兒童哮喘的管理策略課件

1、兒童哮喘的管理策略兒童哮喘的管理策略內(nèi) 容兒童哮喘是一種慢性氣道炎癥和平滑肌功能障礙并存的疾病以達到“哮喘控制”為治療目標，GINA指南推薦的哮喘常用控制藥物ICS白三烯調(diào)節(jié)劑LABA舒利迭能使80%的患兒達到哮喘控制內(nèi) 容兒童哮喘是一種慢性氣道炎癥和平滑肌功能障礙并存的疾病支氣管高反應性平滑肌增生/體積增大炎癥介質(zhì)釋放增多炎癥細胞數(shù)增加黏膜水腫支氣管高反應性氣道分泌物增加上皮損傷細胞增生 （平滑肌細胞、黏液腺）基質(zhì)蛋白沉積增加基膜增厚血管新生平滑肌功能障礙氣道炎癥氣道重塑哮喘的病理生理機制Global Initiative for Asthma. Global strategy for as

2、thma management and prevention. Updated 2011.支氣管高反應性炎癥細胞數(shù)增加細胞增生 （平滑肌細胞、黏液腺）GM-CSF：粒細胞-巨噬細胞集落刺激因子；ET-1：內(nèi)皮素-1；TGF- ：轉(zhuǎn)化生長因子；HT：組胺；LT：白三烯；PG：前列腺素；APC：抗原呈遞細胞；MBP：主要堿基蛋白；ECP嗜酸性粒細胞陽離子蛋白變應原已受損的上皮通過高親和IgE受體激活肥大細胞平滑肌短暫收縮血管舒張血漿滲出粘膜分泌早相反應LT、HT、PGGM-CSF樹突狀細胞捕獲抗原、成熟并分化成APC氣道重塑Th2免疫IL-4IL-13IL-3，IL-5GM-CSF移行至淋巴結(jié)骨髓

3、嗜酸性粒細胞生成增多移行至肺支氣管上皮內(nèi)白細胞激活Th2細胞和B細胞移行至肺IL-4，IL-5，IL-13MBP,ECP, LT延遲平滑肌收縮血管擴張血漿滲出粘膜分泌延遲反應TGF- ET-1林江濤等,哮喘防治新進展專題筆談.人民衛(wèi)生出版社 多種炎癥細胞、免疫細胞、組織細胞、超過100種的炎癥介質(zhì)參與哮喘的病理生理過程哮喘的發(fā)病機理多種炎癥細胞及炎癥介質(zhì)參與哮喘的發(fā)生與發(fā)展GM-CSF：粒細胞-巨噬細胞集落刺激因子；ET-1：內(nèi)皮素支氣管高反應性平滑肌增生/體積增大炎癥介質(zhì)釋放增多炎癥細胞數(shù)增加黏膜水腫支氣管高反應氣道分泌物增加上皮損傷細胞增生 （平滑肌細胞、黏液腺）基質(zhì)蛋白沉積增加基膜增厚血

4、管新生平滑肌功能障礙氣道炎癥氣道重塑哮喘的病理生理機制Global Initiative for Asthma. Global strategy for asthma management and prevention. Updated 2011.支氣管高反應性炎癥細胞數(shù)增加細胞增生 （平滑肌細胞、黏液腺）哮喘患者的氣道痙攣、水腫、滲出正常人哮喘患者氣道平滑?。褐夤芷交∈湛s，導致氣道狹窄；氣道水腫：炎癥介質(zhì)提高微血管滲漏，導致水腫；粘液分泌物增加：粘液分泌增加和炎癥滲出物可導致管腔阻塞Global Initiative for Asthma. Global strategy for ast

5、hma management and prevention. Updated 2011.哮喘患者的氣道痙攣、水腫、滲出正常人哮喘患者氣道平滑肌支氣管高反應性平滑肌增生/體積增大炎癥介質(zhì)釋放增多炎癥細胞數(shù)增加黏膜水腫支氣管高反應氣道分泌物增加上皮損傷細胞增生 （平滑肌細胞、黏液腺）基質(zhì)蛋白沉積增加基膜增厚血管新生平滑肌功能障礙氣道炎癥氣道重塑哮喘的病理生理機制Global Initiative for Asthma. Global strategy for asthma management and prevention. Updated 2011.支氣管高反應性炎癥細胞數(shù)增加細胞增生 （平滑肌

6、細胞、黏液腺）Barbato A,et al. Am J Respir Crit Care Med . 2006;174:975981.兒童哮喘亦存在氣道重塑，提示疾病存在不完全可逆的病變網(wǎng)狀基底膜厚度(m)哮喘組（n=17）過敏組（n=12）6 5 4 3 2 1 0 P=0.0057研究入選了17例輕/中度哮喘患兒(年齡2-15歲)、12例有過敏但無哮喘的患兒(年齡1-11歲)和15名對照兒童(年齡1-14歲)，運用組織學、免疫組織學方法對基底膜厚度進行定量檢測。對照組（n=15）P=0.0002P=0.053年齡6歲S：接受吸入激素治療的哮喘患兒Barbato A,et al. Am J

7、 Respir CKim ES,et al. Allergy. 2007 Jun;62(6):635-40.輕度的兒童哮喘也可發(fā)生氣道重塑網(wǎng)狀基底膜厚度(m)哮喘（n=18）對照組（n=24）10 9 8 7 6 5 4 P=0.00081112 8.3 M6.8 M研究入選了18例哮喘患兒(年齡13 1歲)和24例對照兒童(年齡12 3歲)，行支氣管鏡下支氣管內(nèi)膜活檢，評估哮喘患兒是否存在基底膜增厚。Kim ES,et al. Allergy. 2007 Ju內(nèi) 容兒童哮喘是一種慢性氣道炎癥和平滑肌功能障礙并存的疾病以達到“哮喘控制”為治療目標，GINA指南推薦的哮喘常用控制藥物ICS白三烯

8、調(diào)節(jié)劑LABA舒利迭能使80%的患兒達到哮喘控制內(nèi) 容兒童哮喘是一種慢性氣道炎癥和平滑肌功能障礙并存的疾病中國兒童支氣管哮喘診斷與防治指南：主要的哮喘控制藥物哮喘控制藥物：通過抗炎作用達到控制哮喘的目的，需要每日用藥并長期使用，主要包括：中華醫(yī)學會兒科學分會呼吸學組.中華兒科雜志.2008;46(10):745-53中國兒童支氣管哮喘診斷與防治指南：主要的哮喘控制藥物哮喘控以達到“哮喘控制”為治療目標，GINA指南推薦的哮喘常用控制藥物ICS/LABAICS白三烯調(diào)節(jié)劑LABAVs. 以達到“哮喘控制”為治療目標，GINA指南推薦的哮喘常用控制糖皮質(zhì)激素抗炎作用機制糖皮質(zhì)激素通過調(diào)節(jié)靶基因的轉(zhuǎn)

9、錄，增加抗炎蛋白合成，減少致炎蛋白質(zhì)的合成，產(chǎn)生強大的抗炎作用Barnes PJ. Am Rev Respir Dis. 1990 Feb;141(2 Pt 2):S70-6.糖皮質(zhì)激素抗炎作用機制糖皮質(zhì)激素通過調(diào)節(jié)靶基因的轉(zhuǎn)錄，增加抗ICS多環(huán)節(jié)阻斷炎癥反應，發(fā)揮高效抗炎作用謝燦茂.吸人性糖皮質(zhì)激素治 療哮喘的概況.國外醫(yī)學內(nèi)科學分冊1997年第24卷第5期林江濤等,哮喘防治新進展專題筆談.人民衛(wèi)生出版社 第1版.P133過敏原肥大細胞樹突狀細胞骨髓嗜酸性粒細胞T-淋巴細胞支氣管上內(nèi)皮白細胞B-淋巴細胞組胺、白三烯、前列腺素白三烯、白介素、堿基蛋白、緩激肽、細胞因子速發(fā)相癥狀：喘息、氣急、咳

10、嗽、胸悶等遲發(fā)相癥狀：氣道高反應、氣道重塑炎癥細胞炎癥介質(zhì)(細胞因子)臨床癥狀表現(xiàn)已受損上皮:ICS糖皮質(zhì)激素抑制炎癥過程中的多個環(huán)節(jié)，產(chǎn)生強烈的抗炎作用1，增加抗炎蛋白的表達，抑制炎癥介質(zhì)如前列腺素和白三烯的合成2，減少致炎蛋白的合成，使細胞因子、趨化因子、黏附因子和炎性介質(zhì)合成酶等致炎蛋白減少ICS多環(huán)節(jié)阻斷炎癥反應，發(fā)揮高效抗炎作用謝燦茂.吸人性糖皮Global Initiative for Asthma. Global strategy for asthma management and prevention. Updated 2011.中華醫(yī)學會兒科學分會呼吸學組.中華兒科雜志.20

11、08;46(10):745-53吸入糖皮質(zhì)激素是目前最有效的控制藥物，是所有年齡兒童哮喘治療的首選藥物 Global Initiative for Asthma. 由于ICS在哮喘治療中應用，哮喘死亡率和住院率均顯著下降雖然哮喘發(fā)病率逐年上升，但是由于ICS的規(guī)律使用，使得哮喘死亡率和住院率顯著下降Haahtela T et al.Thorax 2001;56:806814哮喘患者人口比例數(shù)哮喘患者因哮喘死亡率哮喘患者因哮喘住院天數(shù)（指數(shù)，1981=100）年份由于ICS在哮喘治療中應用，哮喘死亡率和住院率均顯著下降雖然以達到“哮喘控制”為治療目標，GINA指南推薦的哮喘常用控制藥物ICS/L

12、ABAICS白三烯調(diào)節(jié)劑LABAVs. 以達到“哮喘控制”為治療目標，GINA指南推薦的哮喘常用控制白三烯受體拮抗劑（LTRA）作用于單一炎癥介質(zhì)白三烯謝燦茂.吸人性糖皮質(zhì)激素治 療哮喘的概況.國外醫(yī)學內(nèi)科學分冊1997年第24卷第5期林江濤等,哮喘防治新進展專題筆談.人民衛(wèi)生出版社 第1版.P133過敏原肥大細胞樹突狀細胞骨髓嗜酸性粒細胞T-淋巴細胞支氣管上內(nèi)皮白細胞B-淋巴細胞組胺、白三烯、前列腺素白三烯、白介素、堿基蛋白、緩激肽、細胞因子速發(fā)相癥狀：喘息、氣急、咳嗽、胸悶等遲發(fā)相癥狀：氣道高反應、氣道重塑炎癥細胞炎癥介質(zhì)(細胞因子)臨床癥狀表現(xiàn)已受損上皮:LTRA白三烯受體拮抗劑（LTR

13、A）作用于單一炎癥介質(zhì)白三烯謝燦林江濤等,哮喘防治新進展專題筆談.人民衛(wèi)生出版社 LTRA孟魯司特阻斷白三烯和CysLT1受體的結(jié)合，阻斷部分白三烯產(chǎn)生的炎癥反應ICS內(nèi)皮細胞白細胞LTC4LTB4LTC4LTD4LTE4轉(zhuǎn)運子轉(zhuǎn)運子半胱氨酰白三烯CysLT2CysLT1BLT2BLT1生物學反應激活激酶Ca2+cAMPGGiLTA4LTB4FLAP5脂氧合酶抑制劑細胞液細胞核磷脂花生四烯酸PLA25-L0刺激抗原免疫復合物交聯(lián)的IgE微生物不提細胞因子滲透壓變化污染物:ICS林江濤等,哮喘防治新進展專題筆談.人民衛(wèi)生出版社 LTR 18項研究的薈萃分析： 需要使用潑尼松龍的急性加重的風險Jo

14、se A Castro-Rodriguez and Gustavo J Rodrigo. Arch Dis Child 2010;95:365370.薈萃分析：ICS療效優(yōu)于孟魯司特ICS優(yōu)于孟魯司特：急性加重肺功能清晨PEF停藥 (藥效不佳)需要使用緩解藥物無哮喘的天數(shù)癥狀評分ICS比孟魯司特療效更顯著 18項研究的薈萃分析： 需要使用潑尼松龍的急性加重的風險J以達到“哮喘控制”為治療目標，GINA指南推薦的哮喘常用控制藥物ICS/LABAICS白三烯調(diào)節(jié)劑LABAVs. 以達到“哮喘控制”為治療目標，GINA指南推薦的哮喘常用控制LABA有效擴張支氣管，改善肺功能Am Rev Respir

15、 Dis. 1993; 147: 1436-1411. 沙美特羅 50g福莫特羅 12g安慰劑07:45 08:30 12:30 16:30 20:30 00:30 04:30 08:304.5 4.4 4.3 4.2 4.1 4.0 3.9 3.8 3.7 3.6 3.5 3.4 3.3 FEV1(L/min)*吸入*#*P0.0024P0.016P0.05比較沙美特羅 50g和福莫特羅 12g安慰劑對哮喘患者在24小時期間的效應。入選了12例哮喘患者，在清晨7:45時吸入，然后分別間隔0.5、4、8、12、16、24小時檢測患者的肺功能LABA有效擴張支氣管，改善肺功能Am Rev Res

16、pir除了舒張氣道，LABA對哮喘還有多重作用Barnes PJ. Eur Respir J 2002; 19: 182191LABA肥大細胞支氣管收縮血漿滲漏感覺神經(jīng)激活除了舒張氣道，LABA對哮喘還有多重作用Barnes PJ.氟替卡松和沙美特羅二者互補，同時治療哮喘的兩大基礎病因Barnes PJ. Eur Respir J 2002; 19: 182191氟替卡松和沙美特羅二者互補，同時治療哮喘的兩大基礎病因BarBarnes PJ. Eur Respir J 2002; 19: 182191沙美特羅和氟替卡松具有協(xié)同作用，兩藥聯(lián)用比任何一種成分單獨使用都更有效沙美特羅：增強氟替卡松的

17、抗炎作用，從而減少糖皮質(zhì)激素使用量氟替卡松：增加2受體的表達，從而減少和降低2受體的脫敏和耐受Barnes PJ. Eur Respir J 2002; GINA 2011指出“在ICS基礎上添加吸入性LABA的每日治療方案，與單用ICS相比，能更好改善癥狀評分，減少夜間哮喘發(fā)作，改善肺功能，減少吸入性SABA的使用，減少急性加重次數(shù)，使更多患者，更快，以更低激素劑量達到哮喘控制”作為單用，白三烯調(diào)節(jié)劑總體療效低于低劑量ICS。Global Initiative for Asthma. Global strategy for asthma management and prevention.

18、Updated 2011ICS/LABA單用ICS白三烯調(diào)節(jié)劑GINA 2011指出“在ICS基礎上添加吸入性LABA的中華醫(yī)學會兒科學分會呼吸學組.中華兒科雜志.2008;46(10):745-535歲兒童的長期治療方案推薦階梯式治療方案控制部分控制未控制急性加重控制水平維持治療并明確最低治療級別考慮升級治療，以達到控制升級治療直至達到控制按急性加重治療治療措施升級治療級別降級升級第1級第2級第3級第4級第5級降級中華醫(yī)學會兒科學分會呼吸學組.中華兒科雜志.2008;46(5歲兒童的長期治療方案推薦階梯式治療方案治療級別哮喘教育環(huán)境因素控制按需使用速效2 激動劑 按需使用速效2激動劑 控制治

19、療方案選擇1種選擇1種增加1種 或1種以上增加1種 或1種以上低劑量ICS低劑量ICS長效2激動劑中高劑量ICS長效2激動劑口服糖皮質(zhì)激素（最低劑量）白三烯調(diào)節(jié)劑中高劑量ICS白三烯調(diào)節(jié)劑抗IgE治療低劑量ICS白三烯調(diào)節(jié)劑緩釋茶堿低劑量ICS緩釋茶堿初始治療：對于從未經(jīng)治療的哮喘患者，從第2級開始治療；如癥狀明顯，屬哮喘未控制，從第3級開始治療，首選使用ICS/LABA治療中華醫(yī)學會兒科學分會呼吸學組.中華兒科雜志.2008;46(10):745-535歲兒童的長期治療方案推薦階梯式治療方案治療級別哮喘教育內(nèi) 容兒童哮喘是一種慢性氣道炎癥和平滑肌功能障礙并存的疾病以達到“哮喘控制”為治療目標

20、，GINA指南推薦的哮喘常用控制藥物ICS白三烯調(diào)節(jié)劑LABA舒利迭能使80%的患兒達到哮喘控制內(nèi) 容兒童哮喘是一種慢性氣道炎癥和平滑肌功能障礙并存的疾病舒利迭可使80%的哮喘患兒達到哮喘控制- PEACE studyPEACE研究是一項隨機、雙盲、雙模擬、平行分組研究，入組的584例6-14歲的持續(xù)性哮喘患兒(FEV155%-80%預計值，可逆性12%)隨機接受舒利迭50/100 g BID (n = 281)或5 mg孟魯司特 QD (n = 267)治療12周。Maspero J et al. Clinical Therapeutics.2008;30(8):1492-504舒利迭可使8

21、0%的哮喘患兒達到哮喘控制- PEACE 孟魯司特哮喘未控制的風險是舒利迭的3倍 - PEACE studyPedersen S, et al. Pediatr Pulmonol. 2011 Jul 12. doi: 10.1002/ppul.21499. P0.001(n=281)(n=267)OR:2.94P0.001總體控制：治療最后8周中有7周達到GOAL研究中定義的良好控制孟魯司特哮喘未控制的風險是舒利迭的3倍 - PEACE使用孟魯司特的哮喘急性發(fā)作風險較舒利迭顯著增加 - PEACE studyP0.001(n=281)(n=267)Pedersen S, et al. Pedi

22、atr Pulmonol. 2011 Jul 12. doi: 10.1002/ppul.21499. 使用孟魯司特的哮喘急性發(fā)作風險較舒利迭顯著增加 - 舒利迭治療比單用ICS，使患者更快達到哮喘控制對4項多中心、隨機、雙盲、平行組研究進行分析，共入選了1099 例12歲的支氣管哮喘患者，分別給予SFC 50/100g和FP100g治療。2項哮喘指標未控制3項哮喘指標未控制達到首個哮喘良好控制周的中位時間(天)* 與丙酸氟替卡松相比，P=0.004*與丙酸氟替卡松相比，P0.001根據(jù)基線時哮喘表現(xiàn)區(qū)分的患者亞群舒利迭 50/100 g丙酸氟替卡松 100 g1697230010203040

23、50607080NC Barns. Respiratory Medicine 2007;101:2358-2365舒利迭治療比單用ICS，使患者更快達到哮喘控制對4項多中心入選標準 4-11歲兒童 6月哮喘病史FEV1/PEF可逆性 15%BDP 400g/天FP 100 g bd導入期4 周SFC 100/50 g bd(n=160)FP 200 g bd(n=161)治療期12 周隨機化2周內(nèi)哮喘未達到良好控制的患兒FP：丙酸氟替卡松SFC：沙美特羅/丙酸氟替卡松主要終點：治療12周，清晨PEF與基線相比的平均改變舒利迭優(yōu)于單用雙倍劑量ICSDe Blic 12周研究De Blic J,e

24、t al, Pediatric Allergy Immunolol 2009;103(9):1383-91入選標準FP 100 g bd導入期SFC 100/50 SFC 100FP 200調(diào)整后的平均改變 p = 0.012051015202530SFCFPL/minDe Blic J,et al, Pediatric Allergy Immunolol 2009;103(9):1383-91舒利迭使用更少的ICS更好地改善肺功能: 清晨PEF清晨PEF較基線的平均變化(L/min)時間（周）SFC 100FP 200調(diào)整后的平均改變 p = 0.01舒利迭使用更少的ICS更好地改善肺功能: MEF50MEF50：50%肺活量時的最大呼氣流量，是反映小氣道病變的較好指標。SFC-FP差異=0.17L, P=0.011De Blic J,et al, Pediatric Allergy Immunolol 2009;103(9):1383-91舒利迭使用更少的ICS更好地改善肺功能: MEF50MEF舒利迭較雙倍劑量ICS耐受性良好：藥物相關不良事件更低De Blic J,et al, Al