骨性關(guān)節(jié)炎的發(fā)病機(jī)制及其與Wntβcatenin信號(hào)通路的關(guān)系

1、骨性關(guān)節(jié)炎的發(fā)病機(jī)制及其與Wnt/-catenin信號(hào)通路的關(guān)系骨性關(guān)節(jié)炎的發(fā)病機(jī)制及其與nt/-atenin信號(hào)通路的關(guān)系【關(guān)鍵詞】骨性關(guān)節(jié)炎軟骨破壞nt-atenin信號(hào)通路【摘要】目的討論nt-atenin信號(hào)通路在骨性關(guān)節(jié)炎發(fā)病過程中的重要作用。方法廣泛查閱近年來有關(guān)骨性關(guān)節(jié)炎發(fā)病機(jī)制的國內(nèi)外文獻(xiàn)，并進(jìn)展總結(jié)和分析。結(jié)果骨性關(guān)節(jié)炎的病變特征為軟骨破壞和骨贅形成同時(shí)伴有滑膜的病變，近期研究證實(shí)nt-atenin信號(hào)通路在骨性關(guān)節(jié)炎發(fā)病中起著至關(guān)重要的作用。結(jié)論骨性關(guān)節(jié)炎是在諸多危險(xiǎn)因素結(jié)合作用下的一種進(jìn)展性病變，nt-atenin信號(hào)通路在骨性關(guān)節(jié)炎發(fā)病中起著至關(guān)重要的作用?！娟P(guān)鍵詞】骨

2、性關(guān)節(jié)炎軟骨破壞nt-atenin信號(hào)通路pathgenesisfstearthritisanditsrelatinshipiththent/-ateninpathayangzhe-yan,angen-ya,zhangliu.departentfpathlgy,nrthhinaaledialllege,tangshan,hebeiprvine,063000,hinaabstrat:thereentlypublishedartilesabutthepathgenesisfstearthritisererevieed.stearthritis(a)isharaterizedbyartilagede

3、gradatin,stephyteandinvlveentfthesynviu.ehanis,inflaatryediatrsandagingllidestudiesindevelpental,genetiandjintdiseasedelsindiatethatnt/-ateninsignalingisritiallyinvlvedinthesepresses.anydifferentfatrsntributetthensetandprgressinfaandnt/-ateninsignalingplaysavitalrleinthesepresses.keyrds：stearthritis

4、；artilage;ntsignaling骨性關(guān)節(jié)炎(stearthritis，a)是影響人類安康最常見的關(guān)節(jié)疾患之一，其發(fā)生率隨年齡的增高而增高。a對(duì)關(guān)節(jié)的所有構(gòu)造產(chǎn)生著影響1、2。近期研究證實(shí)nt-atenin信號(hào)通路在a發(fā)病中起著至關(guān)重要的作用3。本文就nt-atenin信號(hào)通路在a發(fā)病過程中的重要作用作一簡要綜述。1骨性關(guān)節(jié)炎發(fā)病機(jī)制1.1骨性關(guān)節(jié)炎形成的病理因素研究說明a是由年齡、機(jī)械應(yīng)激以及炎性介質(zhì)等因素共同作用所導(dǎo)致的一種進(jìn)展性病變4。1.1.1年齡人類正常的老年化過程，導(dǎo)致骨關(guān)節(jié)周圍疏松，軟骨鈣化，軟骨細(xì)胞功能降低，從而使a的患病幾率增加5。1.1.2機(jī)械應(yīng)激日前研究說明機(jī)械應(yīng)

5、激例如肥胖癥，關(guān)節(jié)創(chuàng)傷，手術(shù)和過度運(yùn)動(dòng)等都是導(dǎo)致a發(fā)病的原因。機(jī)械損傷方面的危險(xiǎn)因素中：肥胖癥的影響因子最高，其次足內(nèi)外翻，膝關(guān)節(jié)手術(shù)，最近的數(shù)據(jù)說明有半月板及韌帶拉傷的病人患a的幾率大幅增加6。1.1.3炎性介質(zhì)諸多證據(jù)說明軟骨分子程度的炎癥反響最終導(dǎo)致了a中軟骨的破壞。在異常的機(jī)械應(yīng)激作用下軟骨細(xì)胞激活產(chǎn)生多種炎癥介質(zhì)，破壞軟骨基質(zhì)，最終導(dǎo)致a的發(fā)生7。1.1.4其他因素生化異常例如遺傳易感和其他代謝類疾并職業(yè)、性別和種族以及飲食等，都在一定程度上影響a的發(fā)生8。1.2骨性關(guān)節(jié)炎的病理表現(xiàn)眾多因素導(dǎo)致a的發(fā)病，可累及整個(gè)關(guān)節(jié)，其各個(gè)組分所產(chǎn)生的生化過程互相影響并最終共同作用于關(guān)節(jié)軟骨、骨以

6、及滑膜。當(dāng)前大多數(shù)學(xué)者對(duì)a的研究都集中在關(guān)節(jié)軟骨的破壞，但最近的研究說明，在a的發(fā)生中，骨和滑膜也有顯著病變9。ri提示骨關(guān)節(jié)腔的縮窄，關(guān)節(jié)軟骨的退變，骨髓損傷和滑膜炎都與臨床病癥的出現(xiàn)有關(guān)4。脛骨解剖學(xué)亞區(qū)以及股骨中心承重軟骨更易受病變的影響變保研究發(fā)如今淺表區(qū)蛋白聚糖喪失的部位軟骨有破壞，這一病變?cè)谏顚記]有出現(xiàn)，也遠(yuǎn)離軟骨下骨層，因此軟骨本身仍可作為干預(yù)的靶位10。在軟骨改變的同時(shí)，骨和滑膜在疾病中的形態(tài)學(xué)變化說明a是一種多層面病變同時(shí)發(fā)生的疾玻影像學(xué)和病理學(xué)樣本說明骨贅的形成和軟骨下骨的骨化是a的特征性病變。研究發(fā)現(xiàn)更多骨構(gòu)造的異常改變可能在疾病中起著重要的作用，最重要的發(fā)現(xiàn)是骨髓的損傷

7、，其最先被davidfelsn稱作骨髓水腫11，這種骨髓損傷加重了膝關(guān)節(jié)疼痛和關(guān)節(jié)疾病發(fā)生的危險(xiǎn)?；旱牟∽冎醒装Y和增殖作為a另一個(gè)重要的病癥提示病情的惡化程度1214。在針對(duì)a病人的研究中發(fā)現(xiàn)滑液的增加與其他導(dǎo)致病情惡化的因素有關(guān)15。2骨性關(guān)節(jié)炎疾病與nt-atenin信號(hào)通路的關(guān)系骨性關(guān)節(jié)炎疾病發(fā)生過程中關(guān)節(jié)軟骨、骨和滑膜組織構(gòu)造均遭受破壞，并釋放細(xì)胞活素類物質(zhì)以及炎癥介質(zhì)4。a的病理生理改變是炎癥介質(zhì)，基質(zhì)成分與特定受體結(jié)合傳遞信號(hào)進(jìn)入細(xì)胞核，激活基質(zhì)金屬蛋白酶和炎性基因的轉(zhuǎn)錄，從而使關(guān)節(jié)細(xì)胞激活16。目前研究最多的是nt-atenin信號(hào)通路，其在骨關(guān)節(jié)炎的形成過程中起著極其重要的作

8、用。2.1nt-atenin信號(hào)通路nt信號(hào)通路包括經(jīng)典的nt-atenin信號(hào)途徑和非經(jīng)典的nt信號(hào)途徑(nt平面細(xì)胞的極性途徑和nta2+途徑)，研究證實(shí)nt-atenin信號(hào)通路在骨細(xì)胞的分化、增殖及凋亡過程中發(fā)揮著重要的作用17。nt-atenin信號(hào)通路中nt蛋白與其受體復(fù)合體相結(jié)合，該復(fù)合體包括低密度脂蛋白受體相關(guān)蛋白(l-densitylipprteinreeptrrelatedprtein，l)及一種frizzled蛋白。結(jié)合體導(dǎo)致胞內(nèi)蛋白(dishevelled，dsh)活化，axin一端與lrp-56的尾部相結(jié)合，另一端與調(diào)解胞內(nèi)-atenin程度的降解復(fù)合體結(jié)合，導(dǎo)致降解

9、復(fù)合體的降解，胞內(nèi)-atenin轉(zhuǎn)位到核內(nèi)，與t細(xì)胞因子淋巴增強(qiáng)因子(tf/lef)等轉(zhuǎn)錄因子結(jié)合從而改變目的基因的表達(dá)。nt-atenin信號(hào)通路的調(diào)節(jié)通過胞內(nèi)胞外多種因子的作用得以實(shí)現(xiàn)，其中包括axin，dikkp家族蛋白(dkks)，分泌型frizzled相關(guān)蛋白(sfrps)，ise蛋白及slerstin蛋白等18。2.2nt-atenin信號(hào)通路對(duì)骨形成的影響nt-atenin信號(hào)通路在骨形成過程中發(fā)揮重要作用，其成分發(fā)生點(diǎn)突變導(dǎo)致異常的骨量調(diào)節(jié)并與許多骨科疾病有關(guān)19，亦可導(dǎo)致其它疾病的發(fā)生。已經(jīng)有研究證實(shí)nt-atenin信號(hào)通路對(duì)成熟骨骼的形成及其骨量有更直接的效應(yīng)。受體復(fù)合體

10、lrp-5的突變導(dǎo)致人類骨量的顯著增加，在動(dòng)物模型中同樣出現(xiàn)這種現(xiàn)象20。近年來研究證實(shí)lrp-5的點(diǎn)突變將導(dǎo)致骨量的變化，由此也說明nt-atenin信號(hào)通路在調(diào)解骨量中的重要作用19。缺乏-atenin的小鼠在胚胎時(shí)期的致死率及在-atenin突變體和轉(zhuǎn)基因鼠模型中組織成骨細(xì)胞的分化都說明nt-atenin信號(hào)通路在早期發(fā)育階段及骨的形成過程中發(fā)揮著重要的作用。大量的-atenin增加骨的形成，伴隨著成骨特定基因的表達(dá)，然而在發(fā)育早期階段敲除-atenin基因?qū)?huì)導(dǎo)致異位的軟骨形成及異常的成骨細(xì)胞的分化21。當(dāng)-atenin失活時(shí)，在膜內(nèi)成骨及軟骨內(nèi)成骨的過程中，間充質(zhì)細(xì)胞向軟骨細(xì)胞而不是

11、成骨細(xì)胞方向轉(zhuǎn)化，說明這兩種成骨方式是通過-atenin的分子調(diào)節(jié)子調(diào)節(jié)產(chǎn)生22。nt-atenin信號(hào)通路通過-ateni/tf-1介導(dǎo)的成骨性轉(zhuǎn)錄因子runx-2的活化促進(jìn)骨的形成23。在動(dòng)物模型中靶向斷裂a(bǔ)xin-2導(dǎo)致大量成骨細(xì)胞的分化及基質(zhì)的礦化17。此外，研究還證實(shí)nt-10b通過誘導(dǎo)骨相關(guān)轉(zhuǎn)錄因子及抑制脂肪轉(zhuǎn)錄因子的活化促進(jìn)間充質(zhì)細(xì)胞向成骨細(xì)胞分化24。2.3nt-atenin信號(hào)通路對(duì)骨性關(guān)節(jié)炎發(fā)病的影響越來越多的證據(jù)證實(shí)nt-atenin信號(hào)通路可能參與類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎與a的發(fā)生。zhu等21研究發(fā)現(xiàn)條件激活成年小鼠軟骨細(xì)胞的-atenin基因，會(huì)導(dǎo)致軟骨細(xì)胞提早分化并出現(xiàn)a的

12、改變。有研究證實(shí)在a病人的軟骨中nt-7b大量增加，類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎病人的滑膜組織中nt-1表達(dá)大量增加19。學(xué)者們認(rèn)為nt-atenin信號(hào)通路對(duì)gag成分成負(fù)效，基質(zhì)gags的喪失是骨性關(guān)節(jié)炎的一個(gè)早期的改變3。frzb編碼的sfrp-3是nt通路的拮抗劑，近期有報(bào)道arg324gly置換后的sfrp-3與關(guān)節(jié)炎患者的發(fā)病有關(guān)，此外nt拮抗劑frzb的基因點(diǎn)突變也與a的高發(fā)性有關(guān)25、26。這些研究都證實(shí)了nt-atenin信號(hào)通路的增強(qiáng)可能導(dǎo)致軟骨的變性3。peter等27研究發(fā)現(xiàn)抑制sfrp-1的表達(dá)能激活nt-atenin信號(hào)通路從而使骨的形成和軟骨的重塑增加，從而導(dǎo)致骨性關(guān)節(jié)炎的發(fā)生

13、。dkk-1作為nt-atenin信號(hào)通路抑制因子可導(dǎo)致骨代謝異常28。ang等29研究發(fā)現(xiàn)，去卵巢鼠dkk-1反義寡核苷酸處理組，破骨細(xì)胞刺激因子rankl表達(dá)下降，破骨細(xì)胞分化受到抑制，組織形態(tài)學(xué)說明破骨細(xì)胞數(shù)量減少而成骨細(xì)胞數(shù)量增加，骨礦含量下降。另外，炎癥抑制dkk-1的表達(dá)，激活rit-atenin信號(hào)通路，與骨關(guān)節(jié)的損傷有關(guān)30。近期研究進(jìn)一步證實(shí)人類影像學(xué)髖關(guān)節(jié)炎的發(fā)生與血清中dkk-1和frzb的表達(dá)程度具有相關(guān)性31。2.4nt-atenin信號(hào)通路與其他信號(hào)通路共同作用研究發(fā)現(xiàn)nt-atenin信號(hào)通路與其他途徑及蛋白互相協(xié)調(diào)作用于骨性關(guān)節(jié)炎疾玻nt-atenin信號(hào)通路和

14、其他的途徑及蛋白如：il-1、nf-b、sx-9、pth、bp、lhh、sst等有一定的聯(lián)絡(luò)。lef-1是一種dna結(jié)合轉(zhuǎn)錄因子，通過它的hg構(gòu)造域在dna的小溝里與一致序列tttg結(jié)合。胞漿的-atenin轉(zhuǎn)位到胞核，作為一個(gè)轉(zhuǎn)錄共同活化子起作用，從而抑制gsk3p的活化，并與tflef-1轉(zhuǎn)錄因子家族一起促進(jìn)它們靶基因的轉(zhuǎn)錄。在降解的軟骨以及il-1作用的軟骨細(xì)胞中-atenin的表達(dá)均增加。nf-kb的結(jié)合位點(diǎn)在lef-1轉(zhuǎn)錄起始點(diǎn)上游的14kb的位置，nf-kb能使il-1作用的軟骨細(xì)胞中的lef-1表達(dá)上調(diào)32。sx-9在控制軟骨的分化和肥大過程中發(fā)揮著重要作用。3h10t12，at

15、d5和初級(jí)的軟骨細(xì)胞肥大中nt-atenin信號(hào)通路促進(jìn)sx-9rna的表達(dá)。假如缺少sx-9，nt/-atenin信號(hào)通路就不能誘導(dǎo)軟骨形成過程中軟骨細(xì)胞的分化或肥大，這說明nt/-atenin信號(hào)通路促進(jìn)軟骨細(xì)胞的分化依賴于sx-9的表達(dá)20。許多研究小組對(duì)pth信號(hào)通路與nt-atenin信號(hào)通路互相作用進(jìn)展了研究。目前證實(shí)，pth可以通過nt-atenin信號(hào)通路發(fā)揮作用，bp信號(hào)通路與nt-atenin信號(hào)通路穿插或共同作用于骨性疾病的發(fā)生3337。ak等38在對(duì)ihh信號(hào)通路對(duì)軟骨肥大的影響機(jī)制的研究過程中發(fā)現(xiàn)，nt/-atenin信號(hào)通路通過上調(diào)ihh信號(hào)的表達(dá)從而到達(dá)對(duì)骨性關(guān)節(jié)

16、炎過程中軟骨肥大的調(diào)節(jié)作用。slerstesis是一種常染色體隱性疾病，是由于編碼slerstin的slerstin基因sst突變所致。slerstin是sst基因的蛋白產(chǎn)物，位于17q12-q21，屬于n蛋白家族，通過結(jié)合lrp-56下調(diào)nt信號(hào)，多數(shù)還具有拮抗bp的活性39、40。越來越多的證據(jù)說明nt/-atenin信號(hào)通路在維持關(guān)節(jié)和骨組織的生態(tài)平衡過程中發(fā)揮至關(guān)重要的作用。但目前的研究在許多方面還需要完善，在進(jìn)一步研究nt-atenin信號(hào)通路的同時(shí)，還應(yīng)該就非經(jīng)典nt通路對(duì)骨及關(guān)節(jié)的作用加以研究，從而對(duì)nt通路中的各個(gè)組分在骨性關(guān)節(jié)炎的發(fā)生中所起的作用有更準(zhǔn)確的認(rèn)識(shí)，為臨床治愈骨性

17、關(guān)節(jié)炎提供線索?！緟⒖嘉墨I(xiàn)】1felsndt,kiyj.thefutilityfurrentapprahesthndr-prtetinj.arthritisrheu,2022,5:1378-1383.2tadashih,aureenp,gregga.therlefsubhndralbneredelinginstearthritisredutinfartilagedegeneratinandpreventinfstephytefratinbyalendrnateintheratanterirruiate.ligaenttransetindeij.arthritisrheuatis,2022,4:

18、1193-1206.3frankpl,przekt,rikjl.ntsignalingandstearthritisj.bne,2022,44:522-527.4jnathans,svetlanak,stevenba.stearthritisatalefthreeissuesr.bulletinfthenyuhspitalfrjintdiseases,2022,244-250.5bssd,slagbpe,eulenbelti.neinsightsintstearthritis:earlydevelpentalfeaturesfanageing-relateddiseasej.urtpinrhe

19、uatl,2022,5:553-559.6shutenjs,uelandfa,valkenburgha.a12-yearfll-upstudyinthegeneralppulatinnprgnstifatrsfartilagelssinstearthritisfthekneej.annrheudis,1992,8:932-937.7rihardfl.leularehanissfartilagedestrutin:ehanis,inflaatryediatrs,andagingllidej.arthritisrheu,2022,5:1357-1360.8haqi，urphye,darej.ste

20、arthritisj.pstgradedj,2022,933:377-383.9stevenrg.rlefbneinstearthritispathgenesisj.theediallinisfnrthaeria,2022,1:25-35.10eksteinf,bukri,bursteind,etal.preisinf3.0teslaquantitativeagnetiresnaneiagingfartilagerphlgyinaultienterlinialtrialj.annrheudis,2022,12:1683-1688.11felsndt,ls,ggginsj,etal.bnearr

21、edeaanditsrelatintprgressinfkneestearthritisj.anninterneal,2022,5:330-336.12shibakaaa,akih,auk-hngk,etal.presenefpannus-liketissuenstearthritiartilageanditshistlgialharaterj.stearthritisartilage,2022,2:133-140.13alshda,bnnets,turnerel,etal.angigenesisinthesynviuandatthestehndraljuntininstearthritisj

22、.stearthritisartilage,2022,7:743-751.14kristffersenh,trp-pedersens,terslevl,etal.indiatinsfinflaatinvisualizedbyultrasundinstearthritisfthekneej.ataradil,2022,3:281-286.15krasnkutskys,sauelsj,attur,etal.synvialbutntartilagevluesnripreditradigraphiseverityfkneea(abstrat)j.stearthritisartilage,2022,15

23、:29-30.16gldringb,gldringsr.stearthritisj.jellphysil,2022,3:626-634.17anu,anitta.alretiulinediatedglurtiidreeptrexprtisinvlvedin-atenintranslatinandntsignallinginhibitininhuansteblastiellsj.bne,2022,44:555-565.18elkep,evelineb,ivh.ntsignaling:ainfrbnej.arhivesfbiheistryandbiphysis,2022,2:112-116.19j

24、hnsnal,kaela.thentsignalingpathayandbneetablisj.urrpininrheuatl,2022,4:376-382.20danielled,arinas,karinp,etal.dikkpf-1isaasterregulatrfjintredelingj.natureediine,2022,13:156-163.21eiz,dezhit,qiuqian,etal.ativatinf-ateninsignalinginartiularhndrytesleadststearthritis-likephentypeinadult-ateninnditinal

25、ativatiniej.jbneinerres,2022,1:12-21.22razvanl,arelk,athyaj,etal.adenatusplypsisli-ediatedntrlf-ateninisessentialfrbthhndrgeniandstegenidifferentiatinfskeletalpreursrsj.bderbil,2022,9:26-40.23hiz,kyuhel,yehngh,etal.inhibitinfntsignalingbythesteblast-speifitransriptinfatrstefixj.pnas,2022,19:6936-694

26、1.24jsephz,lauray,andaek,etal.assiatinanalysisfnt1bithbneassandstrutureangindividualsfafriananestryj.jurnalfbneandineralresearh,2022,3:437-447.25lpez-risj,estevep,ruizj,etal.thenetrin-relateddainfsfrplinteratsithntligandsandantagnizestheirativityintheanterirneuralplatej.neuraldevelp,2022,1:19.26rdri

27、guez-lpezj,pb-suarez,liz,etal.furtherevideneftherleffrizzled-relatedprteingeneplyrphissinstearthritisj.annrheudis,2022,8:1052-1055.27petervnb,barbaras,helgapl,etal.asallleuleinhibitrfthentantagnistseretedfrizzled-relatedprtein-1stiulatesbnefratinj.bne,2022,44:1063-1068.29angps,kjy,linl,etal.knkingdn

28、dikkpf-1alleviatesestrgendefiienyindutinfbnelss.ahistrphlgialstudyinvarietizedratsj.bne,2022,2:485-492.30jsephjp,bretth,nandakt,etal.therlefdikkpf-1inbnedevelpent,hestasis,anddiseasej.bld,2022,113:517-525.31lanene,nevitt,luily,etal.ntsignalingantagnistsareptentialprgnstibiarkersfrtheprgressinfradigr

29、aphihipstearthritisinelderlyauasianenj.arthritisrheu,2022,10:3319-3325.32yunk,hiyd,najh,etal.nf-kbregulatesleflgeneexpressiinhndrytesj.biheandbiphysresun,2022,3:589-595.33raadig,vayssiereb,dunnf,etal.bp-2ntrlsalkalinephs-phataseexpressinandsteblastineralizatinbyantautrinelpj.jbneinerres,2022,10:1842-1853.3