CKD患者高尿酸血癥診治的爭(zhēng)鳴和進(jìn)展課件

1、CKD患者高尿酸血癥診治的爭(zhēng)鳴和進(jìn)展北京大學(xué)第一醫(yī)院腎內(nèi)科 章友康2010.10.尿酸的來(lái)源尿酸是嘌呤代謝的終末產(chǎn)物人體尿酸來(lái)源有兩條途徑 內(nèi)源性：由體內(nèi)核蛋白分解代謝產(chǎn)生，約占總量80% 外源性：由攝入的富含嘌呤食物分解代謝產(chǎn)生尿酸主要經(jīng)腸道(1/3)、腎臟(2/3)排泄 尿酸的腎臟處理氯沙坦增加排泄腎小球排泄近端小管100%重吸收50%分泌40%重吸收 0%50%10%X氯沙坦阻斷尿酸重吸收濾過(guò)100%【高尿酸血癥的病因及發(fā)病機(jī)理】 70kg的男性在無(wú)嘌呤飲食情況下每日產(chǎn)生600700mg尿酸鹽，其中2/3由腎臟通過(guò)尿液排出，其余1/3經(jīng)胃腸由腸道分解。故腎臟是尿酸排泌的主要器官，傳統(tǒng)認(rèn)為

2、主要為以下四步途徑：幾乎全部由腎小球?yàn)V過(guò)；近端腎小管起始部（S1）重吸收；近端腎小管中部（S2）分泌；近端腎小管終末部（S3）的第二次部分重吸收（即分泌后重吸收）。亨利氏袢的升支和集合管也有對(duì)尿酸少量重吸收。故凡引起腎小球?yàn)V過(guò)率（GFR）下降，近端腎小管分泌減少和/或重吸收增加，均可發(fā)生高尿酸血癥。 高尿酸血癥可分為原發(fā)性和繼發(fā)性兩大類(lèi)，前者多由先天性嘌呤代謝所致，后者則由某些系統(tǒng)性疾?。ㄈ缂?、慢性腎功能衰竭）或藥物引起?！?傳統(tǒng)的)高尿酸血癥腎損害的發(fā)病機(jī)理】尿酸分子量為168，PK（解離常數(shù)）為5.4，在血液中以尿酸鹽形式存在。37oC、血pH為7.4時(shí)尿酸飽和度420mol/L（7.0m

3、g/dl）。尿酸鹽易析出沉積于腎間質(zhì)，髓質(zhì)深部更易發(fā)生，可能與鈉濃度高相關(guān)尿酸的溶解度與溶液的pH、離子強(qiáng)度（主要指鈉離子濃度相關(guān)）。因尿液中鈉離子濃度明顯低于血液，故尿液中尿酸溶解度較血液中明顯增高。尿pH變化較大，當(dāng)堿性尿或堿性環(huán)境下（pH7.0）時(shí)尿酸呈解離形式（即為尿酸鹽），最高溶解度為11896mol/L（200mg/dl）；而酸性尿或酸性環(huán)境下（pH=5.0），溶解度約為堿性尿時(shí)1/10以下。故酸性尿時(shí)，尿酸易沉積腎小管，特別是遠(yuǎn)端集合管和尿道?！灸蛩崮I病的病理改變】急性尿酸腎病：大量呈雙折光的尿酸結(jié)晶在腎小管管腔中（以集合管多見(jiàn)），腎盂和尿道沉積，可形成梗阻并導(dǎo)致急性腎功能不全。

4、慢性尿酸鹽腎?。禾卣餍圆±砀淖兪菬o(wú)定形或針樣尿酸鹽結(jié)晶在髓質(zhì)腎間質(zhì)及集合管內(nèi)尿酸微結(jié)石。尿酸鹽結(jié)晶周?chē)毙云诳沙市栽钚匝装Y細(xì)胞浸潤(rùn)及其后纖維組織增生和包繞。慢性病變呈間質(zhì)纖維化，腎小管變性萎縮。因尿酸鹽結(jié)晶常在髓質(zhì)深部，故不能以尿酸鹽結(jié)晶來(lái)作為慢性尿酸鹽腎病的病理診斷標(biāo)準(zhǔn)必備的條件。尿酸結(jié)石:尿酸及其鹽類(lèi)存在于10%30%的腎結(jié)石。純尿酸結(jié)石通常較小、光滑或粗糙、易碎，顏色多為棕黃色或紅色。X線平片透光、不顯影（吸收X線程度近似軟組織），稱(chēng)陰性結(jié)石?；旌闲曰蛸|(zhì)地不純的結(jié)石則呈不透明陰影?！灸蛩崮I病的病理改變】急性尿酸腎?。捍罅砍孰p折光的尿酸結(jié)晶在腎小管管腔中（以集合管多見(jiàn)），腎盂和尿道沉積，可

5、形成梗阻并導(dǎo)致急性腎功能不全。慢性尿酸鹽腎?。禾卣餍圆±砀淖兪菬o(wú)定形或針樣尿酸鹽結(jié)晶在髓質(zhì)腎間質(zhì)及集合管內(nèi)尿酸微結(jié)石。尿酸鹽結(jié)晶周?chē)毙云诳沙市栽钚匝装Y細(xì)胞浸潤(rùn)及其后纖維組織增生和包繞。慢性病變呈間質(zhì)纖維化，腎小管變性萎縮。因尿酸鹽結(jié)晶常在髓質(zhì)深部，故不能以尿酸鹽結(jié)晶來(lái)作為慢性尿酸鹽腎病的病理診斷標(biāo)準(zhǔn)必備的條件。尿酸結(jié)石【CKD高尿酸血癥與高尿酸血癥腎損害的鑒別診斷 】血尿酸/血肌酐2.5（mg/dl為單位）則有利高尿酸血癥腎損害的診斷。CKD高尿酸血癥患者很少發(fā)生痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎和痛風(fēng)石（包括尿酸結(jié)石），發(fā)生率低、約為0.5-1.0%.中年以上男性，先有高尿酸血癥，特別有關(guān)節(jié)炎、痛風(fēng)石患者，出現(xiàn)

6、尿濃縮功能減退，緩慢出現(xiàn)腎功能受損。病人可有輕度尿蛋白伴輕度尿沉渣改變，應(yīng)考慮到高尿酸血癥慢性腎損害（即慢性尿酸鹽腎病）的可能。如有尿酸結(jié)石、尿尿酸4.17mmol/d（700mg/d），可作出診斷。腎活檢顯示慢性腎小管-間質(zhì)病變，支持慢性尿酸鹽腎病的診斷；若證實(shí)腎小管或腎間質(zhì)內(nèi)有尿酸鹽結(jié)晶可確診【高尿酸血癥的治療】 關(guān)于 CKD高尿酸血癥治療的傳統(tǒng)觀點(diǎn): CRF所致高尿酸血癥常見(jiàn)，但痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎和痛風(fēng)石（包括尿酸結(jié)石）的發(fā)生率低，僅約為0.5%1.0%。血肌酐升高與血尿酸升高不成比例。CRF患者若無(wú)細(xì)胞外容積的減少，通過(guò)增加殘留有功能的腎單位和腸道尿酸排出等原因，血尿酸多40%和透析），P值

7、=0.015; 2.治療組血尿酸從9.751.18mg/dl下降為 5.881.01mg/dl，p值0.001;3.SCr治療組為17681mol/L,對(duì)照組25585mol/L,p值0.08;4.兩組血壓無(wú)差異。 作者結(jié)論：別嘌呤醇顯著降低輕至中度CKD患者血尿酸，且是安全的。短期覌察對(duì)CKD患者有延緩腎功能惡化、保護(hù)腎功能作用。仍需更多前瞻性的大規(guī)模的循證醫(yī)學(xué)臨床證據(jù)，并研究其長(zhǎng)期療效。 Siu YP,et al.American Journal of Kidney Disease 2006;47(1):51-59【高尿酸血癥的治療】慢性腎功能不全所致高尿酸血癥治療的循證醫(yī)學(xué): 別嘌呤醇對(duì)

8、CKD進(jìn)展和心血管風(fēng)險(xiǎn)的療效（循證醫(yī)學(xué)） 設(shè)計(jì)：113例CKD患者，eGFR7.0，以免鈣鹽沉積。 避免誘發(fā)因素和積極治療引起高尿酸血癥相關(guān)疾病，如高血壓、高脂血癥和糖尿病等。 慎用抑制尿酸排泄的藥物如噻嗪類(lèi)利尿劑。含高嘌呤的食物尤其是各種動(dòng)物內(nèi)臟（如腦、肝、腎、心) 、肉湯和啤酒等嘌呤含量極高，每100克中含1501000毫克嘌呤。食物中嘌呤含量的分類(lèi)第一類(lèi)：動(dòng)物內(nèi)臟、肉湯（長(zhǎng)時(shí)間燉熬）、啤酒、魚(yú)卵。第二類(lèi)：大部分魚(yú)類(lèi)、貝類(lèi)、禽類(lèi)和肉食；蔬菜中以豆類(lèi)、干果、蘆筍、菜花、四季豆、花生、蘑菇等含量較高。第三類(lèi)：牛奶、雞蛋、米及面制品、大部分蔬菜和水果（注：蔬菜水果多屬堿性食物）?！靖吣蛩嵫Y的治

9、療】 2高尿酸血癥的藥物治療 （1）尿酸合成抑制劑：臨床上最常用黃嘌呤氧化酶抑制劑-別嘌呤醇來(lái)抑制尿酸合成、降低血尿酸。適宜于促進(jìn)尿酸排出量無(wú)效或不能耐受者，已有尿酸結(jié)和/或痛風(fēng)石形成者。別嘌呤醇初始劑量200400mg/d，分二次服用；維持劑量為100200 mg/d。 別嘌呤醇在體內(nèi)半衰期短，僅23小時(shí)，迅速氧化為有生物活性別黃嘌呤（axypurinol），其半衰期長(zhǎng)達(dá)1830小時(shí)。別嘌呤醇的10%及氧化產(chǎn)物-別黃嘌嶺的70%由腎排出，故腎功不全應(yīng)調(diào)整劑量。與利尿劑（噻嗪類(lèi)、呋塞米）合用導(dǎo)致藥物體內(nèi)蓄積，也需減少劑量。 硫唑嘌呤是嘌呤合成的抑制劑，其代謝受別嘌呤醇的抑制(分解代謝減慢），它

10、與別嘌呤醇合用務(wù)必減量至常用量25%。 與CTX合用增加骨髓抑劑作用。 主要副作用：皮疹、胃腸道反應(yīng)、肝功損傷、骨髓抑制（少見(jiàn)1%）,少數(shù)過(guò)敏性間質(zhì)性腎炎，甚至致死的超敏綜合征（hypersensitity syndrome）。 【高尿酸血癥的病因及發(fā)病機(jī)理】原發(fā)性高尿酸血癥的病因（可能與遺傳相關(guān)） (1)尿酸清除過(guò)低：90%原發(fā)性高尿酸血癥的病因與尿酸清除減少有關(guān)。其機(jī)制可能有：腎小球?yàn)V過(guò)減少；腎小管重吸收增加；腎小管分泌減少。上述異常多與遺傳相關(guān)。 (2)尿酸生成過(guò)多： 10%原發(fā)性高尿酸血癥的病因與尿酸生成過(guò)多有關(guān)。其機(jī)制可能是內(nèi)源性尿酸生成過(guò)多，與促進(jìn)尿酸生成過(guò)程的某些酶的數(shù)量和活性如

11、磷酸核糖焦磷酸合成酶(PRPPS）和/或抑制尿酸生成的一些酶的數(shù)量和活性降低有關(guān)如次黃嘌冷-鳥(niǎo)嘌呤磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶(HPRT),葡萄糖-6-磷酸酶缺乏(糖原累積病型）。酶的功能缺陷和異常與基因變異有關(guān)，可為多基因或單基因，遺傳方式可常染色體隱性、顯性遺傳和性連鎖遺傳?！靖吣蛩嵫Y的治療】2高尿酸血癥的藥物治療 （2）促進(jìn)尿酸排泄藥物：阻止或減少腎小管的重吸收，從而增加尿酸的排泄。適用于尿尿酸排出在正常范圍之內(nèi)，腎功基本正常和無(wú)腎結(jié)石者的高尿酸血癥患者,以往有痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎急性發(fā)作者更為適宜。 應(yīng)用時(shí)應(yīng)注意以下幾點(diǎn)：保持足夠尿量和尿液堿化；腫瘤放、化療時(shí)或組織大量溶解時(shí)急性高尿酸血癥，不宜用足量促尿

12、酸排泄藥物； 不宜應(yīng)用于痛風(fēng)發(fā)作期；Ccr50%。己有有效治療腫瘤溶解綜合報(bào)道。 De Angelis,et al.Eur Rev Med Pharmacol Sci 2007;11(3);179-184 【高尿酸血癥的治療】2高尿酸血癥的藥物 (4）其它可一定程度降低高尿酸血癥的其它類(lèi)藥物： 抗高血壓藥物（如氯沙坦）也具有一定程度降 低血尿酸作用。 某些降血脂的貝特類(lèi)藥物（如非諾貝特,立平之） 促進(jìn)腸道排泄尿酸的藥物，如活性炭類(lèi)吸附 劑，可作為輔助治療。氯沙坦促尿酸排泄的作用機(jī)理 1.氯沙坦的促尿酸排泄作用與拮抗AT1受體無(wú)關(guān): 氯沙坦須經(jīng)肝臟代謝轉(zhuǎn)化為Exp3174后才具有AT1受體拮抗劑

13、作用。但Burniner等發(fā)現(xiàn)，尿酸的排泄率與血漿母體氯沙坦水平呈顯著正相關(guān)，而與Exp3174水平無(wú)關(guān) 2.氯沙坦對(duì)尿酸的合成及降解等過(guò)程沒(méi)有影響: Margurite等研究表明，氯沙坦及代謝產(chǎn)物Exp3174對(duì)大鼠黃嘌呤氧化酶和尿酸酶的活性無(wú)明顯影響 3.氯沙坦降低血尿酸的作用位點(diǎn)為腎小管上皮細(xì)胞的尿酸/陰離子交換系統(tǒng) 尿酸的腎臟處理氯沙坦增加排泄腎小球排泄近端小管100%重吸收50%分泌40%重吸收 0%50%10%X氯沙坦阻斷尿酸重吸收濾過(guò)100%基線變化,mg/dL0.40.20-0.2-0.4-0.6-0.80.05氯沙坦纈沙坦V.H.Monterroso et al, Advance in Therapy,Vo