化膿性腦膜炎病例討論

1、一例化膿性腦膜炎的病例討論 學(xué)員：莫承科 指導(dǎo)老師:歐陽珊一、病史摘要基本信息：患兒，女，1月，體重4.23kg，病歷號30020699。主 訴：青紫、反應(yīng)差、發(fā)熱1天?，F(xiàn)病史 ：患兒為G2P2，胎齡39周，于2017.06.27因“疤痕子宮”在當(dāng)?shù)蒯t(yī)院剖宮產(chǎn)，出生體重3.6kg，無胎膜早破，羊水清，胎盤臍帶不異常，無窒息搶救史，Apgar評分不詳，生后無異常，正常喂養(yǎng)?；純撼錾?3天（2017.07.20）出現(xiàn)全身發(fā)紫、氣促，于當(dāng)?shù)刈≡航o予呼吸機(jī)輔助通氣和丙種球蛋白治療，患兒出現(xiàn)嗜睡、反應(yīng)差、發(fā)熱發(fā)紺、四肢冰涼、呈大理石花紋以及心率快，2017.07.20當(dāng)晚考慮病情重轉(zhuǎn)至當(dāng)?shù)刂行尼t(yī)院治療，

2、入院診斷為“新生兒肺炎、心率失常、新生兒敗血癥？”，給予呼吸機(jī)輔助通氣、頭孢哌酮舒巴坦抗感染后仍有發(fā)熱、間有右上肢抖動（持續(xù)數(shù)十秒），2017.07.21改用美羅培南+萬古霉素抗感染、咪達(dá)唑侖+苯巴比妥鎮(zhèn)靜、多巴胺改善循環(huán)，患兒仍有發(fā)熱、肢體抖動，于2017.07.21晚轉(zhuǎn)至我院并以“新生兒敗血癥”收入科。 既往病史：無入院查體：T 37.4，P 167次/分，R 呼吸機(jī)輔助通氣， BP 77/40mmHg，體重4.23Kg，SPO2 99%，身長52cm，頭圍:36cm，胸圍:35cm ?；純菏人癄?、反應(yīng)差、臉色蒼白、CRT 2秒，雙肺呼吸音粗，無“三凹征”，可聞及痰鳴音。無皮疹、淋巴結(jié)腫大

3、，其他檢查未見異常。輔助檢查：外院檢查 2017.07.20 血常規(guī)：WBC 7.07109/L，HB 190g/L，L 66.9%。 2017.07.21 CRP 106.12mg/L，PCT100ng/ml，PLT 351109/L，胸片提示雙肺炎癥，心電圖提示竇性心率過速，流感病毒抗原陰性。 入院檢查：1、血常規(guī)：WBC 26.7109/L，N 56%，L 22%，HB 126g/L。 2、凝血四項：PT 16.40s，APTT 4.40s，TT 17.6s，F(xiàn)IB 7.14g/L。個人史 ：無家族史：父母體健，母親產(chǎn)前3天有“感冒”病史，無使用過抗生素、鎮(zhèn)靜劑、地塞米松。否認(rèn)家族中有“

4、地中海貧血”、“葡萄糖-6-磷酸脫氫酶缺乏癥”等遺傳病史，否認(rèn)“肝炎、結(jié)核”等。過敏史：無既往用藥史：1、頭孢哌酮舒巴坦 0.2g，iv.drip，bid（2017.07.20） 2、美羅培南 0.12g，iv.drip，q8h (2017.07.21) 3、萬古霉素 0.042g，iv.drip，q6h （2017.07.21） 4、苯巴比妥 20mg/kg，iv.drip，qd（2017.07.21）5、咪達(dá)唑侖 0.15mg/(kg.h)，iv.drip，qd（2017.07.21）入院診斷： 1、新生兒敗血癥2、新生兒肺炎3、顱內(nèi)感染，待查主要治療藥物：1、美羅培南 0.17g，iv.

5、drip，q8h（2017.07.21-2017.08.11）2、萬古霉素0.06giv.drip，q8h（2017.07.21-2017.08.11）3、注射用青霉素鈉 70萬u，iv.drip，q6h（2017.08.22-2017.12.20）4、氟康唑氯化鈉注射液26mg，po，qd（2017.08.2-2017.12.20）診治過程：本病例為不明病原體感染引起的敗血癥/化膿性腦膜炎?；純簽樽阍庐a(chǎn)，產(chǎn)程、家族史和母親情況均無異常，出生情況正常，出生后正常喂養(yǎng)，無感染高危因素?；純撼錾?3天發(fā)病，屬于晚發(fā)型化膿性腦膜炎。患兒因“在家出現(xiàn)青紫、反應(yīng)差和發(fā)熱1天”在外院住院治療不佳轉(zhuǎn)至我院

6、，入院患兒出現(xiàn)膿毒性休克癥狀“嗜睡、發(fā)紺、發(fā)紫、四肢冰涼、大理石花紋”，入院診斷為“新生兒肺炎、新生兒敗血癥、化膿性腦膜炎（待查）”，患兒感染明確，結(jié)合可能引起晚發(fā)型敗血癥/化膿性腦膜炎的病原體以及患兒病情嚴(yán)重程度（感染性休克），給予腦膜炎劑量美羅培南和萬古霉素抗感染治療，苯巴比妥、咪達(dá)唑侖和芬太尼鎮(zhèn)靜鎮(zhèn)痛治療以及呼吸機(jī)輔助通氣治療。在抗感染治療下，患兒間有發(fā)熱，抽搐情況有所好轉(zhuǎn)，炎癥指標(biāo)有所下降。住院第13天，患兒仍間有發(fā)熱和肢體抖動，復(fù)查炎癥指標(biāo)均有下降，葡聚糖D-檢查結(jié)果172.0pg/ml提示可能為真菌感染，給予氟康唑抗感染治療。住院第23天，患兒仍間有發(fā)熱，肢體有抖動，復(fù)查血常規(guī)及C

7、RP炎癥指標(biāo)基本正常，腦脊液檢查結(jié)果有所好轉(zhuǎn)但仍不正常，繼續(xù)給予美羅培南、萬古霉素聯(lián)合氟康唑抗感染治療。入院第31天，患兒仍間有發(fā)熱和肢體抖動，可能為抗感染不佳或中樞神經(jīng)受損，感染方面考慮為晚發(fā)型無乳鏈球菌感染，改為大劑量青霉素治療。入院第37天，患兒無發(fā)熱，無肢體抖動，復(fù)查血常規(guī)、腦脊液等炎癥指標(biāo)檢測基本正常，但患兒仍需苯巴比妥控制肢體抖動，頭顱B超提示雙側(cè)腦室增寬進(jìn)行性加重，可能為腦膜腦炎后出現(xiàn)粘連性梗阻，目前病情穩(wěn)定，轉(zhuǎn)移神經(jīng)康復(fù)科繼續(xù)進(jìn)一步治療。出院（轉(zhuǎn)科）診斷：1、新生兒化膿性腦膜炎2、新生兒敗血癥3、感染性休克4、多臟器損害（肝臟、心臟、顱腦）4、新生兒肺炎5、真菌感染6、新生兒貧

8、血7、代謝紊亂（低鈉血癥、低鈣血癥）二、討論問題1、初始經(jīng)驗性抗感染治療方案分析?；純喊l(fā)熱、全身發(fā)紫、發(fā)紺、四肢冰涼、皮膚呈大理石花紋，實驗室檢查WBC 26.7109/L，N 56%，L 22%，CRP 106.12mg/L，PCT100ng/ml，胸片提示雙肺炎癥，患兒感染指征明確。該患兒呼吸氣促，可聞及痰鳴音，胸片提示雙肺炎癥，無皮膚破損、腹脹腹瀉以及其他系統(tǒng)異常，優(yōu)先考慮引起敗血癥的病灶為肺部?；純簽槌錾?3天后發(fā)病，屬于晚發(fā)型肺炎，引起肺炎感染的致病菌可能為金黃色葡萄球菌、肺炎鏈球菌、化膿性鏈球菌、銅綠假單胞菌、變形桿菌和克雷伯菌等，另外引起新生兒敗血癥晚發(fā)型的病原體常見為無乳鏈球菌

9、、大腸埃希菌、克雷伯桿菌以及其他G-菌等?；純簾o基礎(chǔ)疾病，院外給予頭孢哌酮舒巴坦、美羅培南和萬古霉素抗感染1天，暫不考慮細(xì)菌耐藥性以及無法判斷藥物的療效，結(jié)合患兒的病情嚴(yán)重呈休克狀態(tài)，根據(jù)實用新生兒學(xué)敗血癥治療中，在病原菌未明確前可以針對G+和G-治療，在得到藥敏結(jié)果后再調(diào)整。該患兒使用美羅培南和萬古霉素聯(lián)合抗感染治療，美羅培南屬于碳青霉素抗菌藥物，對G+、G-菌均有較強抗菌活性，能覆蓋大腸埃希菌、無乳鏈球菌、銅綠假單胞菌等，萬古霉素為糖肽類抗菌藥物，可覆蓋MRSA以及耐美羅培南的肺炎鏈球菌等。在未排除顱內(nèi)感染前，該患兒美羅培南用法用量40mg/kg，iv.drip，q8h合理，萬古霉素使用1

10、5mg/kg，iv.drip，q8h，用法欠規(guī)范，建議使用q6h。美國感染協(xié)會建議兒童在使用萬古霉素治療時，建議血藥濃度監(jiān)測，另外萬古霉素血藥濃度過低無法起到殺菌作用或濃度過高則容易出現(xiàn)腎毒性和耳毒性，根據(jù)萬古霉素臨床應(yīng)用劑量中國專家共識，建議在使用第五次劑量前監(jiān)測血藥濃度，對于引起腦膜炎的MRSA的血藥濃度維持在15-20mg/L。問題2、抗感染治療效果不佳原因分析?；純鹤≡?2天，在美羅培南和萬古霉素聯(lián)合抗感染情況下，已無發(fā)熱、身體抖動，呼吸正常，大小便正常，血常規(guī)、CRP以及PCT下降至正常。但腦脊液檢查仍有為異常：蛋白定性+、白細(xì)胞總數(shù)88106/L、葡萄糖2.00mol/L、微量蛋白

11、1.90g/L。真菌D-葡聚糖檢查：219.10pg/ml。在足劑量足療程美羅培南和萬古霉素聯(lián)合抗感染治療下，患兒腦部仍有炎癥，考慮存在炎癥的非感染因素和仍有病原體的感染因素，感染因素分別可能存在真菌感染、結(jié)核菌感染以及未能覆蓋細(xì)菌等可能性。非感染因素：患兒腦脊液病原體可能已清除，但細(xì)菌反應(yīng)遺留下來的炎癥仍沒有消除。影像學(xué)檢查結(jié)果顯示腦組織有炎癥：頭顱平掃顯示左顳頂枕葉異常并軟腦明顯強化，累及左側(cè)背側(cè)丘腦，胼胝體壓部較前變薄。另外也有相關(guān)文獻(xiàn)報道化膿性腦膜炎在經(jīng)過常規(guī)治療后，發(fā)現(xiàn)腦脊液（白細(xì)胞、微量蛋白、葡萄糖等指標(biāo)）恢復(fù)正常的治療天數(shù)有顯著性差異，特別是腦脊液細(xì)胞數(shù)1000106者，雖然抗生

12、素的選擇上采取了較強藥物，但腦脊液恢復(fù)到正常水平，需要更多的天數(shù)【1】。感染原因：考慮為病毒性感染、真菌感染、結(jié)核桿菌感染以及未能覆蓋的細(xì)菌感染?；純簷z查單胞病毒陰性、TB-DNA的檢查陰性，暫不考慮單胞病毒以及結(jié)核感染。真菌D-葡聚糖檢查異常升高，給予氟康唑抗感染治療后真菌D-葡聚糖降至正常，但腦脊液檢查仍為異常，暫不考慮真菌性腦膜炎?；純簽槌錾?3天后起病，考慮為晚發(fā)型化膿性腦膜炎，常見病原體為GBS【2】、大腸埃希菌以及G-菌等。雖然美羅培南一般對以上病原體敏感，在腦膜炎時可通過腦脊液，但在腦膜炎逐漸康復(fù)時，美羅培南透過血腦屏障的比率將逐漸較少，可能由于美羅培南透過腦脊液量減少，以致在腦

13、脊液的殺菌能力減弱。另外有資料顯示【3】，體外試驗顯示萬古霉素對GBS的作用為抑菌而非殺菌，如果腦脊液GBS菌落數(shù)較高，則腦脊液中的萬古霉素濃度不會超過平均抑菌濃度。所以暫不排除由于藥物的藥動藥效學(xué)原因?qū)е轮委熜Ч患训脑颉栴}3、抗感染治療效果不佳更改方案合理性。 根據(jù)該患兒由于出生后23天起病，考慮為晚發(fā)型化膿性腦膜炎，為了覆蓋常見病原，使用大劑量青霉素聯(lián)合美羅培南抗感染治療。uptodate新生兒細(xì)菌性腦膜炎：治療與結(jié)局推薦大于7日齡的嬰兒使用青霉素45-50萬U/(kg.d)，分次靜脈給藥，每6小時1次【4，5】。該患兒5.8kg使用青霉素73萬U，iv.drip,q6h合理。用藥期

14、間注意觀察患兒有無皮疹、嘔吐、腹脹腹瀉以及呼吸困難等反應(yīng)，以上可能是由于使用青霉素引起的過敏反應(yīng)以及胃腸道反應(yīng)，另外還可能會引起反射亢進(jìn)、知覺障礙、幻覺、抽搐、昏睡等癥狀，以上可能由于使用大劑量青霉素或靜滴速度過快時，大量藥物迅速進(jìn)入腦組織，干擾正常的神經(jīng)功能致炎癥的中樞神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)應(yīng)，即青霉素腦病，應(yīng)給予觀察?？偨Y(jié)： 晚發(fā)型新生兒化膿性腦膜炎最常見病原為GBS和大腸埃希菌，另外晚發(fā)型新生兒腦膜炎的常見致病菌還有肺炎克雷伯桿菌、腸桿菌、窄食單胞菌、不動桿菌等，G+菌如腸球菌屬、凝固酶陰性葡萄球菌、金黃色葡萄球菌亦是常見致病菌，可結(jié)合患兒感染嚴(yán)重程度選用廣譜抗菌強活性藥物進(jìn)行經(jīng)驗性抗感染治療。 本

15、病例為未明病原體引起的敗血癥/化膿性腦膜炎，在給予強強聯(lián)合抗菌藥物美羅培南和萬古霉素抗感染治療后，患兒全身感染得到較好控制，但腦組織炎癥恢復(fù)較慢，可能是細(xì)菌感染引起的炎癥恢復(fù)遷延，也有可能是萬古霉素和美羅培南通過血腦屏障低因而殺菌能力差，以致腦組織炎癥修復(fù)較緩慢，建議可加用進(jìn)入腦組織藥物如青霉素進(jìn)行治療。參考文獻(xiàn)：陶娜, 王愛萍, 吳玉芹. 132例新生兒化膿性腦膜炎腦脊液分析J. 中國小兒急救醫(yī)學(xué), 2013, 20(5):507-508. Albanyan EA, Baker CJ. Is lumbar puncture necessary to exclude meningitis in neonates and young infants: lessons from the group B streptococcus cellulitis- adenitis syndrome. Pediatrics 1998; 102:985.新生兒和小嬰兒B族鏈球菌感染uptodate 。Schauf V, Deveikis A, Riff L,