抗菌藥物PKPD參數(shù)與臨床合理用藥課件

1、抗菌藥物PK/PD參數(shù)與臨床合理用藥李煥德 中南大學(xué)湘雅二醫(yī)院中南大學(xué)藥學(xué)院抗菌藥物PK/PD參數(shù)與臨床合理用藥李煥德 內(nèi)容提要1 背景資料2 pK/PD的概念與基本參數(shù)3 藥物體內(nèi)處置過程的復(fù)習(xí)4 PK/PD參數(shù)與臨床療效的關(guān)系5 PK/PD對(duì)給藥方案的意義與不足6 總結(jié)內(nèi)容提要1 背景資料1、背景資料WHO資料 中國(guó)住院患者抗生素使用率高達(dá)80%，其中廣譜和聯(lián)合使用者占58%，遠(yuǎn)高于30%的國(guó)際水平1、背景資料WHO資料1、背景資料63屆FIP大會(huì)03.8.319.8Pharmacy Information Section 資料抗生素耐藥和院內(nèi)感染已成重大隱患超過10%醫(yī)院承認(rèn)發(fā)生過院內(nèi)感

2、染一些發(fā)達(dá)國(guó)家中，超過60%院內(nèi)感染由抗生素耐藥病原體引起1、背景資料63屆FIP大會(huì)03.8.319.8Pharm1、背景資料多藥耐藥在不斷增加志賀菌屬：1090%對(duì)氨芐耐藥淋球菌：595%對(duì)青霉素耐藥肺炎球菌：1270%對(duì)青霉素耐藥結(jié)核桿菌：240%為MDR金葡菌：584%對(duì)院內(nèi)感染產(chǎn)生MDR綠膿：60%對(duì)炭青霉烯耐藥,慶大,阿米卡星、環(huán)丙耐藥達(dá)90%以上1、背景資料多藥耐藥在不斷增加1、背景資料導(dǎo)致濫用的因素醫(yī)生、患者、食品全球每年生產(chǎn)的抗菌藥物約1/3未用于人類？國(guó)內(nèi)權(quán)威人士及問卷調(diào)查顯示，濫用抗生素的主要是醫(yī)生89%1、背景資料導(dǎo)致濫用的因素2 藥物體內(nèi)過程的復(fù)習(xí)用藥劑量體循環(huán)中藥物

3、濃度吸收（Ka）作用位點(diǎn)的藥物濃度藥理效應(yīng)臨床反應(yīng)性毒療效轉(zhuǎn)運(yùn)常數(shù)K12K21分布于組織中的藥物消除(Ke)代謝排泄Cl=Ke/C藥動(dòng)學(xué)PK藥效學(xué)PD2 藥物體內(nèi)過程的復(fù)習(xí)用藥劑量體循環(huán)中藥物濃度吸收（Ka） 口服給藥的二室模型曲線圖血濃度吸收有效濃度峰濃度（Cmax）Ka時(shí)間（t）分布組（）消除（Ke）AUCTmax血濃度吸收有效濃度峰濃度（Cmax）Ka時(shí)間（t）分布組（effectconc藥物效應(yīng)與濃度曲線圖effectconc藥物效應(yīng)與濃度曲線圖TimeconcentrationsCmax, Tmax, Vd, AUC, T1/2, CL TimeconcentrationsCmax,

4、 Tmax, 3 PK/PD的概念與基本參數(shù)（1）概念PK研究機(jī)體對(duì)藥物的作用ADME PK （ Pharmacokinetics ）PD（Pharmacodynamics）藥理學(xué)兩個(gè)組成部分PD研究藥物對(duì)機(jī)體的作用，劑量對(duì)藥效的影響，藥物對(duì)臨床疾病的效果3 PK/PD的概念與基本參數(shù)（1）概念PK/PD 將劑量時(shí)間濃度效應(yīng)的關(guān)系聯(lián)系在一起研究PK/PD conceffecteffecttimetimeconcPharmacokineticsDoseConc.vs.timePK/PDDoseEffect.vs.timePharmacodynamicsConc. EffectPK/PD的研究示意

5、圖conceffecteffecttimetimeconcPh（2）基本參數(shù) PK參數(shù)與吸收相關(guān)的PK參數(shù)吸收半衰期（T1/2）吸收速率常數(shù)（Ka）生物利用度（F）達(dá)峰時(shí)間（Tmax）血藥峰濃度（Cmax）（2）基本參數(shù) PK參數(shù)與吸收相關(guān)的PK參數(shù)與分布有關(guān)的PK常數(shù)表觀分布容積（ Vd） 藥物脂溶性愈低蛋白結(jié)合率愈高易保留于血漿，Vd相對(duì)較小，如磺胺類，青霉素類，頭孢菌素類,反之，Vd較大，如喹諾酮類，大環(huán)內(nèi)酯類體內(nèi)分布廣泛血漿蛋白結(jié)合量（Dp） Dp/PT=D/KD+D與分布有關(guān)的PK常數(shù)與代謝和排泄有關(guān)的PK參數(shù)消除半衰期（t 1/2）消除速率常數(shù)（Ke）清除率(Cl)與代謝和排泄有關(guān)

6、的PK參數(shù)生物利用度的概念 被試口服制劑 AUC（oral） 靜注給藥 AUC(in) F（絕對(duì)）= =F（相對(duì)）= =被試口服制劑參比口服制劑AUC(T)AUC(R)生物利用度的概念 被試口服制劑 此處生物利用度所表示的只是吸收程度，不能表示速度，更未考慮藥效的問題MIC此處生物利用度所表示的只是吸收程度，不能表示速度，更未考慮藥PD參數(shù) 抗生素藥效學(xué)指標(biāo)體 外： 1.MIC/MBC 2.殺菌曲線 3.聯(lián)合藥敏試驗(yàn) 4.抗生素后效應(yīng)體 內(nèi)： 1.ED50（動(dòng)物） 2.人體有效（率）體內(nèi)外綜合：血清殺菌滴度PD參數(shù) 抗生素藥效學(xué)指標(biāo)體 外： 1.MIC/MBPK/PD綜合參數(shù)藥代動(dòng)力學(xué)與藥效學(xué)

7、關(guān)系圖PK/PD綜合參數(shù)藥代動(dòng)力學(xué)與藥效學(xué)關(guān)系圖AUC 024/MIC(AUIC)C max/MICSBAFBATMICPAEAUC 024/MIC(AUIC)4 PK/PD參數(shù)與臨床療效關(guān)系（1）抗菌藥物按殺菌活性分類第一大類：時(shí)間依賴殺菌劑持續(xù)后效應(yīng)-無或輕、中度 -內(nèi)酰胺類 (青霉素類、頭孢菌素、氨曲南、碳烯類)，克林和大環(huán)(紅、克)、四環(huán)、鏈、萬古在MIC4-5倍時(shí)殺菌率即處于飽和殺菌范圍主要依賴于接觸時(shí)間血藥濃度超過MIC時(shí)間（TMIC)是與臨床療效相關(guān)的主要參數(shù)4 PK/PD參數(shù)與臨床療效關(guān)系（1）抗菌藥物按殺菌活性分（1）抗菌藥物按殺菌活性分類第二大類：濃度依賴殺菌藥物持續(xù)后效應(yīng)

8、氨基糖苷類、喹諾酮類、甲硝唑投藥目標(biāo)達(dá)到最大藥物接觸，藥物濃度越高殺菌率及殺菌范圍也越大24小時(shí)AUC/MIC、峰濃度/MIC是療效相關(guān)的主要參數(shù)（1）抗菌藥物按殺菌活性分類第二大類：濃度依賴殺菌藥物第三大類：與時(shí)間有關(guān)但t 1/2 or PAE 長(zhǎng)頭孢曲松t 1/2 8h，因此在臨床設(shè)計(jì)給藥方案時(shí)是非常重要的依據(jù)（1）抗菌藥物按殺菌活性分類（1）抗菌藥物按殺菌活性分類（2）抗菌藥物合理應(yīng)用的藥效學(xué)考慮藥動(dòng)學(xué)/藥效學(xué)參數(shù)與抗菌效力的關(guān)糸（2）抗菌藥物合理應(yīng)用的藥效學(xué)考慮藥動(dòng)學(xué)/藥效學(xué)參數(shù)與抗菌效藥效學(xué)及藥代動(dòng)力學(xué)重要參數(shù)時(shí)間依賴型的抗生素TMIC：血藥濃度超過MIC的維持時(shí)間TMIC%：血藥濃

9、度超過MIC的時(shí)間與給藥間隔時(shí)間的比值TMIC% =TMIC給藥間隔TMIC給藥間隔MIC90時(shí)間濃度（2）抗菌藥物合理應(yīng)用的藥效學(xué)考慮藥效學(xué)及藥代動(dòng)力學(xué)重要參數(shù)時(shí)間依賴型的抗生素TMIC-內(nèi)酰胺類血藥濃度高于MIC時(shí)間最主要參數(shù)給藥間期并不需要都超過MICTMIC3040%起效TMIC 4050%保證有效細(xì)菌清除藥效學(xué)及藥代動(dòng)力學(xué)重要參數(shù)-時(shí)間依賴型抗生素（2）抗菌藥物合理應(yīng)用的藥效學(xué)考慮-內(nèi)酰胺類藥效學(xué)及藥代動(dòng)力學(xué)重要參數(shù)-時(shí)間依賴型抗生素1008060402000 20 40 60 80 100Time above MIC (%)Bacteriologic Cure (%)藥效學(xué)及藥代動(dòng)

10、力學(xué)重要參數(shù)時(shí)間依賴型的抗生素肺炎鏈球菌感染動(dòng)物的模型青霉素頭孢菌素有效的細(xì)菌清除：青霉素：TMIC%40%頭孢菌素： TMIC%50%（2）抗菌藥物合理應(yīng)用的藥效學(xué)考慮1000 20 40 601008060402000 20 40 60 80 100Time above MIC (%)Mortality after 4 days of therapy (%)藥效學(xué)及藥代動(dòng)力學(xué)重要參數(shù)時(shí)間依賴型的抗生素肺炎鏈球菌感染動(dòng)物的模型青霉素頭孢菌素有效的細(xì)菌清除：青霉素：TMIC%40%頭孢： TMIC%50%1000 20 40 表：Cefedinir 600mg Qd及300mg Bid對(duì)化膿性

11、鏈球菌的根除率及治愈率的比較成人/青少年Cefedinir 600mg QDCefedinir 300mg Bid化膿性鏈球菌消除率臨床治愈率TMIC91%95%75%92%96% 85% 表：Cefedinir 600mg Qd及300mgconc0 2 4 6 8 10 12 14 TimeMIC0.016g/mlconc0 2濃度依賴性藥物,氨基糖苷類、氟喹諾酮類主要評(píng)價(jià)參數(shù)：AUC024/MIC (AUIC)、 Cmax/MIC濃度依賴性藥物,氨基糖苷類、氟喹諾酮類血濃度時(shí)間（t）MICCmaxAUC（effect）AUC024血濃度時(shí)間（t）MICCmaxAUC（effect）AUC

12、0理論上希望Cmax,AUC024都大于MIC最好，實(shí)際很難做到，特別是吸收快,t1/2短的藥物，為了維持血藥濃度持續(xù)時(shí)間，減少給藥次數(shù)將其制成緩釋片時(shí)，Cmax理論上希望Cmax,AUC024都大于MIC最好，實(shí)際很難某些藥由普通片制成緩釋片后為了使Cmax盡快達(dá)到最大，AUC保持最大，采用療貫治療方法較為理想血濃度 A C D B MICCmaxCmax時(shí)間(t)血濃度 A C 喹諾酮類為典型濃度依賴性抗菌藥，濃度越高 ，病原菌清除越快，細(xì)菌產(chǎn)生耐藥的可能性越小，最好的評(píng)估參數(shù)為AUIC與Cmax/MIC，良好的AUIC和較高的Cmax/MIC可以預(yù)測(cè)臨床療效喹諾酮類為典型濃度依賴性抗菌藥

13、，濃度越高 ，病原菌清除越快，F(xiàn)orrest研究發(fā)現(xiàn)，64例使用喹諾酮類治療的肺炎患者中UC024/MIC125時(shí)，療效和細(xì)菌清除率為42%和26%，當(dāng)AUC024/MIC125時(shí)，兩者分別為80和82%，因此認(rèn)為，AUC024/MIC為125時(shí)為抗肺炎鏈球菌的最低有效值Forrest研究發(fā)現(xiàn)，64例使用喹諾酮類治療的肺炎患者中U表 氟喹諾酮類藥物抗肺炎鏈球菌的 AUC/MIC及Cmax/MIC比較表AUC=藥時(shí)曲紅下面積，Cmax =血漿藥物濃度峰值，MIC=最小抑菌濃度藥物 劑量(mg) Cmax(mg/L) AUC(mgh/L) MIC90 AUIC Cmax/MIC90莫西 400 4

14、.5 48 0.25 192 18加替 400 3.4 32.4 0.5 64 6.8左氧 500 5.7 47.5 1.0 47.5 5.7表 氟喹諾酮類藥物抗肺炎鏈球菌的 AU圖 三種喹諾酮藥物AUIC比較1926447.5200150100500 莫西沙星 加替沙星 左氧圖 三種喹諾酮藥物AUIC比較1926447.5200 5. PK/PD對(duì)給藥方案的指導(dǎo)意義5. PK/PD對(duì)給藥方案的指導(dǎo)意義(1)氨基糖苷類日劑量單次給藥提高抗菌活性 氨基糖苷類屬濃度依賴型抗生素其Cmax/MIC與臨床療效呈正相關(guān)在日劑量不變情況下，單次給藥可獲得比多次給藥更高的Cmax，使Cmax/MIC值增大，

15、明顯提高抗菌活性和臨床療效但注意Cmax不得超過最低毒性劑量Moore RD. et al. J Infectious Diseases.1987,155(1)93-98(1)氨基糖苷類日劑量單次給藥提高抗菌活性 Moore 降低耐藥性發(fā)生 體外試驗(yàn)可見細(xì)菌與氨基糖苷類首次接觸后，在藥物消除數(shù)小時(shí)再接觸時(shí)出現(xiàn)適應(yīng)性耐藥效應(yīng)（adaptive resistsnce）是抗生素后效應(yīng)期（PA phase）藥物持續(xù)作用的結(jié)果 日劑量單次給藥既提供相對(duì)高的藥物濃度避免了首劑效應(yīng)，此時(shí)氨基糖苷類殺菌效應(yīng)最佳 日劑量單次給藥可通過減少細(xì)菌與藥物接觸時(shí)間降低產(chǎn)生鈍化酶的可能性 降低耐藥性發(fā)生 降低腎毒性 腎皮

16、質(zhì)對(duì)氨基糖苷的攝取具有飽和性,血濃度高與近曲小管的吸收無線性關(guān)系，高血藥濃度也只能保持一定坪值因而相同日劑量單次給藥Cmax相對(duì)較高，但腎皮質(zhì)對(duì)藥物攝取并無明顯增加一日多次或持續(xù)靜點(diǎn)時(shí)，盡管血藥峰濃度較低，但維持時(shí)間長(zhǎng)，因而有較高比例的藥物被腎皮質(zhì)所攝取，造成蓄積中毒 降低腎毒性 降低耳毒性本類藥的耳毒性取決于藥物在耳蝸和淋巴中的蓄積程度,主要由于血藥谷濃度較高而緩慢滲入內(nèi)耳淋巴液蓄積所致；其次是接觸時(shí)間長(zhǎng)短時(shí)較高血藥濃度在耳外淋巴不會(huì)產(chǎn)生藥物蓄積,因此日劑量單次給藥可減少內(nèi)耳的藥物降低耳毒性1 Fishman D N ,Kaye K M. Infect Dis Clin Nirth Am ,

17、200014(2):475 降低耳毒性本類藥的耳毒性取決于藥物在耳蝸和淋巴中的蓄積程(2)氟喹諾酮類抗菌藥諾酮與氨基糖苷類同屬濃度依賴性抗菌藥物，且有較長(zhǎng)的后效應(yīng),評(píng)價(jià)療效的主要參數(shù)為Cmax/MIC、AUC/MIC研究表明左氧氟沙星對(duì)革蘭陰性菌的24小時(shí)AUC/MIC比值應(yīng)在100以上，對(duì)肺炎鏈球菌的24小時(shí)AUC/MIC比值應(yīng)達(dá)2530,Cmax/MIC達(dá)8-10較合適.給藥間隔可參考Cmax/ MIC , AUC/MIC T1/2和PAE ，多為每日1-2次(2)氟喹諾酮類抗菌藥諾酮與氨基糖苷類同屬濃度依賴性抗菌藥物(2)-內(nèi)酰胺類-內(nèi)酰胺類包括青霉素、頭孢菌素、氨曲南等，為時(shí)間依賴性抗

18、菌藥物TMIC是評(píng)定該類藥物療效的重要參數(shù)要達(dá)到最大抗菌作用，應(yīng)使TMIC為給藥間隔40%50%以上(2)-內(nèi)酰胺類-內(nèi)酰胺類包括青霉素、頭孢菌素、氨曲南等T1/2大于2的-內(nèi)酰胺類12g，TMIC達(dá)12小時(shí)如頭孢替坦,頭孢尼西到24小時(shí)如頭孢曲松T1/2 為12-內(nèi)酰胺類氨曲南,頭孢唑啉,頭孢他啶,頭孢噻肟，每日23次可使大部分給藥間隔時(shí)間內(nèi)藥物濃度高于MICT1/2為3060min頭孢類和青霉素類需每日多次給藥碳青霉素烯：亞胺培南,美洛培南對(duì)繁殖期和靜止期細(xì)菌有強(qiáng)大殺菌活性，又有較長(zhǎng)PAE，因此可適當(dāng)延長(zhǎng)給藥間隔時(shí)間，采取每日1-2次方案T1/2大于2的-內(nèi)酰胺類12g，TMIC達(dá)12小時(shí)

19、臨床常見頭孢菌素的半衰期0123456789頭孢西丁頭孢甲肟頭孢孟多孢頭噻肟頭孢呋辛頭孢磺啶頭孢唑肟頭孢唑啉頭孢他啶頭孢派酮拉他頭孢頭孢替坦頭孢曲松1克靜脈注射小時(shí)TKnothe et al., 1984頭孢曲松是半衰期最長(zhǎng)的頭孢菌素：610小時(shí)平均 8小時(shí)臨床常見頭孢菌素的半衰期0123456789頭孢西丁頭孢甲肟頭孢曲松1.0靜脈單次給藥頭孢曲松B頭孢噻肟BMIC90 TMIC90(h)MIC90 TMIC90(h)致病菌(mg/L)總游離(mg/L)總游離大腸桿菌0.0674.444.20.069.28.5肺炎克雷白氏菌0.12567.036.80.1258.27.5奇異變形桿菌0.01

20、687.857.50.0310.29.5金黃色葡萄球菌8C25.01024.23.5流感嗜血桿菌0.169.339.00.18.57.8肺炎鏈球菌0.169.339.00.46.55.80公斤成7人注射1g藥物后，總藥物濃度和游離藥物濃度超過MIC90的時(shí)間(TMIC90)與MIC90AA: MIC90的資料取自Widderman和Atkinson,1991;其中流感嗜血桿菌和肺炎鏈球菌的MIC90取自Neu等，1986。B：藥代動(dòng)力學(xué)資料取自Vozeh等1980。C：這個(gè)數(shù)值很高，一般說頭孢曲松和頭孢噻肟對(duì)金黃色葡萄球菌的MIC差別不會(huì)這么大。Pfaller等（1993）測(cè)得頭孢曲松對(duì)苯甲異

21、惡唑青霉素敏感的金黃色葡萄球菌的MIC是4.0頭孢曲松1.0靜脈單次給藥頭孢曲松B頭孢噻肟B0公主要抗菌藥物的藥效學(xué)參數(shù)MIC50-90TMIC%MIC50-90TMIC%MIC%MIC5血清濃度與MIC的比值Jap.J.Antibiotics. 1991;44(10):1168Chemotherapy. 1979; 27 (S-7): 362 頭孢地尼 MIC80 0.2 g/mL頭孢克洛MIC80 2 g/mL620412345678（h）0108620412345678（h)0給藥后時(shí)間(g/mL)血清濃度血清濃度/ MIC108100mg 頭孢地尼250mg 頭孢克洛 頭孢地尼 頭孢克

22、洛(金葡菌 MSSA) 血清濃度血清濃度/MIC給藥后時(shí)間血清濃度與MIC的比值Jap.J.Antibiotics. 化膿鏈球菌01.41.21.00.80.20.40.00.6123456787.5h or over頭孢地尼（h）MIC80 0.025 g/mL4.5hMIC80 0.13 g/mL7.43108620412345678頭孢克洛（h）0(g/mL)(g/mL)1.11100mg 頭孢地尼250mg 頭孢克洛頭孢地尼與頭孢克洛藥動(dòng)學(xué)比較血清濃度血清濃度給藥后時(shí)間Jap.J.Antibiotics. 1991; 44(10):1168Chemotherapy. 1979; 27

23、(S-7): 362, Calculated from data of Yamanashi Red Cross Hospital給藥后時(shí)間化膿鏈球菌01.41.21.00.80.20.40.00.6肺炎鏈球菌（PSSP）MIC80 0.39 g/mL1.11（h）2.4hMIC80 1 g/mL7.43108620412345678（h）05.4h01.41.21.00.80.20.40.00.612345678(g/mL)(g/mL)100mg 頭孢地尼250mg 頭孢克洛全澤復(fù)頭孢克洛頭孢地尼與頭孢克洛藥動(dòng)學(xué)比較血清濃度血清濃度給藥后時(shí)間給藥后時(shí)間Jap.J.Antibiotics. 19

24、91; 44(10):1168Chemotherapy. 1979; 27 (S-7): 362, Calculated from data of Yamanashi Red Cross Hospital肺炎鏈球菌（PSSP）MIC801.11（h）2.4hMIC01.41.21.00.80.20.40.00.68金葡菌 （MSSA）1.1112347.2h567頭孢地尼100mg 頭孢地尼MIC80 0.2 g/mL（h）1.7hMIC80 2 g/mL7.43108620412345678頭孢克洛250mg 頭孢克洛（h）0頭孢地尼與頭孢克洛藥動(dòng)學(xué)比較Jap.J.Antibiotics.

25、1991; 44(10):1168Chemotherapy. 1979; 27 (S-7): 362, Calculated from data of Yamanashi Red Cross Hospital(g/mL)(g/mL)血清濃度血清濃度給藥后時(shí)間給藥后時(shí)間01.41.21.00.80.20.40.00.68金葡菌 流感嗜血桿菌（BLA-)MIC80 0.25 g/mL6.6h01.41.21.00.80.20.40.00.612345678頭孢地尼（h）1.7hMIC80 2 g/mL7.43108620412345678頭孢克洛（h）0(g/mL)(g/mL)250mg 頭孢克洛100mg 頭孢地尼1.11頭孢地尼與頭孢克洛藥動(dòng)學(xué)比較血清濃度血清濃度給藥后時(shí)間給藥后時(shí)間Jap.J.Antibiotics. 1991; 44(10):1168Chemotherapy. 1979; 27 (S-7): 362, Calculated from data of Yamanashi Red Cross Hospital流感嗜血桿菌（BLA-)MIC8001.41.21.00.8卡他莫拉菌5.4h頭孢地尼（h）MIC80 0.39 g/mL1.1hMIC80 4 g/mL7.43108620412345678頭孢克洛（h）001.41.2