抗菌藥物作用及作用機(jī)制

關(guān)于抗菌藥物作用及作用機(jī)制第1頁(yè)，共34頁(yè)，2022年，5月20日，22點(diǎn)10分，星期四氨基糖苷類Aminoglycosides四環(huán)素Tetracyclines大環(huán)內(nèi)酯Macrolides氯霉素Chloramphenicol蛋白合成抑制劑第2頁(yè)，共34頁(yè)，2022年，5月20日，22點(diǎn)10分，星期四氨基糖苷類

AminoglycosidesN-methyl-L-glucosamineStreptoseStreptidine鏈霉胍Streptobiosamine鏈霉二糖胺第3頁(yè)，共34頁(yè)，2022年，5月20日，22點(diǎn)10分，星期四5’3’30Ssubunit50SsubunitNascentpeptidechainmRNANormalbacterialcellAminoglycoside-treatedbacterialcell3’5’Drug(blockofinitiationcomplex)Drug(miscodedpeptidechain)Drug(blockoftranslocation)第4頁(yè)，共34頁(yè)，2022年，5月20日，22點(diǎn)10分，星期四鏈霉素streptomycin殺菌:結(jié)核桿菌、鏈球菌等G+菌和G-桿菌鼠疫和兔熱病的首選藥糞鏈球菌或草綠色鏈球菌---細(xì)菌性心內(nèi)膜炎（與penicillin或vancomycin合用）二線抗結(jié)核藥物急性布魯氏?。ㄅc四環(huán)素（tetracycline）合用）【藥理作用】第5頁(yè)，共34頁(yè)，2022年，5月20日，22點(diǎn)10分，星期四【藥理作用】慶大霉素gentamicin活性較強(qiáng)，抗菌譜較廣G-需氧菌如大腸桿菌、克雷伯菌屬、腸桿菌屬、沙門氏菌和銅綠假單胞菌（Pseudomonasaeruginosa）G+菌如白喉?xiàng)U菌、炭疽桿菌、放線菌和葡萄球菌布魯氏菌和G-球菌等對(duì)鏈球菌和厭氧菌無(wú)效。第6頁(yè)，共34頁(yè)，2022年，5月20日，22點(diǎn)10分，星期四耳腎毒性用量大、時(shí)間長(zhǎng)、合用耳或腎毒藥物、年老或腎功能不全者---〉易產(chǎn)生毒性。耳毒性：聽(tīng)力受損（耳蝸損害）和前庭損害不可逆；蓄積性聽(tīng)力受損早期表現(xiàn)為耳鳴、高頻聽(tīng)力下降，最終失聰。前庭損害表現(xiàn)有眩暈、共濟(jì)失調(diào)和平衡障礙neomycin、amikacin和kanamycin---〉最易發(fā)生耳毒性，streptomycin和gentamicin--〉最易發(fā)生前庭功能障礙?！静涣挤磻?yīng)】第7頁(yè)，共34頁(yè)，2022年，5月20日，22點(diǎn)10分，星期四

腎毒性：腎小管損害，可逆neomycin、tobramycin、gentamicin、kanamycin和netilmycin最易發(fā)生腎毒性【不良反應(yīng)】神經(jīng)毒性：罕見(jiàn)、后果嚴(yán)重，箭毒樣作用導(dǎo)致呼吸肌麻痹用葡萄糖酸鈣或新斯的明可逆轉(zhuǎn)這種反應(yīng)Streptomycin：變態(tài)反應(yīng)，皮疹、發(fā)熱，重者休克、死亡第8頁(yè)，共34頁(yè)，2022年，5月20日，22點(diǎn)10分，星期四細(xì)菌細(xì)胞膜通透性改變，或缺乏主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)的載體或主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)所需的能力?！灸退帣C(jī)制】細(xì)菌缺乏核糖體受體或受體蛋白結(jié)構(gòu)改變細(xì)菌---〉產(chǎn)生藥酶---〉氨基糖苷類乙?；?、磷酰化、腺苷酰化---〉滅活第9頁(yè)，共34頁(yè)，2022年，5月20日，22點(diǎn)10分，星期四ErythromycinR1=CH3,R2=HClarithromycinR1,R2=CH3大環(huán)內(nèi)酯類

Macrolides特異性的和細(xì)菌50S核糖體亞單位結(jié)合抑制蛋白鏈的延長(zhǎng)【作用機(jī)制】結(jié)合部位與氯霉素和克林霉素相似第10頁(yè)，共34頁(yè)，2022年，5月20日，22點(diǎn)10分，星期四四環(huán)素類

Tetracyclines

抑菌藥，30S亞基結(jié)合抑制蛋白質(zhì)合成【不良反應(yīng)和注意事項(xiàng)】肝毒性：損害肝功能或造成肝壞死二重感染：敏感菌---耐藥菌骨和牙：生長(zhǎng)期的牙齒和骨骼--孕婦或6歲以下兒童胃腸道反應(yīng)：早期--藥物的直接刺激，后期--腸道菌群的影響第11頁(yè)，共34頁(yè)，2022年，5月20日，22點(diǎn)10分，星期四氯霉素

Chloramphenicol甲砜霉素Thiamphenicol與50s亞單位可逆性結(jié)合主要適應(yīng)癥：傷寒和副傷寒不能用青霉素治療的腦膜炎立克次體感染：替換四環(huán)素類---孕婦耐vancomycin而對(duì)氯霉素敏感的腸球菌感染細(xì)菌性結(jié)膜炎--局部用藥第12頁(yè)，共34頁(yè)，2022年，5月20日，22點(diǎn)10分，星期四【不良反應(yīng)和注意事項(xiàng)】骨髓抑制：全血細(xì)胞減少癥新生兒毒性：葡萄糖醛酸不足灰嬰綜合癥藥物相互作用：抑制肝微粒體酶毒性、細(xì)菌耐藥，一般不用第13頁(yè)，共34頁(yè)，2022年，5月20日，22點(diǎn)10分，星期四SiteofactionDrugsTargetcellwallpenicillinstranspeptidasepeptidoglycancephalosporinstranspeptidasevancomycinacyl-D-alanyl-D-alanineteicoplaninacyl-D-alanyl-D-alanineribosomechloramphenicolpeptidyltransferaseof50Ssubunitclindamycin50Sribosomalsubunittranspeptidationmacrolides50SribosomalsubunittetracyclinesribosomalA-siteaminoglycosidesinitiationcomplexandtranslationfusidicacidelongationfactorGnucleicacidquinolonesDNAgyrasemetronidazoleDNAstrandsrifampicinRNApolymerasefolicacidsulfonamidespteroicacidsynthetasesynthesistrimethoprimdihydrofolatereductase第14頁(yè)，共34頁(yè)，2022年，5月20日，22點(diǎn)10分，星期四AlteredTargetsDecreasedAccumulationEnzymaticInactivationofDrugPermeabilityDecreasedEffluxIncreased氨基糖甙類氯霉素類—氟喹諾酮類——B-內(nèi)酰胺類——大環(huán)內(nèi)酯類—磺胺類四環(huán)素類———甲氧芐啶類MechanismOfResistanceToAntibiotics第15頁(yè)，共34頁(yè)，2022年，5月20日，22點(diǎn)10分，星期四細(xì)胞膜細(xì)胞壁DNARibosomesPABATHFAmRNA磺胺類甲氧芐啶抗代謝藥喹諾酮類利福平核酸合成或功能抑制劑四環(huán)素氨基糖苷類大環(huán)內(nèi)酯類氯霉素蛋白合成抑制劑b-內(nèi)酰胺類萬(wàn)古霉素胞壁合成抑制劑第16頁(yè)，共34頁(yè)，2022年，5月20日，22點(diǎn)10分，星期四抗結(jié)核病藥AntituberculosisDrugs結(jié)核的再度彌散銷聲匿跡的白色幽靈—結(jié)核又卷土重來(lái)第17頁(yè)，共34頁(yè)，2022年，5月20日，22點(diǎn)10分，星期四結(jié)核分枝桿菌Mycobacterium

tuberculosis“十癆九死”肺結(jié)核淋巴腺結(jié)核腎結(jié)核骨結(jié)核結(jié)核性腦膜炎第18頁(yè)，共34頁(yè)，2022年，5月20日，22點(diǎn)10分，星期四目前全球總疫情：20億人口感染了結(jié)核菌現(xiàn)癥結(jié)核病人2000萬(wàn)每年新發(fā)病人數(shù)1000萬(wàn)每年還有300萬(wàn)人死于結(jié)核病導(dǎo)致30萬(wàn)兒童死亡至少有2／3以上處于發(fā)生多種MDR危險(xiǎn)中WHO報(bào)道：傳染病中首要?dú)⑹值?9頁(yè)，共34頁(yè)，2022年，5月20日，22點(diǎn)10分，星期四1949年城市人口—15歲結(jié)核感染率高達(dá)85％以上，結(jié)核總體患病率1.750%我國(guó)結(jié)核病流行病學(xué)抽樣調(diào)查：患病率為3.67‰有傳染性肺結(jié)核患病率高達(dá)1.6‰第20頁(yè)，共34頁(yè)，2022年，5月20日，22點(diǎn)10分，星期四我國(guó)現(xiàn)狀：結(jié)核菌感染者近3.3億活動(dòng)性肺結(jié)核病人：約590

萬(wàn)人結(jié)核病傳染源：約200萬(wàn)人結(jié)核病死亡：15-25萬(wàn)人全球22個(gè)結(jié)核病高負(fù)擔(dān)國(guó)家之一，排行第二，僅次于印度疫情呈蔓延趨勢(shì)至少有１５０萬(wàn)例新病人/每年傳染性病人超過(guò)６５萬(wàn)例MDR所占比例高達(dá)28％－41％第21頁(yè)，共34頁(yè)，2022年，5月20日，22點(diǎn)10分，星期四結(jié)核病再度流行的主要原因：艾滋病的傳播促進(jìn)了結(jié)核病在全球的回升多藥抗藥性(multipledrugresistance)結(jié)核桿菌感染，使治療效果大大降低抗結(jié)核治療的延誤或不充分第22頁(yè)，共34頁(yè)，2022年，5月20日，22點(diǎn)10分，星期四耐藥性耐藥（DR）、多劑耐藥（MDR）結(jié)核桿菌美國(guó)疾病控制中心統(tǒng)計(jì)：1991年：至少有14％的結(jié)核病人對(duì)抗生素耐藥紐約發(fā)現(xiàn)的W型結(jié)核桿菌—一種新傳染病病源免疫力正常的患者死亡率在40％～60％左右免疫功能障礙的人群死亡率達(dá)到80％MDR結(jié)核患者長(zhǎng)期保持傳染性第23頁(yè)，共34頁(yè)，2022年，5月20日，22點(diǎn)10分，星期四1994年WHO及國(guó)際防癆肺病聯(lián)合會(huì)—抗結(jié)核藥物耐藥性監(jiān)測(cè)（歷時(shí)3年）

35個(gè)國(guó)家的監(jiān)測(cè)發(fā)現(xiàn)雙耐HR同時(shí)對(duì)異煙肼和利福平耐藥的MDR結(jié)核桿菌占2％～14％屬于單藥、不規(guī)則、不合理聯(lián)合方案治療等人為因素—繼發(fā)性多藥耐藥第24頁(yè)，共34頁(yè)，2022年，5月20日，22點(diǎn)10分，星期四艾滋病病毒是結(jié)核病最為強(qiáng)烈的易患因素—常人的30倍全球三分之一艾滋病的死亡—合并結(jié)核病艾滋病和艾滋病病毒合并結(jié)核病者約占全球所有艾滋病的40％我國(guó)已有多例艾滋病和艾滋病病毒合并結(jié)核病的病例報(bào)道艾滋病和艾滋病病毒的進(jìn)一步傳播與擴(kuò)散我國(guó)的結(jié)核病控制工作將面臨更為嚴(yán)峻的挑戰(zhàn)第25頁(yè)，共34頁(yè)，2022年，5月20日，22點(diǎn)10分，星期四常用的抗結(jié)核病藥第一線抗結(jié)核病藥:異煙肼、利福平、吡嗪酰胺、乙胺丁醇和鏈霉素療效好、毒性較小第二線抗結(jié)核病藥：對(duì)氨水楊酸、乙硫異煙胺、卷曲霉素、利福噴丁、利福定、左氧氟沙星、環(huán)丙沙星和阿米卡星療效較差、毒性較大—主用于對(duì)一線抗結(jié)核病藥產(chǎn)生抗藥性或不能耐受的患者，或復(fù)治時(shí)作為替代藥使用，或與其他抗結(jié)核病藥配伍應(yīng)用第26頁(yè)，共34頁(yè)，2022年，5月20日，22點(diǎn)10分，星期四抗結(jié)核桿菌作用強(qiáng)大對(duì)生長(zhǎng)旺盛的結(jié)核桿菌有殺菌作用易于滲入吞噬細(xì)胞內(nèi)，對(duì)胞內(nèi)的結(jié)核桿菌也有很強(qiáng)的抗菌作用明顯優(yōu)于鏈霉素異煙肼isoniazid【抗菌作用及作用機(jī)制】作用機(jī)制：特異性、尚未完全闡明第27頁(yè)，共34頁(yè)，2022年，5月20日，22點(diǎn)10分，星期四可能機(jī)制：抑制分枝菌酸(mycolicacid)的生物合成，分枝桿菌所獨(dú)有—胞壁的重要組成成分，異煙肼（前藥prodrug）被分枝桿菌過(guò)氧化氫-過(guò)氧化物酶(mycobacterialcatalase-peroxidase，KatG)激活激活型的異煙肼與酰基載體蛋白(acylcarrierprotein，AcpM)和β-酮酰基載體蛋白合成酶(beta-ketoacylcarrierproteinsynthetase，KasA)形成共價(jià)復(fù)合物阻斷分枝菌酸合成—抗菌第28頁(yè)，共34頁(yè)，2022年，5月20日，22點(diǎn)10分，星期四結(jié)核桿菌易產(chǎn)生抗藥性—同時(shí)致病力也降低停藥一段時(shí)間后多可恢復(fù)對(duì)藥物的敏感性與其他抗結(jié)核病藥無(wú)交叉抗藥性(除外在結(jié)構(gòu)上與isoniazid有關(guān)的乙硫異煙胺)抗藥性產(chǎn)生的機(jī)制可能與isoniazid不能滲入細(xì)菌體內(nèi)分枝桿菌的細(xì)胞中影響mycolicacid生物合成的inhA基因發(fā)生錯(cuò)義突變(missensemutation)第29頁(yè)，共34頁(yè)，2022年，5月20日，22點(diǎn)10分，星期四利福平(rifampin)地中海鏈絲菌(Streptomycesmediterranei)產(chǎn)生的利福霉素(rifamycin)的半合成品【抗菌作用】抗結(jié)核桿菌作用強(qiáng)大加強(qiáng)鏈霉素和isoniazid的抗菌活性對(duì)繁殖期和靜止期的結(jié)核桿菌均有作用迅速產(chǎn)生抗藥性抗藥的細(xì)菌其毒力也減弱無(wú)交叉抗藥性第30頁(yè)，共34頁(yè)，2022年，5月20日，22點(diǎn)10分，星期四SupercoiledDNADNAGyrasePteridine+p-Aminobenz