人禽流感診療方案最終版課件

人禽流感診療方案（2008版）安徽醫(yī)科大學第二附屬醫(yī)院呼吸內科陸友金定義病毒學流行病學發(fā)病機制病理改變臨床表現診斷人禽流感的管理和治療防護一定義

人禽流行性感冒（以下稱人禽流感）是由禽甲型流感病毒某些亞型中的一些毒株引起的急性呼吸道傳染病。1981年，美國即有禽流感病毒H7N7感染人類引起結膜炎的報道。1997年，我國香港特別行政區(qū)發(fā)生H5N1型人禽流感,導致6人死亡，在世界范圍內引起了廣泛關注。近年來，人們又先后獲得了H9N2、H7N2、H7N3亞型禽流感病毒感染人類的證據，荷蘭、越南、泰國、柬埔寨、印尼及我國相繼出現了人禽流感病例。盡管目前人禽流感只是在局部地區(qū)出現，但是，考慮到人類對禽流感病毒普遍缺乏免疫力、人類感染H5N1型禽流感病毒后的高病死率以及可能出現的病毒變異等，世界衛(wèi)生組織（WHO）認為該疾病可能是對人類存在潛在威脅最大的疾病之一。二病毒學

禽流感病毒屬正粘病毒科甲型流感病毒屬。禽甲型流感病毒呈多形性，其中球形直徑80～120nm，有囊膜?；蚪M為分節(jié)段單股負鏈RNA。依據其外膜血凝素（H）和神經氨酸酶（N）蛋白抗原性的不同，目前可分為16個H亞型（H1～H16）和9個N亞型（N1～N9）。禽甲型流感病毒除感染禽外，還可感染人、豬、馬、水貂和海洋哺乳動物。到目前為止，已證實感染人的禽流感病毒亞型為H5N1、H9N2、H7N7、H7N2、H7N3等，其中感染H5N1的患者病情重，病死率高。

禽流感病毒對乙醚、氯仿、丙酮等有機溶劑均敏感。常用消毒劑容易將其滅活，如氧化劑、稀酸、鹵素化合物（漂白粉和碘劑）等都能迅速破壞其活性。

禽流感病毒對熱比較敏感，但對低溫抵抗力較強，65℃加熱30分鐘或煮沸（100℃）2分鐘以上可滅活。病毒在較低溫度糞便中可存活1周，在4℃水中可存活1個月，對酸性環(huán)境有一定抵抗力，在pH4.0的條件下也具有一定的存活能力。在有甘油存在的情況下可保持活力1年以上。

裸露的病毒在直射陽光下40～48小時即可滅活，如果用紫外線直接照射，可迅速破壞其活性。（二）傳播途徑A(H5N1)感染人體的途徑，主要是吸入具有傳染性的飛沫或飛沫核、直接接觸或通過污染物的間接接觸，將病毒接種到病人的上呼吸道或結膜的黏膜上。不同傳播途徑的相對傳播效率尚未確定。目前的多數證據表明存在禽-人傳播、環(huán)境-人傳播和母-嬰間垂直傳播，少數和非持續(xù)證據支持人際間的有限傳播。（三）易感人群人感染A(H5N1)亞型禽流感病例多數為年輕人和兒童，這點與季節(jié)性流感大不相同。1997年香港的人禽流感病例的平均年齡為17.2歲（1～60歲）。WHO對2003年底以來報告的202例人禽流感確診病例分析，年齡中位數為20歲（3個月～75歲）。50％的病例年齡小于20歲，90％的病例年齡小于40歲。在年齡小于10歲的病例中，有21例小于5歲，32例在5～9歲之間。我國23例病例的年齡中位數為29歲（6～62歲），主要發(fā)生在青壯年，大部分病例發(fā)生在農村。2．傳染期：人禽流感患者血清中的保護性中和抗體在感染后2周左右達高峰，抗體的高峰滴度可維持約2個月，其傳染性在機體形成中和抗體之后即大大減弱。四發(fā)病機制A(H5N1)病毒通過呼吸道感染患者后，引起以肺臟為主的多系統(tǒng)損傷，除表現為彌漫性肺損傷外，同時伴有心臟、肝臟、腎臟等器官組織損傷。A(H5N1)病毒序列和病毒蛋白存在于肺泡II型上皮細胞、巨噬細胞、單核細胞、氣管上皮細胞、小腸的粘膜上皮細胞和大腦中樞神經元細胞中。此外，病毒還存在于胎盤的巨噬細胞和細胞滋養(yǎng)層細胞中，并可穿過胎盤屏障感染胎兒。人禽流感患者肺臟中被感染的靶細胞主要是Ⅱ型肺泡上皮細胞，A(H5N1)病毒能夠在這些細胞中復制，直接導致細胞的死亡。同時，病毒可能刺激機體大量產生各種細胞因子，造成所謂“細胞因子風暴”，引起多種細胞損傷，造成肺臟廣泛的病變及滲出，隨著病程的延長，受累部位可出現廣泛纖維化。病毒可以血液中的免疫細胞為載體，擴散到肺外的多個臟器。患者淋巴細胞和中性粒細胞的大量減少可能也與病毒的直接感染和細胞凋亡有關。病毒感染腸道上皮細胞后，可能引起腹瀉等胃腸道癥狀。另外病毒在神經元中的復制增值，可能與患者的神經系統(tǒng)癥狀有關。體內以及體外實驗證明，人高致病性禽流感患者急性呼吸道癥狀、多器官功能衰竭、低白細胞血癥、噬血細胞現象以及肺組織中大面積損傷、細胞滲出等臨床和病理表現可能與病毒感染導致的高細胞因子血癥有關。（二）淋巴造血系統(tǒng)重癥A（H5N1）患者全身淋巴組織萎縮伴活躍的嗜血現象，表現為脾臟白髓內淋巴細胞顯著減少，伴灶狀組織細胞增生，部分細胞胞漿內見吞噬的紅細胞。紅髓有出血。淋巴結內淋巴濾泡萎縮，乃至消失，免疫組化標記提示B淋巴細胞和T淋巴細胞均明顯減少。淋巴竇擴張，竇組織細胞增生，細胞漿內可見吞噬的淋巴細胞、紅細胞和細胞碎片。扁桃體、腸管等處淋巴組織明顯減少。（三）其它系統(tǒng)重癥A（H5N1）患者可有心肌間質漿液性滲出及淋巴細胞浸潤，心肌細胞壞死不明顯，可有不同程度的心肌細胞變性，表現為間質性心肌炎改變。肝臟廣泛肝細胞內小泡狀脂肪變性，部分肝細胞胞漿疏松化。腎臟可有急性腎小管壞死。中樞神經系統(tǒng)有腦水腫和腦充血改變。神經細胞以嗜酸性變?yōu)橹?，表現為胞漿嗜酸性增強，結構不清，部分細胞軸突腫脹，以根部為著，并粗細不均，有扭曲。少數細胞胞漿呈嗜堿性變。妊娠患者胎盤絨毛滋養(yǎng)葉細胞見灶狀變性壞死、間質炎細胞浸潤。胎兒發(fā)育不全的肺組織內見非特異性炎細胞浸潤。（二）體征體格檢查可發(fā)現受累肺葉段區(qū)域實變體征，包括叩濁、語顫和語音傳導增強、吸氣末細濕啰音及支氣管呼吸音等。在病程初期常見于一側肺的局部，但隨病情進一步惡化，可擴展至雙肺的多個部位，肺內可聞細濕啰音。合并心力衰竭時，部分病人心尖部可聞舒張期奔馬律。（三）實驗室檢查實驗室檢查可見大部分患者在病程中存在外周血白細胞、淋巴細胞和血小板不同程度減少，并可見多種酶學異常，如谷丙轉氨酶、谷草轉氨酶、磷酸肌酸激酶、乳酸脫氫酶等。我國人禽流感患者中，相當比例（近40%）患者出現蛋白尿（+～++++）。（四）胸部影像學人禽流感患者發(fā)生肺部感染后，X線胸片和肺CT檢查可見肺內片狀高密度影。影像學檢查用以發(fā)現病變、確定病變的范圍、觀察病變的動態(tài)變化和提示并發(fā)癥。疾病早期（發(fā)病3天左右或較長時間）肺內出現局限性片狀影像，為肺實變或磨玻璃密度，多為一個肺段或肺葉內的病灶。各個肺野均可發(fā)生病變。疾病進展后（發(fā)病3～7天左右）肺部影像為大片狀或融合的斑片狀影，片狀影內可見“空氣支氣管”征。病變一般為多發(fā)，范圍較廣泛，位于一側或兩側肺部。病變可累及多個肺葉或肺段，但肺部影像多不以肺葉或肺段的解剖形態(tài)劃分界限。重癥患者的肺內病變在兩肺彌漫分布。少數病人可合并單側或雙側胸腔積液。一些病例在初次影像檢查時病變已經進展為較大的范圍或已累及多個葉段。病變最為嚴重時（多為發(fā)病7～10天左右），患者常合并急性呼吸窘迫綜合癥，出現兩肺彌漫實變影像。人禽流感的胸部影像學表現具有肺炎的基本特點。病人早期的局限性片狀影像與一般肺炎相似。對于嚴重病例者肺內片狀影像彌漫分布、病變進展迅速，臨床上較快發(fā)生急性呼吸窘迫綜合征。（五）并發(fā)癥如癥狀不緩解，病情仍持續(xù)發(fā)展，則可發(fā)生一系列并發(fā)癥，包括呼吸衰竭、氣胸、縱隔氣腫、心肌炎、心力衰竭和腎衰竭等。重癥肺炎恢復者可見原有病變部位肺纖維化。（發(fā)熱伴或不伴流感樣癥狀+肺炎）病例詢問流行病學接觸史與禽接觸史（死禽、野禽、家禽市場、宰殺等）在禽流感疫（地）區(qū)一周內到過疫點實驗室從事有關禽流感病毒研究規(guī)范抗生素經驗治療抗生素經驗治療奧司他韋75mgbid48～72h好轉呼吸道分泌物（鼻、咽喉）送檢（禽流感病毒亞型特異抗原、核酸）繼續(xù)治療繼續(xù)治療隔離觀察呼吸道分泌物（鼻、咽喉）送檢（禽流感病毒亞型特異抗原、核酸）排除或確診1．流行病學史定義：（1）發(fā)病前7d內，接觸過病、死禽（包括家禽、野生禽鳥），或其排泄物、分泌物，或暴露于其排泄物、分泌物污染的環(huán)境；（2）發(fā)病前14d內，曾經到過有活禽交易、宰殺的市場；（3）發(fā)病前14d內，與人禽流感疑似、臨床診斷或實驗室確診病例有過密切接觸，包括與其共同生活、居住，或護理過病例等；（4）發(fā)病前14d內，在出現異常病、死禽的地區(qū)居住、生活、工作過；

(5)高危職業(yè)史：從事飼養(yǎng)、販賣、屠宰、加工、診治家禽工作的職業(yè)人員；可能暴露于動物和人禽流感病毒或潛在感染性材料的實驗室職業(yè)人員；未采取嚴格的個人防護措施，處置動物高致病性禽流感疫情的人員；未采取嚴格的個人防護措施，診治、護理人禽流感疑似、臨床診斷或實驗室確診病例的醫(yī)護人員。2．人禽流感的診斷標準：（1）醫(yī)學觀察病例：有流行病學接觸史，1周內出現流感樣臨床表現者。對于被診斷為醫(yī)學觀察病例者，醫(yī)療機構應當及時報告當地疾病預防控制機構，并對其進行7天醫(yī)學觀察。（2）疑似病例：具備流行病學史中任何一項，且無其它明確診斷的肺炎病例。（3）臨床診斷病例有兩種情形：①診斷為人禽流感疑似病例，但無法進一步取得臨床檢驗標本或實驗室檢查證據，而與其有共同接觸史的人被診斷為確診病例，并且沒有其它疾病確定診斷依據者。②具備流行病學史中任何一項，伴有關臨床表現，實驗室病原檢測患者恢復期血清紅細胞凝集抑制（HemagglutinationInhibition，HI）試驗或微量中和試驗（Microneutralization，MN）A(H5N1)抗體陽性（HI抗體或中和抗體效價≥40）。（4）確診病例：有流行病學接觸史和臨床表現，從患者呼吸道分泌物標本或相關組織標本中分離出特定病毒，或采用其它方法，禽流感病毒亞型特異抗原或核酸檢查陽性，或發(fā)病初期和恢復期雙份血清禽流感病毒亞型毒株抗體滴度升高4倍或以上者。另外，在流行病學史不詳的情況下，根據臨床表現、輔助檢查和實驗室檢查結果，特別是從患者呼吸道分泌物或相關組織標本中分離出特定病毒，或采用其它方法，禽流感病毒亞型特異抗原或核酸檢查陽性，或發(fā)病初期和恢復期雙份血清禽流感病毒亞型毒株抗體滴度升高4倍或以上者，也可以確定診斷。3．重癥人禽流感的診斷標準：由于人禽流感患者有相當比例發(fā)展為重癥肺炎，在短期內出現ARDS，如何及時甄別干預重癥人禽流感患者，對控制病情至關重要。但鑒于目前病例數有限，故根據現有A(H5N1)病例的臨床表現，參考2003年重癥SARS的診斷標準[13]，具備以下三項之中的任何一項，即可診斷為重癥人禽流感。（1）呼吸困難，成人休息狀態(tài)下呼吸頻率≥30次/min，且伴有下列情況之一：①胸片顯示多葉病變或在正位胸片上病灶總面積占雙肺總面積的1/3以上；②病情進展，24～48小時內病灶面積增大超過50%，且在正位胸片上占雙肺總面積的1/4以上。（2）出現明顯低氧血癥，氧合指數低于300mmHg(1mmHg=0.133kPa)。（3）出現休克或多器官功能障礙綜合征（MODS）。（二）人禽流感的鑒別診斷在診斷人禽流感時，應注意與SARS等其他病毒性和非典型病原（如軍團桿菌、肺炎支原體、肺炎衣原體）等所致的肺炎進行鑒別。尤其是對中國疾病預防和控制中心新近提出的“不明原因肺炎”病例，更應提高警惕，注意及時加以甄別。八人禽流感的管理和治療人禽流感的管理目前尚無統(tǒng)一的方案或標準，隨著病例數的不斷增加，仍需不斷總結成功的經驗和失敗的教訓。參考2007年3月世界衛(wèi)生組織在土耳其由各國專家共同制定的人禽流感相關建議，結合我國的臨床經驗，對在短期內迅速進展為肺炎伴呼吸衰竭者，應高度重視，密切觀察，積極采用氧療及其他呼吸支持手段。對醫(yī)療條件不能滿足救治需要的醫(yī)院，則應轉入相應?？漆t(yī)院或醫(yī)療中心。（一）對癥支持臥床休息，密切觀察病情變化，早期給予鼻導管吸氧，維持穩(wěn)定的血氧飽和度>93%。對發(fā)熱、咳嗽等臨床癥狀給予對癥治療，如物理降溫、止咳祛痰等，有肝腎功能損傷者采用相應治療。維持水、電解質平衡，加強營養(yǎng)支持。注意保護消化道粘膜，避免消化道出血。預防下肢深靜脈血栓形成，必要時給予適當抗凝治療。（二）藥物治療1．抗病毒治療（1）奧司他韋（Oseltamivir）：奧司他韋僅有口服制劑，仍然是對A(H5N1)感染主要的抗病毒治療藥物，有限的資料表明早期應用奧司他韋可降低病死率，故對臨床可疑病例，在明確病原之前應盡早給予奧司他韋治療。成人的標準治療方案為75mg，2次/日，療程5天。兒童患者可根據體重給予治療，體重不足15kg時，給予30mgBid；體重15～23kg時，45mgBid；體重23～40kg時，60mgBid；體重大于40kg時，75mgBid。因未治療的患者病毒仍在復制，故對于診斷較晚的病人仍應給予抗病毒治療。如果在應用奧司他韋后仍有發(fā)熱且臨床病情惡化，在排除細菌感染的同時，提示病毒仍在復制，此時可延長抗病毒療程到10天。有些病人常規(guī)應用奧司他韋抗病毒治療，但臨床情況仍不斷惡化，WHO建議方案為給予大劑量個體化治療，成人可加量至150mg，2次/日，療程延長至10天。但對青少年應慎用，因其神經心理副作用仍不清楚。奧司他韋主要在胃和小腸吸收，對胃蠕動不良、胃擴張、腹瀉或胃腸功能紊亂者，其生物利用度會不同程度受到影響，建議對胃蠕動不良、胃擴張者經鼻-空腸管給藥。（2）其他抗病毒藥物：①神經氨酸酶抑制劑：扎那米韋（Zanamivir）尚未獲準上市，但已在體外和動物模型中證實對A(H5N1)有效，包括對奧司他韋耐藥A(H5N1)株。其給藥方法為經鼻吸入10mg，2次/日，療程5天；預防劑量為經鼻吸入10mg，1次/日，療程7～10天。②金剛烷胺和金剛乙胺：對金剛烷胺和金剛乙胺敏感的A(H5N1)病毒株可給予相應治療。1～9歲的患者，可給予5mg/kg/d(最大150mg)，分兩次口服，療程5天；10～65歲的患者，100mg，2次/日口服，療程5天；65歲以上的患者，100mg，2次/日口服，療程5天。預防性治療方案為在前述同等條件下，治療7～10天。但是，由于目前本類藥物在普通感冒中的不規(guī)范使用，可能已產生一定的耐藥性，其實際防治作用尚需證實。一般來說，除非疫區(qū)分離的A(H5N1)病毒株對金剛烷胺類藥物敏感，否則，不主張抗病毒藥物聯合治療。2．免疫調節(jié)治療 （1）糖皮質激素：應用糖皮質激素的目的在于抑制肺組織局部的炎性損傷，減輕全身的炎癥反應狀態(tài)，防止肺纖維化等，目前其療效在臨床探索過程中。由于治療的病例數有限，目前尚未證實應用糖皮質激素對人禽流感患者預后有任何有益的效果，尤其是大劑量激素還可誘發(fā)感染，故一般不推薦使用。但根據我國對嚴重急性呼吸綜合癥（SARS）治療的經驗，人禽流感患者如出現下列指征之一時，可考慮短期內給予適量糖皮質激素治療，如氫化可的松200mg/d或甲基潑尼松龍0.5～1mg/kg/d，在臨床狀況控制好轉后，及時減量停用。糖皮質激素應用指征：（1）短期內肺病變進展迅速，出現氧合指數<300mmHg，并有迅速下降趨勢；（2）合并膿毒血癥伴腎上腺皮質功能不全。 （2）其他免疫調節(jié)治療不推薦常規(guī)使用，如胸腺肽、干擾素、靜脈用丙種球蛋白（IVIG）等。3．抗菌藥物對于社區(qū)獲得性肺炎而言，在未明確病因時，可根據當地社區(qū)獲得性肺炎常見的感染病原及其耐藥狀況給予經驗抗菌治療，給予-內酰胺類聯合大環(huán)內酯類或呼吸氟喹諾酮類抗菌藥物治療，隨后根據血培養(yǎng)和/或痰培養(yǎng)結果及臨床表現調整方案；已知感染病原及其藥物敏感譜，則可選擇特異抗菌藥物進行治療。如果已高度懷疑或已確診為A(H5N1)感染，一般不提倡抗菌治療，但如果合并細菌感染，可根據當地和所在醫(yī)院的情況選擇抗菌藥物治療。4．其它（1）血漿治療：抗H5N1特異性中和抗體或多效價免疫血漿在H5N1動物模型中具有明顯療效，對發(fā)病2周內的重癥人禽流感患者，及時給予人禽流感恢復期患者血漿，有可能提高救治的成功率。我國現已有1例患者進行恢復期血漿治療后康復，但尚需進一步證實其療效。（2）噬血細胞增多癥：A(H5N1)感染后的淋巴組織病理結果顯示，個別重癥患者可合并反應性噬血細胞增多癥[7]，細胞毒藥物足葉乙甙可能有一定潛在療效。噬血細胞增多癥的診斷標準包括：①發(fā)熱；②脾大；③外周血可見兩系或以上血細胞絕對值降低；④高甘油三酯血癥和/或低纖維蛋白原血癥；⑤骨髓像可見噬血細胞現象；⑥高鐵蛋白血癥；⑦NK細胞活性降低或缺如；⑧可溶性CD25水平增高等8項診斷標準，其中滿足5項標準即可確診。此類患者在治療上，可給予IVIG、糖皮質激素和足葉乙甙等給予相應經驗性治療（三）氧療和呼吸支持對重癥人禽流感患者出現呼吸衰竭時應及時給予呼吸支持治療，包括經鼻管或面罩吸氧、無創(chuàng)和有創(chuàng)正壓通氣治療。實際上對病毒性肺炎患者出現呼吸衰竭時，維持和保證恰當有效的氧合是治療最重要的環(huán)節(jié)。1．鼻導管和面罩對于鼻導管或面罩吸氧患者，若在吸氧流量5L/min（或吸氧濃度

40%）的條件下，SpO2<93%，或呼吸頻率仍30次/min以上，呼吸負荷較高，應及時考慮給予無創(chuàng)正壓通氣（NIPPV）治療。2．無創(chuàng)通氣無創(chuàng)正壓通氣治療在搶救重癥SARS和人禽流感病人中均發(fā)揮了一定作用，但在使用的過程中，要求病人：（1）保持神志清醒狀態(tài)；（2）依從性好，增強人-機的配合性；（3）使用2小時后，臨床無緩解趨勢，及時改用有創(chuàng)通氣治療。由于A(H5N1)仍是一種潛在的呼吸道傳染性疾病，在使用無創(chuàng)通氣的過程中，要求隔離治療區(qū)的通風條件良好，可采取具有單一吸氧和呼氣的改良面罩，并在呼氣口附加高效微粒捕獲濾器（Highefficiencyparticulatearrestancefilter，HEPAF），防止呼出氣對環(huán)境的污染后造成院內感染，同時嚴格個人保護。3．有創(chuàng)通氣對于意識障礙、依從性差或正確應用NIPPV治療2小時仍未達到預期效果的患者，建議及時實施有創(chuàng)通氣治療。有創(chuàng)正壓呼吸機通氣的使用策略主要提倡小潮氣量肺保護策略治療為主。在應用有創(chuàng)呼吸機輔助治療時，一方面應使用封閉式吸痰系統(tǒng)吸取氣道內分泌物，另一方面在呼吸機出氣口附加高效微粒捕獲濾器，盡可能避免在護理操作和給病人機械通氣過程中發(fā)生交叉感染。（四）中醫(yī)中藥治療1．毒邪犯肺主癥：發(fā)熱,惡寒,頭痛，咽痛，肌肉關節(jié)酸痛，咳嗽,少痰,苔白,脈浮滑數。治法：清熱解毒,宣肺透邪?；痉剑翰窈?、黃芩、炙麻黃、炒杏仁、銀花、連翹、牛蒡子、羌活、茅根、蘆根、生甘草。加減：咳嗽甚者加炙枇杷葉、浙貝母，發(fā)熱重者加生石膏。常用中成藥：連花清瘟膠囊、柴銀類、銀黃類等清熱解毒、宣肺透邪口服制