第3講-糾正預(yù)防措施-年度質(zhì)量回顧

1、糾正和預(yù)防措施案例分析企業(yè)未在在管理規(guī)規(guī)程中規(guī)規(guī)定定期期對生產(chǎn)產(chǎn)、質(zhì)量量管理等等文件進進行審核核。(151條、一般般缺陷)企業(yè)制定定的工藝藝規(guī)程、部分操操作規(guī)程程、管理理規(guī)程內(nèi)內(nèi)容不正正確、與與實際操操作不一一致：（第一百百五十條條、主要要缺陷）物料管理理標準已于2012年1月改版，但目錄錄中顯示示現(xiàn)行版版本號仍仍為“00”；分發(fā)至各各崗位的的文件未未受控管管理；依達拉奉奉注射液液生產(chǎn)工工藝規(guī)程程中規(guī)定稀稀配后“若含量量偏高，則打開開注射用用水閥門門，向罐罐內(nèi)注入入注射用用水；若若含量偏偏低，則則補加原原料”；未明確確充氮氣氣的方式式；未明明確主要要原料折折算方式式。原輔包材材驗收及及儲存管管

2、理規(guī)定定中原料儲儲存條件件規(guī)定“依達拉拉奉”條條件“遮遮光、密密閉保存存”，與與批準條條件不一一致“密密封，在在陰涼處處保存”容器工具具清洗消消毒SOP中規(guī)定“容器具具用清潔潔劑擦洗洗一遍后后，用純純化水反反復(fù)沖洗洗至干凈凈，套上上潔凈袋袋，傳出出至干燥燥烘箱，烘干后后傳入傳傳遞間”,與實際操操作不符符；工藝用水水與清潔潔蒸汽取取樣SOP（文件編編號：WS-ZL-K-0006）規(guī)定工工藝用水水取樣轉(zhuǎn)轉(zhuǎn)送過程程在8-25保護下進進行，與與注射用用水取樣樣情況不不符合第一次審審查第二次審審查糾正：文文件進行行規(guī)定糾正措施施：審核核文件預(yù)防措施施（查找找跟源：文件管管理程序序不清楚楚？人員員職責(zé)不不

3、明確？）稱量緩沖沖間對C級潔凈走走廊無壓壓差指示示計，D級更衣間間壓差指指示計未未安裝在在一般區(qū)區(qū)一側(cè)。（48條，一般般缺陷）檢查過程程中發(fā)現(xiàn)現(xiàn)C級區(qū)中灌灌封間對對走廊呈呈相對負負壓，查查看壓力梯度度圖顯示走廊廊24Pa,灌封間23Pa，在小容量注注射劑車車間空氣氣凈化系系統(tǒng)再驗驗證中對壓力力梯度未未確認。（第四四十八條條、主要要缺陷）第一次審審查第二次審審查糾正（安安裝壓力力表）糾正措施施（類似似現(xiàn)象進進行糾正正）預(yù)防措施施（查找找根本原原因：壓壓力控制制？壓力力控制圖圖？）風(fēng)險分析析：檢查查員擔(dān)心心什么：潔凈區(qū)區(qū)的壓力力控制怎怎么樣？會不會會有污染染的可能能？制藥用水水驗證及及日常監(jiān)監(jiān)測的

4、微微生物監(jiān)監(jiān)測數(shù)據(jù)據(jù)未進行行趨勢分分析。（221條，一般般缺陷）GMP自檢報告告只對發(fā)現(xiàn)現(xiàn)的問題題進行改改正，未未提出糾糾正和預(yù)預(yù)防措施施。（309條，一般般缺陷）第一次審審查第一次審審查企業(yè)對外外部檢查查結(jié)果未未采取有有效的糾糾正預(yù)防防措施，從根本本上預(yù)防防偏差的的再次發(fā)發(fā)生，如如“制藥藥用水驗驗證及日日常監(jiān)測測的的微微生物監(jiān)監(jiān)測數(shù)據(jù)據(jù)未進行行趨勢分分析”整整改為僅僅在年度度質(zhì)量回回顧分析析中體現(xiàn)現(xiàn)，沒有有發(fā)揮及及時發(fā)現(xiàn)現(xiàn)不良趨趨勢的功功能（第第二百五五十二條條，一般般缺陷）；（一）糾糾正與預(yù)預(yù)防措施施（CAPA）概念為防止已已出現(xiàn)的的不合格格、缺陷陷或其它它不希望望情況的的再次發(fā)發(fā)生，消消

5、除其直直接原因因和潛在在原因所所采取的的措施為為糾正和和預(yù)防措措施。不符合(Nonconformity)：不滿足足規(guī)定的的要求或或不在預(yù)預(yù)期范圍圍內(nèi)；糾正：不不合格發(fā)發(fā)生后（活動時時機），對已已發(fā)生不不合格（對象） ；消消除不合合格（目的）；消除除這次已已發(fā)生的的不合格格，但不不能夠避避免下次次不再次次發(fā)生（結(jié)果果）。糾正措施施(correctiveaction)：不合格格發(fā)生后后；對已已發(fā)生不不合格原原因；消消除已發(fā)發(fā)現(xiàn)不合合格的原原因；消除不不合格的的原因，防止不不合格的的再發(fā)生生。預(yù)防措施施(preventiveaction)：不合格格發(fā)生前前 ；對對潛在不不合格的的原因；消除除潛在不不

6、合格的的原因；消除除潛在不不合格的的原因，防止不不合格的的發(fā)生。不僅要糾糾正某一一個體性性的缺陷陷，而且且要找到到導(dǎo)致缺缺陷的根根本原因因，采取取預(yù)防措措施，防防止同類類問題的的發(fā)生增進對產(chǎn)產(chǎn)品和工工藝的理理解，改改進產(chǎn)品品和工藝藝為質(zhì)量體體系的持持續(xù)改進進提供動動力（二）、建立CAPA系統(tǒng)的意意義重復(fù)發(fā)生生質(zhì)量投投訴？(三）CAPA的流程投訴召回偏差 自檢 外部檢查趨勢分析. 發(fā)現(xiàn)的、潛在的風(fēng)險原因分析風(fēng)險分析跟蹤評估估變更批準準實施改進進糾正措施施預(yù)防措施施CAPA管理評審審?fù)瓿汕闆r況跟蹤CAPA關(guān)閉有效性評評估步驟1、確定與與評估發(fā)生了什什么事情情？在哪里發(fā)發(fā)生？何時發(fā)生生的？怎么發(fā)生生

7、的？誰發(fā)現(xiàn)的的？評估缺陷陷的嚴重重程度和和影響范范圍2、問題調(diào)調(diào)查原因調(diào)查查根本原因因識別分析和評評價3、措施制制定要確定缺缺陷項目目事實糾正已經(jīng)經(jīng)發(fā)生的的缺陷找出其他他類似的的缺陷項項目，能能夠舉一一反三；對缺陷項項目產(chǎn)生生的原因因進行調(diào)調(diào)查和分分析；提出有效效的消除除該原因因的措施施。主要手段段設(shè)備設(shè)施施化學(xué)與微微生物檢檢驗檢驗驗SOP修訂工藝規(guī)程程或PBR修訂質(zhì)量標準準修訂穩(wěn)定性試試驗校驗驗證供應(yīng)商控控制培訓(xùn)其它4、CAPA計劃的批批準和發(fā)發(fā)布CAPA措施制定定出后，一般由由質(zhì)量管管理部門門和相關(guān)關(guān)職能部部門進行行認可，目的是是確保糾糾正措施施實施的的有效性性。認可的原原則：制定的CAP

8、A措施是否否具有針針對性、可操作作性？責(zé)責(zé)任人和和完成期期限是否否明確？CAPA措施得到到執(zhí)行后后，是否否可有效效地解決決問題？是否會會產(chǎn)生其其他負面面影響。CAPA措施是否否有較強強的系統(tǒng)統(tǒng)性？是是否能較較好的防防止不合合格項再再次發(fā)生生？CAPA措施一般般由企業(yè)業(yè)質(zhì)量負負責(zé)人批批準，如如果CAPA措施涉及及到幾個個部門，企業(yè)質(zhì)質(zhì)量負責(zé)責(zé)人需要要加以協(xié)協(xié)調(diào)，必必要時報報請企業(yè)業(yè)生產(chǎn)負負責(zé)人批批準。經(jīng)經(jīng)批準后后的的CAPA措施，可可由相關(guān)關(guān)部門和和人員付付諸實施施。5、CAPA的執(zhí)行和和跟蹤期限CAPA措施在執(zhí)執(zhí)行過程程中如遇遇到客觀觀原因不不能按期期完成時時，糾正正措施執(zhí)執(zhí)行部門門須向企企業(yè)

9、質(zhì)量量管理負負責(zé)人或或質(zhì)量管管理部門門說明原原因，請請求延期期，得到到質(zhì)量負負責(zé)人批批準后，修改CAPA措施實施施計劃。跟蹤確認認一般由由質(zhì)量管管理部門門負責(zé)，通常有有質(zhì)量保保證（QA）負責(zé)管管理并應(yīng)應(yīng)建立相相關(guān)管理理程序，以確保保跟蹤確確認正常常有序的的實施；根據(jù)缺陷陷項目的的性質(zhì)，可采取取不同的的CAPA措施跟蹤蹤確認方方式；主主要有文文件檢查查、現(xiàn)場場復(fù)查、提交糾糾正措施施實施方方案在下下一次自自檢中復(fù)復(fù)查等確確認方式式。6、CAPA措施關(guān)閉閉質(zhì)量管理理部門針針對缺陷陷項目進進行了跟跟蹤驗證證以后，確認其其有效性性，在CAPA措施確認認記錄中中填寫確確認結(jié)論論并簽字字確認，這項缺缺陷項目

10、目就可宣宣布關(guān)閉閉。偏差處理理中，首首先糾正正行動要要加以明明確，對對偏差本本身進行行控制，接下來來的過程程中，要要明確預(yù)預(yù)防措施施，防止止偏差的的重復(fù)產(chǎn)產(chǎn)生。糾正預(yù)防防措施可可能啟動動變更程程序，如如相同的的偏差重重復(fù)發(fā)生生，每次次都判定定為對產(chǎn)產(chǎn)品質(zhì)量量沒有影影響。加強培訓(xùn)訓(xùn)不是唯唯一的預(yù)預(yù)防措施施：改進培訓(xùn)訓(xùn)效果、提高人人員管理理績效更新程序序、操作作規(guī)程、分析方方法、增增加內(nèi)部部控制標標準改進職責(zé)責(zé)分配增加檢查查頻次、檢查方方法增加資源源投入、更新設(shè)設(shè)備優(yōu)化工藝藝過程改變工作作優(yōu)先級級別持續(xù)改進？ 舉例：對XXX產(chǎn)品的產(chǎn)產(chǎn)品年度度回顧分分析中，有三批批產(chǎn)品的的穩(wěn)定性性考查數(shù)數(shù)據(jù)（含含量

11、）呈呈下降趨趨勢（內(nèi)內(nèi)控范圍圍之內(nèi)），企業(yè)業(yè)未進行行糾正和和預(yù)防措措施，確確定是否否有潛在在問題的的發(fā)生。（253條）企業(yè)對自自檢中發(fā)發(fā)現(xiàn)的“灌封間間與車間間走廊之之間的壓壓力與設(shè)設(shè)計的壓壓力不一一致”，僅對灌灌封間的的抽風(fēng)能能力進行行調(diào)整，降低其其抽風(fēng)能能力，以以確保壓壓力，但但未對這這種糾正正措施的的有效性性和科學(xué)學(xué)性進行行評估。（第第253條）企業(yè)未對對采取預(yù)預(yù)防措施施過程中中引起的的變更按按照企業(yè)業(yè)規(guī)定的的變更控控制文件件進行控控制（第第253條）按照企業(yè)業(yè)成品取取樣文件件的規(guī)定定（文件件編號：XXXXXX）取樣方法法為“隨隨機取樣樣”，未未評估取取樣方法法的科學(xué)學(xué)性和取取樣點的的代表

12、性性（第二百百二十二二條、一一般缺陷陷）無菌制劑劑普通制劑劑中藥飲片片復(fù)查過程程中，確確認企業(yè)業(yè)是否采采用了和和風(fēng)險級級別相適適應(yīng)的措措施采取取了糾正正和預(yù)防防措施。企業(yè)在偏偏差“冷冷庫出現(xiàn)現(xiàn)溫度超超標”（編號：XXXXX）的處理理過程中中，無法法追溯其其CAPA的編號和和記錄（第二百百五十四四條）CAPA案例產(chǎn)品質(zhì)量量回顧分分析問題題及案例例分析未對企業(yè)業(yè)生產(chǎn)產(chǎn)產(chǎn)品進行行產(chǎn)品質(zhì)質(zhì)量回顧顧分析；XXX產(chǎn)品質(zhì)量量回顧分分析中未未包括批批號XXXX的生產(chǎn)異異常情況況；未對產(chǎn)品品質(zhì)量回回顧分析析的有效效性進行行自檢；產(chǎn)品質(zhì)量量回顧分分析中未未明確關(guān)關(guān)于受托托方在回回顧分析析中的職職責(zé)等內(nèi)內(nèi)容；產(chǎn)品質(zhì)

13、量量回顧分分析報告告中未對對出現(xiàn)的的超趨勢勢現(xiàn)象進進行糾正正和預(yù)防防措施的的評價。（一）檢檢查中出出現(xiàn)的問問題XXXX產(chǎn)品年度度質(zhì)量回回顧分析析報告中中對數(shù)據(jù)據(jù)趨勢分分析未設(shè)設(shè)立警戒戒線、糾糾偏限。對原生產(chǎn)產(chǎn)地址生生產(chǎn)的XXXX進行了產(chǎn)產(chǎn)品質(zhì)量量回顧分分析，但但未對洗洗瓶、灌灌裝、軋軋蓋等工工序的關(guān)關(guān)鍵參數(shù)數(shù)的控制制情況進進行回顧顧。產(chǎn)品質(zhì)量量回顧分分析管理理文件的的內(nèi)容制制定過于于空泛，未結(jié)合合企業(yè)的的實際生生產(chǎn)質(zhì)量量管理情情況進行行規(guī)定，僅僅照照搬GMP的條文。產(chǎn)品質(zhì)量量回顧分分析中各各部門職職責(zé)不明明確，僅僅體現(xiàn)了了質(zhì)量部部門的職職責(zé)，其其他相關(guān)關(guān)部門如如：工程程、物料料等部門門未體現(xiàn)現(xiàn)

14、參與質(zhì)質(zhì)量回顧顧分析。（二）產(chǎn)產(chǎn)品質(zhì)量量回顧分分析企業(yè)針對對一系列列的生產(chǎn)產(chǎn)和質(zhì)量量相關(guān)數(shù)數(shù)據(jù)的回回顧分析析，以評評價產(chǎn)品品工藝的的一致性性及相關(guān)關(guān)物料和和產(chǎn)品質(zhì)質(zhì)量標準準的適用用性，對對其趨勢勢進行識識別，并并對不良良趨勢進進行控制制。目的：確確認工藝藝和流程程穩(wěn)定，原輔料料和成品品現(xiàn)行質(zhì)質(zhì)量標準準適用。是否需要要再驗證證是否需要要變更是否需要要整改措措施應(yīng)對回顧顧結(jié)果進進行評估估產(chǎn)品質(zhì)量量回顧分分析的基基本內(nèi)容容（略）對工藝參參數(shù)、分分析結(jié)果果等的匯匯總分析析產(chǎn)品質(zhì)量量方面的的總結(jié)年度產(chǎn)品品回顧分分析（三）趨趨勢分析析的定義義環(huán)境、水水監(jiān)測結(jié)結(jié)果原輔料的的質(zhì)量趨趨勢關(guān)鍵工藝藝參數(shù)匯匯總可能

15、造成成該情況況的原因因是:1.硅膠軟管管被污染染了2.取樣出現(xiàn)現(xiàn)問題.3.殘余的微微生物生生長.某產(chǎn)品XXX注射液成成品（含含量%）控制(32批)，最高為為103.0%，批號為為080604-1；最低為為89.1%，批號為為080901-1，平均值值為99.703%(內(nèi)控標準準要求87%108%)，從趨勢勢分析圖圖可以看看出，含含量（%）控制控控制呈平平穩(wěn)并伴伴有下降降趨勢，所有數(shù)數(shù)據(jù)都在在控制范范圍內(nèi)從分析控控制圖看看出，2008年生產(chǎn)的的32個批次，從第17批（080601）開始，含量控控制不穩(wěn)穩(wěn)定性開開始增高高，離散散點比較較大。重重新繪制制分析圖圖，將32個批次分分成2個階段來來進行比

16、比較。通過含量量測定（%）過程能能力(cpk)分析圖可可以看出出，2個階段的的對于含含量的控控制能力力有著明明顯大的的差距，前16批CPK值為6.73，但是后后16批的CPK值僅為1.53，含量的的控制基基本處于于不受控控狀態(tài)，是否進進行設(shè)備備變更、大修致致使導(dǎo)致致設(shè)備不不穩(wěn)定，或者更更換了檢檢驗員而而使測量量系統(tǒng)不不穩(wěn)定。應(yīng)加強強生產(chǎn)過過程控制制，使含含量處于于受控狀狀態(tài)。CPK分析（process cability index)Cpk=min,（X-LSL/3,USL-X/3）LSL：下限（lowerspecification limit）USL：上限（upperspecification

17、 limit）X：平均值值：相對標標準偏差差過程控制制的體現(xiàn)現(xiàn)防止兩類類錯誤第一類錯錯誤是把把正常判判為異常常，也就就是說，工序過過程并沒沒有發(fā)生生異常，只是由由于隨機機的原因因引起了了數(shù)據(jù)過過大波動動，少數(shù)數(shù)數(shù)據(jù)越越出了控控制限，使人誤誤將正常常判為異異常。虛虛發(fā)警警報，由由于徒徒勞地查查找原因因并為此此采取了了相應(yīng)的的措施,從而造成成損失.因此,第一種錯錯誤又稱稱為徒勞勞錯誤.第二類錯錯誤是將將異常判判為正常常，即工工序中確確實發(fā)生生了異常常，但數(shù)數(shù)據(jù)沒有有越出控控制限，沒有反反映出異異常，因因而使人人將異常常誤判為為正常。漏發(fā)警警報,過程已經(jīng)經(jīng)處于不不穩(wěn)定狀狀態(tài),但并未采采取相應(yīng)應(yīng)的措施

18、施,從而不合合格品增增加,也造成損損失.A+級Cpk2.0特優(yōu)可可考慮成成本的降降低A+級2.0Cpk1.67優(yōu) 應(yīng)當當保持之之A級1.67Cpk1.33良 能力力良好，狀態(tài)穩(wěn)穩(wěn)定，但但應(yīng)盡力力提升為為A級B級1.33Cpk1.0一般狀狀態(tài)一般般，制程程因素稍稍有變異異即有產(chǎn)產(chǎn)生不良良的危險險，應(yīng)利利用各種種資源及及方法將將其提升升為A級C級1.0Cpk0.67差 制程程不良較較多，必必須提升升其能力力D級0.67Cpk不可接受受 其能能力太差差，應(yīng)考考慮重新新整改設(shè)設(shè)計制程程。（四）年年度產(chǎn)品回顧文件件的主要要內(nèi)容年度回顧顧的職責(zé)責(zé)年度回顧顧協(xié)調(diào)負負責(zé)人年度回顧顧小組的的組成年度回顧顧報告的

19、的審核與與批準年度產(chǎn)品品回顧的的發(fā)起與與形成回顧計劃劃制定信息收集集報告形成成報告的審審核與批批準報告的分分發(fā)CAPA的發(fā)起年度回顧顧的報告告格式目錄報告樣式式年度回顧顧的統(tǒng)計計技術(shù)應(yīng)應(yīng)用統(tǒng)計技術(shù)術(shù)的類型型統(tǒng)計的技技術(shù)的使使用說明明(五）年度度產(chǎn)品回顧顧管理-產(chǎn)品年度度管理的的職責(zé)產(chǎn)品年度度回顧協(xié)協(xié)調(diào)員(指定的QA人員)：負責(zé)制訂訂產(chǎn)品年年度回顧顧計劃；對相關(guān)關(guān)人員進進行培訓(xùn)訓(xùn)協(xié)調(diào)產(chǎn)品年度度回顧數(shù)數(shù)據(jù)的收收集；產(chǎn)品放行行/拒絕放行行及調(diào)查查情況、生產(chǎn)總總批次/總批量、年度總總產(chǎn)量和和綜合收收率產(chǎn)品偏差差統(tǒng)計分分析（包包括內(nèi)容容、原因因、采取取措施及及結(jié)果）產(chǎn)品變更更統(tǒng)計分分析（或或者變更更控制

20、部部門）（包括變變更內(nèi)容容、原因因、時間間及執(zhí)行行情況）產(chǎn)品的客客戶投訴訴統(tǒng)計分分析（包包括投訴訴原因、數(shù)量及及處理結(jié)結(jié)果）產(chǎn)品召回回、返工工、再加加工統(tǒng)計計分析（包括數(shù)數(shù)量、原原因、處處理結(jié)果果）與質(zhì)量相相關(guān)的產(chǎn)產(chǎn)品退貨貨統(tǒng)計及及分析（包括返返回數(shù)量量、原因因及處理理結(jié)果）企業(yè)回顧顧年度自自檢、接接受檢查查情況起草年度度回顧報報告；組織相關(guān)關(guān)部門對對報告的的討論；跟蹤及評評價報告告中確定定的糾正正或/及預(yù)防措措施的實實施情況況并報告告。各相關(guān)部部門，包包括生產(chǎn)產(chǎn)、工藝藝、質(zhì)量量檢驗、驗證管管理、工工程、注注冊、市市場服務(wù)務(wù)等部門門應(yīng)履行良良好的文文件（記記錄）管管理，并并協(xié)助年年度回顧顧協(xié)調(diào)員員對相關(guān)關(guān)數(shù)據(jù)的的收集與與分析。生產(chǎn)