內(nèi)變異（殘差變異）治療藥物監(jiān)測(cè)和目標(biāo)濃度干預(yù)第21頁(yè)內(nèi)容介紹TDM和TCI比較治療濃度范圍（治療窗）和目標(biāo)濃度目標(biāo)效應(yīng)和目標(biāo)濃度變異（個(gè)體化給藥原因）變異及其起源貝葉斯預(yù)測(cè)(計(jì)算個(gè)體PK/PD參數(shù))應(yīng)用實(shí)例應(yīng)用軟件介紹NickHolford.BrJClinPharmacol199948s19-13治療藥物監(jiān)測(cè)和目標(biāo)濃度干預(yù)第22頁(yè)Bayesian反饋法(1)個(gè)體內(nèi)變異個(gè)體間變異個(gè)體參數(shù)群體參數(shù)治療藥物監(jiān)測(cè)和目標(biāo)濃度干預(yù)第23頁(yè)患者血藥濃度數(shù)據(jù)群體數(shù)據(jù)庫(kù)群體藥動(dòng)學(xué)參數(shù)估算程序處理數(shù)據(jù)群體藥動(dòng)學(xué)參數(shù)患者血藥濃度數(shù)據(jù)Bayesian進(jìn)行參數(shù)估算個(gè)體藥動(dòng)學(xué)參數(shù)設(shè)計(jì)患者個(gè)體給藥方案Bayesian反饋法——流程圖治療藥物監(jiān)測(cè)和目標(biāo)濃度干預(yù)第24頁(yè)Bayesian反饋法(4)最大后驗(yàn)概率(MAP)Bayesian法（非線(xiàn)性最小二乘法）迭代兩步貝葉斯方法(IT2B)參數(shù)最大期望值法(EM)非線(xiàn)性混合效應(yīng)模型(NONMEM)非參群體聯(lián)合密度多重模型Bayesian法非參數(shù)最大似然非參數(shù)最大期望值(NPEM)治療藥物監(jiān)測(cè)和目標(biāo)濃度干預(yù)第25頁(yè)內(nèi)容介紹TDM和TCI比較治療濃度范圍（治療窗）和目標(biāo)濃度目標(biāo)效應(yīng)和目標(biāo)濃度變異（個(gè)體化給藥原因）變異及其起源貝葉斯預(yù)測(cè)(計(jì)算個(gè)體參數(shù))應(yīng)用實(shí)例應(yīng)用軟件介紹NickHolford.BrJClinPharmacol199948s19-13治療藥物監(jiān)測(cè)和目標(biāo)濃度干預(yù)第26頁(yè)他克莫司在中國(guó)腎移植患者中

群體藥品動(dòng)力學(xué)研究張關(guān)敏等.藥學(xué)學(xué)報(bào).,43(7):695-701治療藥物監(jiān)測(cè)和目標(biāo)濃度干預(yù)第27頁(yè)材料和方法回顧性研究單中心：北京中日友好醫(yī)院58例腎移植患者802個(gè)常規(guī)監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)全血穩(wěn)態(tài)血藥濃度EMIA微粒子酶免疫分析法數(shù)據(jù)分析：NONMEM治療藥物監(jiān)測(cè)和目標(biāo)濃度干預(yù)第28頁(yè)結(jié)果

谷草轉(zhuǎn)氨酶(AST)，紅細(xì)胞壓積(HCT)術(shù)后時(shí)間(POD)（單位：月）適用CYP3A4抑制劑X0.582（適用佩爾地平）X0.842（適用地爾硫卓）治療藥物監(jiān)測(cè)和目標(biāo)濃度干預(yù)第29頁(yè)/治療藥物監(jiān)測(cè)和目標(biāo)濃度干預(yù)第30頁(yè)治療藥物監(jiān)測(cè)和目標(biāo)濃度干預(yù)第31頁(yè)全部患者平均值治療藥物監(jiān)測(cè)和目標(biāo)濃度干預(yù)第32頁(yè)X0.582（適用佩爾地平）X0.842（適用地爾硫卓）治療藥物監(jiān)測(cè)和目標(biāo)濃度干預(yù)第33頁(yè)含固定效應(yīng)，但未考慮變異治療藥物監(jiān)測(cè)和目標(biāo)濃度干預(yù)第34頁(yè)治療藥物監(jiān)測(cè)和目標(biāo)濃度干預(yù)第35頁(yè)治療藥物監(jiān)測(cè)和目標(biāo)濃度干預(yù)第36頁(yè)

卡馬西平和丙戊酸

群體PK研究和個(gè)體化給藥Therapeuticdrugmonitoring,,25(3):279~286

治療藥物監(jiān)測(cè)和目標(biāo)濃度干預(yù)第37頁(yè)病例數(shù)MF樣本卡馬西平

240156464丙戊酸鈉

11485247多中心臨床研究上海：華山醫(yī)院、長(zhǎng)征醫(yī)院、兒科醫(yī)院北京：天壇醫(yī)院南京：腦科醫(yī)院多中心、前瞻性研究治療藥物監(jiān)測(cè)和目標(biāo)濃度干預(yù)第38頁(yè)卡馬西平PPK模型CL/F=0.0623×(日劑量)0.406×(體重)0.315×1.42(如適用苯妥英)

×1.12(如適用苯巴比妥)×1.22(如適用丙戊酸且日劑量>18mg/Kg)×0.855(如年紀(jì)>65)V/F=1.28×體重Ka=1.2其它原因性別、制劑、合并用藥（托吡酯、氯硝西泮）治療藥物監(jiān)測(cè)和目標(biāo)濃度干預(yù)第39頁(yè)CL/F=0.102×(日劑量)0.197×(體重/60)0.696×1.36（如適用卡馬西平）

×1.25(如適用苯妥英)×1.11(如適用苯巴比妥)V/F=8.32×(體重/60)Ka=1.9其它原因性別、制劑、合并用藥（托吡酯、氯硝西泮）

丙戊酸PPK模型治療藥物監(jiān)測(cè)和目標(biāo)濃度干預(yù)第40頁(yè)模型預(yù)測(cè)性能檢驗(yàn)IDDrugPE%>20%CBZ20%(4)VPA15%(3)林瑋瑋等.福建醫(yī)科大學(xué)從屬第一醫(yī)院治療藥物監(jiān)測(cè)和目標(biāo)濃度干預(yù)第41頁(yè)卡馬西平病例(1)吳某某，女，29歲，體重56Kg原服用奧卡西平早0.6g、晚0.3g，丙戊酸0.2gt.i.d近一個(gè)月每日都有發(fā)作，最多一日四次以上，該患者病史中卡馬西平治療效果很好曾服用得理多0.2gt.i.d，白細(xì)胞下降到2.8×109，停用醫(yī)生要求估算最低有效劑量卡馬西平4mg/L丙戊酸50mg/L林瑋瑋等.福建醫(yī)科大學(xué)從屬第一醫(yī)院治療藥物監(jiān)測(cè)和目標(biāo)濃度干預(yù)第42頁(yè)卡馬西平病例(2)結(jié)合病人作息時(shí)間,確定服藥時(shí)間為早8:30,午15:30,晚21:30計(jì)算慣用劑量下穩(wěn)態(tài)谷濃度VPA100mg,200mg,…500mgt.i.d.CBZ100mg,150mg,…400mgt.i.d.選擇到達(dá)預(yù)期目標(biāo)濃度給藥方案林瑋瑋.福建醫(yī)科大學(xué)從屬第一醫(yī)院治療藥物監(jiān)測(cè)和目標(biāo)濃度干預(yù)第43頁(yè)治療藥物監(jiān)測(cè)和目標(biāo)