醫(yī)學(xué)化療藥物概論12180課件

1、化療藥物概論化療藥物概論一、根本概念化療藥物：治療病原體所致疾病的藥物。抗菌藥=抗生素+人工合成抗菌藥一、根本概念化療藥物：治療病原體所致疾病的藥物?？咕?抗生抗菌譜:抗菌藥物的作用范圍。抗真菌譜、抗病毒譜抗菌活性：抗菌藥物的抗菌能力大小。醫(yī)學(xué)化療藥物概論12180課件耐藥性：病原體對(duì)藥物敏感性的降低現(xiàn)象。耐受性：機(jī)體對(duì)藥物敏感性的降低現(xiàn)象。思考題：羅紅霉素用于治療哮喘，如果治療效果逐漸減弱甚至消失，是耐藥性還是耐受性？耐藥性：病原體對(duì)藥物敏感性的降低現(xiàn)象。思考題：羅紅霉素用于治化療藥物-病原體-機(jī)體關(guān)系機(jī)體化療藥物病原體致病力抵抗力藥物效應(yīng)動(dòng)力學(xué)藥物代謝動(dòng)力學(xué)耐藥性殺滅或抑制化療藥物-病原

2、體-機(jī)體關(guān)系機(jī)體化療藥物病原體致病力抵抗力藥物三、化療藥物抗菌藥的作用機(jī)制1. 抑制細(xì)菌細(xì)胞壁合成：青霉素類(lèi)。 細(xì)胞壁位于細(xì)菌最外層，厚而堅(jiān)韌，保護(hù)和維持細(xì) 菌正常形態(tài)，還能抵抗菌體內(nèi)強(qiáng)大的滲透壓。2. 影響胞漿膜通透性：如多黏菌素 細(xì)菌胞漿膜主要是由類(lèi)脂質(zhì)和蛋白質(zhì)分子構(gòu)成的一 種半透膜，具有滲透屏障和運(yùn)輸物質(zhì)的功能。3. 抑制細(xì)菌蛋白質(zhì)合成：如氨基糖苷類(lèi)抗生素。4. 抗代謝藥影響核酸和葉酸代謝 1抗葉酸代謝藥：磺胺類(lèi) 2抑制核酸代謝：喹諾酮類(lèi)三、化療藥物抗菌藥的作用機(jī)制1. 抑制細(xì)菌細(xì)胞壁合成：青蛋白質(zhì)翻譯轉(zhuǎn)錄逆轉(zhuǎn)錄復(fù)制復(fù)制DNARNA蛋白質(zhì)的生物合成蛋白質(zhì)翻譯轉(zhuǎn)錄逆轉(zhuǎn)錄復(fù)制復(fù)制DNARNA

3、蛋白質(zhì)的生物合成肽鏈合成的起始原核生物30S亞基 mRNA IF3- IF1復(fù)合物I30S mRNA GTP- fMet tRNA- IF2- IF1復(fù)合物II70S起始復(fù)合物codonanticodonA位P位 IF3-mRNA +30S亞基IF2-GTP-fMet-tRNAIF350S亞基IF2+ IF1+GDP+PiIF170S起始復(fù)合物16SrRNA16SrRNA-23SrRNA反密碼子CAU與密碼子AUG互補(bǔ)配對(duì)GTP水解功能是釋放IF2和GDP，激活-fMet-tRNA空位肽鏈合成的起始原核生物30S亞基 mRNA IF3- 肽鏈的延長(zhǎng)原核生物參加一個(gè)氨基酸需要3個(gè)重復(fù)反響1212

4、2323進(jìn)位肽鍵形成移位進(jìn)位(延長(zhǎng)因子EF-Tu/EF-Ts)GTPGTPN-端2353C-端肽鍵形成153EF-G移位酶 P AP AP AP AP AP A氨酰tRNA空位35肽基tRNA肽鏈的延長(zhǎng)原核生物參加一個(gè)氨基酸需要3個(gè)重復(fù)反響12EF-Tu/EF-Ts循環(huán)Ts延長(zhǎng)因子elongation factor：為非核糖體蛋白延長(zhǎng)復(fù)合物I70S起始復(fù)合物延長(zhǎng)復(fù)合物II釋放能量用于肽鍵形成tRNA特定堿基順序Tu蛋白特定氨基酸識(shí)別結(jié)合EF-Tu/EF-Ts循環(huán)Ts延長(zhǎng)因子elongation不需要任何蛋白質(zhì)因子的參與，靠核糖體自身催化完成的，這是蛋白質(zhì)合成過(guò)程中，核糖體參與催化的唯一反響。肽

5、鍵的形成氨酰tRNA肽基轉(zhuǎn)移酶無(wú)負(fù)載tRNAf甲酰甲硫氨酰tRNA酯鍵肽鍵GTP水解能量不需要任何蛋白質(zhì)因子的參與，靠核糖體自身催化完成的，這是蛋白肽鏈合成的終止及釋放原核生物 1釋放因子RF1或RF2進(jìn)入核糖體A位。 2多肽鏈的釋放370S核糖體解離53UAG30S亞基50S亞基53UAGtRNARFA位終止密碼子UAA、UAG、UGA肽鏈合成的終止及釋放原核生物 1釋放因子RF1或R醫(yī)學(xué)化療藥物概論12180課件四、耐藥性一、分類(lèi)固有耐藥性天生獲得耐藥性后天四、耐藥性一、分類(lèi)固有耐藥性天生獲得耐藥性后天二、產(chǎn)生機(jī)制1. 降低外膜的通透性: 用藥后, 革蘭陰性菌細(xì)胞膜發(fā)生變化, 膜孔蛋白數(shù)量

6、減少或孔徑減小, 導(dǎo)致細(xì)菌對(duì)藥物的通透性下降.2. 產(chǎn)生滅活酶: 細(xì)菌產(chǎn)生改變藥物結(jié)構(gòu)的酶, 例如 -內(nèi)酰胺酶: 這是一種水解酶, 可水解青霉素類(lèi)或頭孢菌素類(lèi)藥物; 鈍化酶, 可催化某些基團(tuán)結(jié)合到氨基糖苷類(lèi)藥物的羥基或氨基上, 使該類(lèi)藥物失活. 二、產(chǎn)生機(jī)制3. 改變靶位結(jié)構(gòu): 降低靶蛋白與抗菌藥物的親和力, 或增加靶蛋白的數(shù)量, 或合成與抗菌藥親和力低但具有相同功能的替代靶蛋白;4. 藥物主動(dòng)外排系統(tǒng)活性增強(qiáng): 使藥物的排出速度大于藥物的內(nèi)流速度, 降低藥物在菌體內(nèi)的濃度; 5. 改變代謝途徑: 對(duì)磺胺類(lèi)藥物產(chǎn)生耐藥的方式: 產(chǎn)生較多的對(duì)氨苯甲酸, 或二氫蝶酸合成酶, 或直接利用葉酸等. 3

7、. 改變靶位結(jié)構(gòu): 1. 根據(jù)致病菌和藥物特點(diǎn)選用抗菌藥物: (1)首先應(yīng)確定致病菌, 根據(jù)藥物的抗菌譜選用適宜的抗菌藥;(2)如果不能立即確定致病菌而病人的病情又十分緊急時(shí), 可根據(jù)臨床經(jīng)驗(yàn)和統(tǒng)計(jì)學(xué)概率選用抗菌藥;(3)隨后采集適當(dāng)?shù)臉悠? 進(jìn)行體外藥敏試驗(yàn)后進(jìn)一步調(diào)整治療方案. 第五節(jié) 抗菌藥物應(yīng)用的根本原那么1. 根據(jù)致病菌和藥物特點(diǎn)選用抗菌藥物: 第五節(jié) 抗菌藥物2. 抗菌藥物的預(yù)防性應(yīng)用:(1)一般情況下盡量減少預(yù)防性應(yīng)用抗菌藥;(2)預(yù)防性應(yīng)用抗菌藥僅限于經(jīng)臨床實(shí)踐證明確實(shí)有效的少數(shù)情況, 例如:預(yù)防結(jié)腸或直腸手術(shù)后的多種需氧或厭氧菌感染;預(yù)防流行腦脊膜炎、結(jié)核病、瘧疾或破傷風(fēng);預(yù)

8、防風(fēng)濕熱復(fù)發(fā)或風(fēng)濕病等.2. 抗菌藥物的預(yù)防性應(yīng)用:3. 抗菌藥物的聯(lián)合應(yīng)用: (1)聯(lián)合用藥的目的: 發(fā)揮藥物的協(xié)同抗菌作用, 以提高療效; 對(duì)混合感染或未作細(xì)菌學(xué)診斷的病例擴(kuò)大抗菌范圍; 聯(lián)合用藥可減少單一藥物的劑量而降低藥物的毒副反響; 延緩或減少細(xì)菌耐藥性的發(fā)生. 3. 抗菌藥物的聯(lián)合應(yīng)用:2.聯(lián)合用藥的適應(yīng)證: 對(duì)于病因未明的嚴(yán)重感染, 聯(lián)合用藥可擴(kuò)大抗菌范圍, 待細(xì)菌學(xué)診斷明確后再調(diào)整方案; 對(duì)于單一抗菌藥不能有效控制的嚴(yán)重感染, 如敗血癥等, 聯(lián)合用藥可明顯提高療效; 長(zhǎng)期用藥易產(chǎn)生耐藥的細(xì)菌感染, 如結(jié)核病; 降低藥物毒性, 如兩性霉素 B 與氟胞嘧啶合用治療深部霉菌感染可減少

9、前者的劑量而降低毒性. 細(xì)菌感染所致的腦膜炎和骨髓炎. 2.聯(lián)合用藥的適應(yīng)證: 3. 聯(lián)合用藥的可能效果: 根據(jù)抗菌藥對(duì)細(xì)菌作用的性質(zhì), 可分為四類(lèi): 繁殖期殺菌藥(): 如青霉素類(lèi)和頭孢菌素類(lèi)等; 靜止期殺菌藥(): 如氨基糖苷類(lèi)和多粘菌素類(lèi)等; 速效抑菌藥(): 如四環(huán)素類(lèi)、大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)和氯霉素 等; 慢效抑菌藥(): 如磺胺類(lèi)等; 3. 聯(lián)合用藥的可能效果: 體外試驗(yàn)、動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和臨床實(shí)踐說(shuō)明:+: 產(chǎn)生協(xié)同作用; +: 產(chǎn)生拮抗作用;+: 產(chǎn)生相加作用; +: 無(wú)關(guān)或相加作用. 例如: 類(lèi)藥青霉素與類(lèi)藥鏈霉素、慶大霉素等合用產(chǎn)生協(xié)同作用; 類(lèi)藥青霉素與類(lèi)藥四環(huán)素、氯霉素等合用產(chǎn)生拮抗作用;

10、 此外, 作用機(jī)制相同的同一類(lèi)藥物合用, 如鏈霉素+ 慶大霉素, 療效不增強(qiáng), 有時(shí)反而可能增加毒性; 作用機(jī)制不同的藥物合用有時(shí)可產(chǎn)生協(xié)同作用, 如磺胺嘧啶(SD)與甲氧芐啶(TMP)合用. 體外試驗(yàn)、動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和臨床實(shí)踐說(shuō)明:4. 防止抗菌藥物的不合理應(yīng)用: 常見(jiàn)的抗菌藥不合理應(yīng)用有如下一些方面: (1)病毒感染; (2)病因或發(fā)熱原因不明; (3)局部應(yīng)用; (4)抗菌劑量過(guò)大或過(guò)小, 療程過(guò)短或過(guò)長(zhǎng); (5)濫用廣譜抗菌藥或新上市的藥物. 4. 防止抗菌藥物的不合理應(yīng)用:5. 患者的肝、腎功能與特殊人群用藥: (1)腎功能減退: 不宜應(yīng)用主要從腎排泄或?qū)δI臟有損害的抗菌藥, 如氨基糖苷類(lèi)

11、、多粘菌素類(lèi)、兩性霉素B、萬(wàn)古霉素、環(huán)絲氨酸等, 如因治療需要必須應(yīng)用時(shí)應(yīng)減量. (2)肝功能減退: 不宜應(yīng)用主要主要經(jīng)肝臟代謝或排泄的藥物, 對(duì)肝臟有損害的藥物應(yīng)盡量防止使用, 如異煙肼、利福平. (3)特殊人群: 兒童, 孕婦及哺乳期婦女.5. 患者的肝、腎功能與特殊人群用藥:1.大葉性肺泡性肺炎 為肺實(shí)質(zhì)炎癥，通常累及肺大葉的全部或大部，并不累及支氣管。病原表達(dá)在肺泡引起炎癥，繼之導(dǎo)致局部或整個(gè)肺段、肺葉發(fā)生炎癥改變，致病菌多為肺炎鏈球菌。本病多見(jiàn)于青壯年，臨床起病急，主要病癥為寒顫高熱、咳嗽、胸痛、呼吸困難和咳鐵銹色痰。 2.小葉性支氣管肺炎 指病原體經(jīng)支氣管入侵，引起細(xì)支氣管、終末細(xì)支氣管和肺泡的炎癥。病原體有肺炎鏈球菌、葡萄球菌、病毒、肺炎支原體以及軍團(tuán)菌等。常繼發(fā)于支氣管炎、支氣管擴(kuò)張、上呼吸道病毒感染以及長(zhǎng)期臥床的危重病人。 3.間質(zhì)性肺炎 以肺間質(zhì)炎癥為主，病變累及支氣管壁及其周?chē)M織，有肺泡壁增生及間質(zhì)水腫?？捎杉?xì)菌、支原體、衣原體、病毒或卡