最新聯(lián)合治療貫穿慢乙肝治療的始終主題講座課件

1、慢性乙肝聯(lián)合治療的發(fā)展歷程1999200520072011LAM上市，開(kāi)創(chuàng)抗病毒治療的新紀(jì)元Keeffe教授發(fā)表Road map提出了優(yōu)化聯(lián)合的思想當(dāng)下，越來(lái)越多的專家開(kāi)始關(guān)注初始聯(lián)合抗病毒治療的人群大量增加，開(kāi)始關(guān)注耐藥后聯(lián)合治療。2010中國(guó)CHB防治指南：根據(jù)HBV DNA檢測(cè)結(jié)果給予優(yōu)化治療。1.中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)分會(huì), 感染病學(xué)分會(huì). 實(shí)用肝臟病雜志, 2006, 9(1): 8-18；2. Lok AS, McMahon BJ Hepatology. 2007 Feb;45(2):507-39 .；3. Keeffe EB, et al. Clin Gastroenterol Hep

2、atol, 2007,5(8):890-897.；4. Lok ASF, McMahon BJ. Hepatology,2009, 50(3): 661-662.；5.EASL. J Hepatol, 2009,50(2): 227242.；6.中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)分會(huì), 中華醫(yī)學(xué)會(huì)感染病學(xué)分會(huì).中華臨床感染病雜志，2011，4(1):1-13. 7.核苷(酸)類藥物聯(lián)合治療慢性乙型肝炎專家建議. 中華臨床感染病雜志, 2011,4(2): 65-68.聯(lián)合治療將成為未來(lái)CHB治療的趨勢(shì)OAV聯(lián)合治療的意義提高長(zhǎng)期治療的療效治療耐藥預(yù)防或延緩核苷(酸)類似物耐藥變異一旦出現(xiàn)耐藥，盡早聯(lián)合治療可減少

3、和治療耐藥提高療效，更多CHB患者實(shí)現(xiàn)滿意的治療目標(biāo)聯(lián)合治療預(yù)防耐藥核苷(酸)類藥物聯(lián)合治療慢性乙型肝炎專家建議. 中華臨床感染病雜志, 2011,4(2): 65-68.提高療效準(zhǔn)種的存在導(dǎo)致OAV單藥產(chǎn)生耐藥不可避免抗病毒治療SSSSSSSSSRRRRRRR適者生存: 抗病毒治療選擇出具有生存優(yōu)勢(shì)的病毒株在抗HBV藥物選擇性作用下，耐藥株可由弱勢(shì)株發(fā)展為優(yōu)勢(shì)株單藥或單藥序貫治療可導(dǎo)致多重耐藥的發(fā)生Yim HJ, et al. Hepatology. 2006;44:703-712. NA單藥序貫治療可導(dǎo)致多重耐藥HBV的增加。多重耐藥變異是否位于相同病毒基因組，對(duì)于隨后的挽救至關(guān)重要。預(yù)存

4、耐藥 HBV耐藥株在進(jìn)行抗病毒治療前即已存在1、2008 年第43屆EASL 會(huì)議摘要 2、2008年AASLD研究摘要3、NUC-NAIVE預(yù)存耐藥最新研究： HBV逆轉(zhuǎn)錄酶基因序列特征研究單位：上海瑞金醫(yī)院 通訊作者：張欣欣教授Zhang xinxin, et al. Journal of Gastroenrology and Hepatology, 2009, 24:1417-1423.預(yù)存耐藥病毒株確實(shí)存在于慢乙肝患者當(dāng)中！研究啟示預(yù)存耐藥對(duì)抗病毒治療的影響如何？HBV存在“預(yù)存耐藥”現(xiàn)象通過(guò) 單藥治療擴(kuò)大耐藥株群不可避免111例患者未接受任何抗病毒治療的患者 N=111治療前血清樣本

5、檢測(cè)HBVDNA基因序列5例（4.5%）檢測(cè)到耐藥株2例 LAM-R L180L/M;L180M+M204I3例 ETV-R S202S/ILAM/LDT治療時(shí)間中位數(shù)24個(gè)月(18-60個(gè)月)治療后血清樣本檢測(cè)HBVDNA基因序列11例（10%）檢測(cè)到耐藥株7例 S202S/I3例 T184T/I 1例M250M/I ETV-RETV-R+LAM-RR. Jardi, etal AASLD 2006臨床上單藥治療在療效和耐藥管理上不夠理想病毒學(xué)應(yīng)答未達(dá)到理想狀態(tài)即使最強(qiáng)效的抗病毒藥物也不能完全實(shí)現(xiàn)HBV DNA轉(zhuǎn)陰對(duì)于HBeAg 陰性病人缺乏滿意的持續(xù)病毒學(xué)抑制血清學(xué)應(yīng)答率低HBeAg血清轉(zhuǎn)

6、換率低，持續(xù)轉(zhuǎn)換率更低HBsAg血清轉(zhuǎn)陰率低，轉(zhuǎn)換率低單藥治療容易引起耐藥聯(lián)合治療成為抗HBV感染的趨勢(shì)聯(lián)合治療是貫穿慢乙肝治療的始終耐藥后聯(lián)合優(yōu)化聯(lián)合初始聯(lián)合耐藥后聯(lián)合治療已成為共識(shí)作者出處結(jié)論Adriano MClinical Therapeutics2008與ADV單藥治療相比，LAM+ADV治療LAM病毒學(xué)或臨床耐藥HBeAg陰性的CHB患者療效更好，尤其是低病毒載量、高ALT水平和低纖維化分?jǐn)?shù)的患者Chen FQ Virology Journal 2009與ADV單藥治療相比，LAM+ADV治療LAM耐藥的HBeAg陰性CHB患者，抑制HBV復(fù)制和預(yù)防耐藥的療效更好，Hiromi Y

7、atsujiJournal of Hepatology 2008對(duì)于LAM耐藥的患者，聯(lián)合ADV可以更好地抑制乙肝病毒的復(fù)制PIETRO LAMPERTICOGASTROENTEROLOGY 2007LAM耐藥的患者，聯(lián)合ADV觀察3年的療效，可以明顯降低耐藥的發(fā)生Adriano M, et al. Clinical Therapeutics 2008;30(2)Wang LC, et al. Journal of Viral Hepatitis 2010;17:178-184Journal of Hepatology 48 (2008) 923931GASTROENTEROLOGY 2007

8、;133:14451451優(yōu)化聯(lián)合治療已經(jīng)寫(xiě)進(jìn)中國(guó)指南Keeffe最早提出Roadmap（路線圖）概念，強(qiáng)調(diào)治療早期病毒學(xué)應(yīng)答的重要性，并提倡根據(jù)HBV DNA監(jiān)測(cè)結(jié)果給予優(yōu)化治療。2009拉米夫定優(yōu)化治療慢性乙型肝炎專家會(huì)議紀(jì)要在拉米夫定長(zhǎng)期臨床實(shí)踐中，通過(guò)選擇合適的患者和根據(jù)患者早期病毒學(xué)應(yīng)答情況適當(dāng)調(diào)整治療方案，可提高其療效，減少耐藥的發(fā)生。慢性乙型肝炎防治指南2010年更新版首次納入優(yōu)化治療策略治療中密切監(jiān)測(cè)、及時(shí)聯(lián)合治療一旦發(fā)現(xiàn)耐藥，盡早給予救援治療盡量避免單藥序貫治療2010版中國(guó)慢性乙型肝炎防治指南討論稿.拉米夫定優(yōu)化治療慢性乙型肝炎專家會(huì)議紀(jì)要。肝臟 2009;14:167-1

9、69Keeffe EB, et al. Clin Gastroenterol Hepatology 2007;5:890-897.初始聯(lián)合治療越來(lái)越被關(guān)注英國(guó)CHB初治患者用初始聯(lián)合或ETV，療效相當(dāng)，但聯(lián)合組無(wú)相關(guān)變異A中國(guó)CHB 初治患者初始聯(lián)合或ETV，初始聯(lián)合組療效優(yōu)于ETV，無(wú)相關(guān)變異B中國(guó)代償性肝硬化患者，用雙賀初始聯(lián)合較ETV單藥治療的完全應(yīng)答率更高C中國(guó)失代償肝硬化患者用雙賀初始聯(lián)合，較LAM單藥治療耐藥率更低，HBV DNA陰轉(zhuǎn)率更高D初始聯(lián)合的文獻(xiàn)越來(lái)越多Hepatology, October, 2010, Volume 52,Number 4(Suppl), abstra

10、ct 384Hepatology, October, 2010, Volume 52,Number 4(Suppl), abstract 445Carey I, et al. AASLD 2009, Abstract 417Yida yang et ,al,APASL 2010 Abstract PP-147英國(guó)CHB初治患者用初始聯(lián)合或ETV，療效相當(dāng)，初始聯(lián)合組無(wú)相關(guān)變異CHB 初治患者治療中位時(shí)間 26 個(gè)月（范圍 6-60個(gè)月) 分兩組: LAM+ADV (n=192) ETV (0.5 mg, n=142） 兩組完全應(yīng)答率(12 IU/ML)見(jiàn)下圖，無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異ETV組1例發(fā)生rtM

11、204I變異，初始聯(lián)合組無(wú)變異Hepatology, October, 2010, Volume 52,Number 4(Suppl), abstract 384中國(guó)CHB 初治患者用初始聯(lián)合或ETV，初始聯(lián)合組療效優(yōu)于ETV，無(wú)相關(guān)變異Hepatology, October, 2010, Volume 52,Number 4(Suppl), abstract 445P0.05P0.05P0.05初始聯(lián)合組 (HBV DNA300)ETV組 (HBV DNA300)初始聯(lián)合組 (HBeAg血清轉(zhuǎn)換)ETV組(HBeAg血清轉(zhuǎn)換)020406080100對(duì)LAM-Rcli者LAM ADV (20

12、012003)對(duì)LAM-Rvbk者 LAM ADV (20032005) 35%LAM單藥治療(19962001)LAM+ADV應(yīng)答者LAM單藥治療應(yīng)答者100%HBV DNA 3.3 log cp/ml的患者（%）治療失敗者83%Lampertico P et al. Gastroenterology 2007;133:1445-1451 N=1245-年 治療HBV DNA達(dá)到檢測(cè)不出水平的比例演變不同的聯(lián)合時(shí)機(jī)，不一樣的臨床結(jié)局Santantonio et al, 2002積極主動(dòng)PCRhybridizationALTHBV DNA病毒學(xué)突破臨床耐藥突破病毒學(xué)生化學(xué)612月ALT耐藥聯(lián)合

13、模式優(yōu)化聯(lián)合模式選擇性初始聯(lián)合模式被動(dòng)處理聯(lián)合治療更早聯(lián)合 更多受益目標(biāo)人群治療難度不同，決定了聯(lián)合時(shí)間慢乙肝患者初始聯(lián)合應(yīng)答不佳肝硬化經(jīng)治患者普通慢乙肝優(yōu)化聯(lián)合高病毒載量2010版 核苷（酸）類藥物聯(lián)合治療慢性乙型肝炎專家建議總 結(jié)慢乙肝由于預(yù)存耐藥的存在，單藥治療必然會(huì)導(dǎo)致多重耐藥使得慢乙肝的長(zhǎng)期治療目標(biāo)無(wú)法實(shí)現(xiàn)，從而使聯(lián)合治療備受關(guān)注和期待。聯(lián)合治療的時(shí)機(jī)從臨床耐藥到病毒學(xué)耐藥，從病毒學(xué)耐藥到24周應(yīng)答不佳，有逐步提前的趨勢(shì)，早聯(lián)合早獲益目標(biāo)人群治療難度不同，決定了聯(lián)合治療的時(shí)機(jī)。醫(yī)事有三等上醫(yī)醫(yī)國(guó)，醫(yī)未病之病中醫(yī)醫(yī)人，醫(yī)欲病之病下醫(yī)醫(yī)病，醫(yī)已病之病黃帝內(nèi)經(jīng)肝硬化聯(lián)合治療浙一醫(yī)院主 要

14、內(nèi) 容肝硬化患者的準(zhǔn)種特性雙賀聯(lián)合治療肝硬化患者的療效雙賀聯(lián)合治療肝硬化患者的安全性HBV耐藥的原因耐藥株“漂變”為優(yōu)勢(shì)株抗病毒治療SSSSSSSSSRRRRRRR適者生存: 抗病毒治療選擇出具有生存優(yōu)勢(shì)的病毒株在抗HBV藥物選擇性作用下，耐藥株可由弱勢(shì)株發(fā)展為優(yōu)勢(shì)株耐藥：持續(xù)性感染以及準(zhǔn)種現(xiàn)象共同作用的結(jié)果 Gastroenterology 2009;137:1593-1608準(zhǔn)種是指同一病毒種群間由核酸突變?cè)斐傻男蛄胁町?，一般不超過(guò)核苷酸總長(zhǎng)度25，尚不構(gòu)成病原體不同基因型或血清型，但存在基因序列差異即基因異質(zhì)性的現(xiàn)象準(zhǔn)種實(shí)質(zhì)是進(jìn)化的一種生存優(yōu)勢(shì)，病毒最大限度地“制造”自己的大量變異序列，

15、這些序列中可能包括了潛在有用的變異體，對(duì)抗病毒制劑具有抵抗能力準(zhǔn)種能逃避細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞（CTL）攻擊和誘導(dǎo)免疫耐受，當(dāng)環(huán)境改變后病毒可以快速作出反應(yīng)，從而保證其在宿主體內(nèi)的生存 病毒準(zhǔn)種的復(fù)雜性越大，藥物治療難度就可能越大抗病毒治療耐藥機(jī)制探討病毒準(zhǔn)種的特性不同類型患者的基線HBV準(zhǔn)種特性研究LC：liver cirrhosis 乙肝肝硬化患者CAC：chronic HBV carrier 慢性乙型肝炎病毒攜帶者CHB: chronic hepatitis B 慢性乙型肝炎患者LCCACCHBn=8n=6n=30年齡(歲)47.5（3661）26.83（2231）38.13（2065）性別

16、（男/女）6/25/125/5HBeAg（+/-）6/2630基因型（C/B）7/14/218/12ALT（IU/L）107.8（16453）34.5（1847）140（52319）HBV-DNA(log10 cp/ml)6.23(4.057.90)7.82(7.468.52)8.39(5.949.59)Zhang XX. Data not published.不同類型患者基線HBV準(zhǔn)種的復(fù)雜性不相同 肝硬化患者的準(zhǔn)種復(fù)雜性最高核苷酸水平氨基酸水平核苷酸準(zhǔn)種的復(fù)雜性氨基酸準(zhǔn)種的復(fù)雜性LC：liver cirrhosis 乙肝肝硬化患者CAC：chronic asymptomatic carri

17、er 慢性乙型肝炎病毒攜帶者CHB:chronic hepatitis B 慢性乙型肝炎患者不同類型患者基線HBV準(zhǔn)種的平均遺傳距離不相同 肝硬化患者的準(zhǔn)種遺傳距離最高核苷酸水平氨基酸水平D(10-3 替換/位點(diǎn))核苷酸 D(10-3 替換/位點(diǎn))核苷酸 LC：liver cirrhosis 乙肝肝硬化患者CASA：chronic asymptomatic carrier 慢性無(wú)癥狀乙型肝炎病毒攜帶者CHB:chronic hepatitis B 慢性乙型肝炎患者乙肝肝硬化患者的臨床治療目標(biāo)代償期肝硬化：延緩或降低肝功能失代償和HCC的發(fā)生失代償期肝硬化：通過(guò)抑制病毒復(fù)制，改善肝功能并延緩或減

18、少肝移植的需求中國(guó)乙型肝炎防治指南2010年肝硬化抗病毒治療的策略安全性好，患者耐受 21. EASL 2 .APASL 肝硬化患者應(yīng)采取初始聯(lián)合的抗病毒策略被動(dòng)處理被動(dòng)處理積極主動(dòng)代償性肝硬化的抗病毒治療延緩和降低肝功能失代償和HCC的發(fā)生 里程碑式的前瞻性研究：4006試驗(yàn)證實(shí)賀普丁可延緩肝硬化進(jìn)展3年內(nèi)賀普丁組僅7.8%(34/436)出現(xiàn)疾病進(jìn)展*，安慰劑組則17.7%(38/215)(P=0.001)出現(xiàn)疾病進(jìn)展*，賀普丁治療使出現(xiàn)疾病進(jìn)展*的風(fēng)險(xiǎn)概率降低了55 Liaw YF, Leung N, Guan R et al. . Liver Int 2005: 25; 472-489

19、. LiawYF, Sung JJY,Chow WC,et al. N Engl J Med 2004;351: 1521-31.17.7%7.8%*疾病進(jìn)展：Child-Pugh評(píng)分增加2分，BSP，腎功能不全， 胃或食管靜脈曲張破裂出血，發(fā)生肝細(xì)胞癌或與肝病相關(guān)的死亡4006試驗(yàn)3年數(shù)據(jù)證實(shí)：賀普丁顯著降低肝癌發(fā)生率3年賀普丁組3.9%(17/436)發(fā)生HCC，安慰劑組則7.4%(16/215)(P=0.047) 發(fā)生HCC，使HCC發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)概率降低了51Liaw YF, Leung N, Guan R et al. . Liver Int 2005: 25; 472-489.LiawY

20、F, Sung JJY,Chow WC,et al. N Engl J Med 2004;351: 1521-31.7.4%3.9%慢乙肝和肝硬化患者長(zhǎng)期服用ETV或LAM對(duì)HCC發(fā)生的影響基線： LAM組白蛋白水平、PT和血小板較ETV組低，提示LAM組肝臟儲(chǔ)備較差H.Kobashi, et al. Hepato Res. 2011, 40 ,145-152日本前瞻性，非隨機(jī)，開(kāi)放性研究，256例初治患者，其中194例CHB，62例肝硬化，平均治療4.25年 129例接受ETV，127例接受LAMETVLAMSH.Kobashi, et al. Hepato Res. 2011， 40 ,1

21、45-152慢乙肝和肝硬化患者：服用LAM后HCC發(fā)生率低LAMS:LAM未發(fā)生耐藥雙賀聯(lián)合治療乙肝代償性肝硬化患者 HBV DNA陰轉(zhuǎn)率更高H. Pan ,AASLD,2008,AbstractN=288雙賀聯(lián)合治療乙肝肝硬化患者明顯減少耐藥的發(fā)生率288位代償期肝硬化患者治療48個(gè)月H. Pan ,AASLD,2008,Abstract02040608010019%5年累計(jì)失代償發(fā)生率 % N = 350N =28p0.001 初始聯(lián)合治療可降低乙肝肝硬化患者失代償發(fā)生率（HBeAg 陰性乙肝肝硬化患者5年累計(jì)失代償發(fā)生率 ）Lampertico P et al. (EASL 2006).

22、 J Hepatol 2006; 44 (Suppl): S38. Abstract 85.LAM ADV for LAM-R基因耐藥LAM ADV for LAM-R臨床耐藥失代償性肝硬化的抗病毒治療抑制病毒復(fù)制改善肝功能延緩或減少肝移植的需求失代償肝硬化患者中，雙賀初始聯(lián)合治療較賀普丁單藥治療效果更加明顯HBV DNA 陰轉(zhuǎn)率患者比例Yang YD，APSAL 201060位失代償肝硬化患者治療24個(gè)月LAM單藥治療 n=30LAM+ADV初始聯(lián)合治療 n=30Child-Pugh評(píng)分下降中位數(shù)1.9（1.4-4.9）2.9（2.5-5.7）失代償肝硬化患者中，雙賀初始聯(lián)合治療明顯減少耐藥的發(fā)生23.3%43.3%00Yang YD，APSAL 2010雙賀初始聯(lián)合治療乙肝失代償肝硬化患者抑制病毒復(fù)制更強(qiáng)*聯(lián)合治療組與LAM組比，P0.05；與ADV組比，P0.05n=30n=30n=28n=28n=34n=34霍麗亞,實(shí)用肝臟病雜志,2008,11(6):378-379*肝硬化患者抗病毒治療關(guān)注安全性ETV在肝硬化患者中有乳酸酸中毒的發(fā)生危險(xiǎn)在肝功能受損的患者中，采用E