重癥感染的抗菌治療(俞云松2014-3-4杭州-克蓓寧)課件

1、重癥感染的抗菌治療浙江大學醫(yī)學院附屬邵逸夫醫(yī)院感染科 俞云松什么是重癥感染？ 考慮是細菌感染的： 昏迷 ，休克 多器官衰竭 低溫（36C）比高熱（ 39C ）病情重 粒細胞減少或缺乏比白細胞高病情重 血小板減少 CRP，PCT值 升高程度合理評估感染患者病情，選擇恰當治療場所(以CAP為例)應用CURB-65評分系統(tǒng)評估患者需要接觸治療的場所患者評分0-1分，死亡率2死亡風險更高(19%)作為重癥CAP患者接受入院治療CURB-65 評分系統(tǒng)以重癥肺炎入院治療，特別是CURB-65 評分 = 4 或5時應考慮入住ICU符合以下任一因素:C-意識障礙*U-尿素氮 7 mmol/lR-呼吸頻速 3

2、0/minB-血壓 (SBP 90 mmHg or DBP 60 mm Hg)年齡 65 years0或123組 1：死亡率低(1.5%)(n=324， 死亡=5)組 2：死亡率居中(9.2%)(n=184， 死亡=17)組 2：死亡率高(22%)(n=210， 死亡=47)治療選擇家庭治療考慮住院治療可以選擇短期住院、醫(yī)院門診隨訪*對人、地點、時間的認知障礙.Lim WS et al. Thorax. 2003;58:377-82.PSI評分同樣可根據(jù)患者病情以選擇適當?shù)闹委焾鏊鵓SI評分患者特征得分年齡 男性年齡-10 女性年齡+10腫瘤+30肝臟疾病+20充血性心力衰竭+10腦血管疾病+

3、10腎臟疾病+10精神狀態(tài)改變+20呼吸頻率30 次/分+20收縮壓90mmHg+20體溫低于35度或高于40度+15心率125次/分+10PSI評分患者特征得分PH30mg/dl +20鈉130 mEq/+20葡萄糖250mg/dl+10紅細胞壓積30%+10PaO2 60 mmHg 或 O2 飽和度 90% +10胸膜滲出液+10危險I期年齡50歲，無左側表格所列體征危險因素評估否是得分130V期門診治療觀察24小時住院治療，評估疾病嚴重程度POLVERINO E et al. Minerva Anestesiol 2011;77:196-11 合理評估感染患者病情，選擇恰當治療場所(以C

4、AP為例)5重癥肺炎的診斷依據(jù)意識障礙呼吸頻率30 次/分少尿，尿量20 ml / h 或 80 ml /4h 或并發(fā)急性腎功能衰竭需要透析治療動脈收縮壓90 mmHgPaO2 60 mmHg，PaO2/ FiO250%并發(fā)膿毒性休克呼吸衰竭：動脈血氣分析PaO250 mmHg，PaO2/ FiO22倍以上Severe sepsis定義：sepsis導致的組織低灌注或器官功能障礙（以下任一條由感染導致）Sepsis導致的低血壓：SBP90mmHg，MAP40mmHg乳酸升高少尿：2h液體復蘇后尿量0.5ml/kg/h急性肺損傷（無肺炎）： PaO2/FiO2250急性肺損傷（肺炎）： PaO2

5、/FiO2176.8umol/lTB34.2umol/L血小板1.511重癥膿毒癥及膿毒性休克severe sepsis：sepsis+繼發(fā)于感染的急性器官功能不全或組織低灌注septic shock：severe sepsis+液體復蘇不能改善的持續(xù)低血壓Crit Care Med, 2013; 41(2): 580-637InfectionParasiteVirusFungusBacteriaTraumaBurnsSepsisSIRSSevereSepsisSevereSIRSAdapted from SCCM ACCP Consensus GuidelinesshockBSI1. Kol

6、lef MH, et al. Chest. 1998;113:412-20.2. Kollef MH, et al. Chest. 1999;115:462-74.重癥感染初始不適當抗菌治療將導致病死率顯著提高42.017.7P 0.001 危重患者 2病死率 (% )60.833.3010203040506070P 200/hp,白細胞100-200/hp；通用細菌Gram：G+coocus。培養(yǎng)結果治療過程入院時可以加抗MRSA藥物目標治療：按照MSSA治療產(chǎn)ESBLs菌株感染治療藥物治療藥物 碳青霉烯類 復合制劑 頭霉素類 氨基糖苷類 氟喹諾酮類 磷霉素 甘氨酰環(huán)類 （替加環(huán)素） 多粘菌

7、素 呋喃妥因等也可取得臨床療效，但一般不作為首選。產(chǎn)ESBLs菌株血行感染：不同抗菌藥物經(jīng)驗性治療療效比較Clinical Infectious Diseases 2003; 39:317碳青霉烯類抗生素產(chǎn)ESBLs菌株血行感染：不同抗菌藥物經(jīng)驗性治療療效比較不同抗菌藥物治療方案30天病死率比較 ：Thirty-day mortality rates碳青霉烯類 12.9% (8 of 62)頭孢菌素 26.9% (7 of 26)氨基糖苷類26.9% (7 of 26)選擇碳青霉烯類抗生素作為產(chǎn)ESBLs菌株感染的經(jīng)驗性治療的合理性！Bloodstream Infections Due to

8、Extended-SpectrumBeta-Lactamase-Producing Escherichia coli and Klebsiella pneumoniae:Risk Factors for Mortality and Treatment Outcome, with SpecialEmphasis on Antimicrobial Therapy. AAC. 2004, 48,(12),p. 45744581存活率30酶抑制劑復合制劑的地位輕中度感染：可選擇頭孢哌酮/舒巴坦，哌拉西林/他唑巴坦需加大劑量使用：頭孢哌酮/舒巴坦2g/3g，q8h；哌拉西林/他唑巴坦4.5h，q6h其他

9、-內(nèi)酰胺/-內(nèi)酰胺酶復合制劑不推薦使用產(chǎn)ESBLs菌株感染不同抗菌藥物經(jīng)驗性治療療效比較內(nèi)酰胺酶抑制劑合劑需要高的劑量（PK/PD參數(shù)的要求）存在酶抑制劑不能滅活的染色體介導的AmpC酶 （3-5%）不作為產(chǎn)ESBLs菌株嚴重感染病人治療的首選！ （近10%病人療效不佳） Current Opinion in Pharmacology 2007, 7:459469你認為該怎么辦？病人女性81歲1月6日：左腘窩疼痛，局部腫，壓痛WBC7.6*E9 N:77.2%,CRP65mg/L1月20日胸悶、氣急CTPA：肺動脈栓塞1月23日出現(xiàn)發(fā)熱白細胞WBC6.1*E9 N76%,CRP10.3mg/L

10、38.5上升至39.2（羅氏芬）1月26日改舒普深1月29日體溫降到38.5度2月1日加了拜復樂2月3日出現(xiàn)腹瀉右腘窩腫痛停藥，4、5號均40度（這期間CRP最高98mg/L，后來在60mg/L左右）33頭霉素類對ESBL穩(wěn)定，不被水解臨床療效不夠理想外膜孔蛋白表達下降誘導或高產(chǎn)AmpC酶不建議作為產(chǎn)ESBL菌株感染一線治療可用于產(chǎn)ESBL細菌感染的降階梯治療 Int J Antimicrob Agents 2008;31:467-71Korean J Lab Med 2008 Dec; 28(06) 401-412 產(chǎn)ESBLs菌株感染：不同抗菌藥物經(jīng)驗性治療療效比較氟喹諾酮類部分臨床研究證

11、實環(huán)丙沙星治療產(chǎn)ESBLs菌株感染的有效性但產(chǎn)ESBLs合并對氟喹諾酮類耐藥菌株迅速增加！中國臺灣，20% 的產(chǎn)ESBL肺炎克雷伯菌對環(huán)丙沙星耐藥亞洲其他地區(qū)的產(chǎn)ESBLs菌株環(huán)丙沙星耐藥率很高美國，產(chǎn)ESBLs合并環(huán)丙沙星耐藥菌株的爆發(fā)流行，如1999年15家醫(yī)院中的34肺克產(chǎn)ESBLs，其中僅42對環(huán)丙沙星敏感尤其是中國大陸（產(chǎn)ESBLs菌株70%以上耐藥）Bell JM, et al. Prevalence of extended spectrum b-lactamase (ESBL)-producing clinical isolates in the Asia-Pacific reg

12、ion and South Africa: regional results from SENTRY Antimicrobial Surveillance Program (199899). Diagn Microbiol Infect Dis 2002; 42:1938. Yu WL, et al. Molecular epidemiology of extendedspectrum b-lactamase-producing, fluoroquinolone-resistant isolates of Klebsiella pneumoniae in Taiwan. J Clin Micr

13、obiol 2002; 40:46669.Quale JM, et al. Molecular epidemiology of a citywide outbreak of extended-spectrum b-lactamaseproducing Klebsiella pneumoniae infection. Clin Infect Dis 2002; 35:83441.國內(nèi)ESBLs菌株感染治療1. 嚴重感染的病人：碳青霉烯類；2. 輕中度的感染：可選擇復合制劑（舒普深或特治星），應用時劑量應適當加大；療效不佳 時可改碳青霉烯類；3. 頭霉素也可應用，但耐藥比國外嚴重；4. 環(huán)丙沙星8

14、5%左右耐藥；阿米卡星50%左右耐藥。Clin Infect Dis. 2010 Jan 1;50(1):40-8.危險因素和預后西班牙13家三甲醫(yī)院2004.102006.16000，000病人產(chǎn)ESBL大腸埃希菌引起社區(qū)發(fā)作性敗血癥危險因素的多變量分析Clin Infect Dis. 2010 Jan 1;50(1):40-8.影響預后的因素Clin Infect Dis. 2010 Jan 1;50(1):40-8.產(chǎn)ESBLs菌株感染的危險因素Clinical Infectious Diseases 2001; 32:116271產(chǎn)ESBLs菌株感染的合并癥Clinical Infec

15、tious Diseases 2001; 32:116271腸桿菌科為可能病原體感染1.產(chǎn)ESBL危險因素判斷2.病情危重判斷三代頭孢菌素，喹諾酮類等輕中度：頭孢哌酮/舒巴坦哌拉西林/他唑巴坦重癥感染：碳青霉烯類YESNO降階梯治療：頭霉素類氧頭孢烯類1.送培養(yǎng)盡可能獲取病原學依據(jù)，轉為目標治療2.監(jiān)測癥狀、體征、血炎癥指標變化其他有ESBLs危險因素的感染膽道感染泌尿道感染腹腔感染肝膿腫等感染沒有繼發(fā) severe sepsis septic shock可以首選高劑量的復合制劑，療效不佳時改為碳青霉烯類AmpC酶是由染色體介導的 -內(nèi)酰胺酶，近年也有少數(shù)質(zhì)粒介導的AmpC酶在不同國家被發(fā)現(xiàn)絕

16、大多數(shù)革蘭氏陰性桿菌都具有產(chǎn)生AmpC酶的能力，但通常情況下產(chǎn)酶量很少，在臨床上并不形成耐藥，但如果細菌阻遏AmpC酶產(chǎn)生的基因發(fā)生突變，細菌就可持續(xù)高產(chǎn)AmpC酶， 對絕大多數(shù)-內(nèi)酰胺抗生素產(chǎn)生耐藥臨床常見的高產(chǎn)AmpC酶細菌為腸桿菌屬細菌及部分不動桿菌，銅綠假單胞菌等 產(chǎn)AmpC酶革蘭陰性桿菌感染 產(chǎn)AmpC酶耐藥菌引發(fā)的臨床后果更嚴重產(chǎn)AmpC酶腸桿菌屬感染患者死亡率是非耐藥菌感染患者的2倍產(chǎn)AmpC酶細菌感染的患者死亡率更高死亡率%15%32%P=0.03非耐藥菌產(chǎn)AmpC酶耐藥菌Joseph WC, et al. Ann Intern Med. 1991; 115:585-590單純

17、高產(chǎn)AmpC酶陰溝腸桿菌的抗生素敏感性（1）單純高產(chǎn)AmpC酶陰溝腸桿菌的抗生素敏感性（2）同時高產(chǎn)AmpC酶和ESBLs陰溝腸桿菌的抗生素敏感性（1）同時高產(chǎn)AmpC酶和ESBLs陰溝腸桿菌的抗生素敏感性（2）碳青霉烯類抗生素，如克蓓寧、泰能、美平等四代頭孢菌素氟喹諾酮類: 環(huán)丙沙星，左氧氟沙星氨基糖苷類: 阿米卡星 #：Inoue K, et al. Chemotherapy 1995，41(4)：257-266持續(xù)高產(chǎn)AmpC酶細菌感染的治療對策避免使用第三代頭孢菌素，酶抑制劑復合制劑，氟氧頭孢 (flomoxef)#1組(AmpC)-內(nèi)酰胺酶的選擇可誘導菌株的菌落由于ampD突變產(chǎn)生的

18、耐藥菌株(腸桿菌屬細菌：1/105耐藥菌株的篩選耐藥菌株的擴增和繁殖頭孢他啶，頭孢曲松，哌拉西林 Resistance mechanisms of MDPA角膜炎醫(yī)院獲得性泌尿系感染 12%燒傷感染死亡率達60%VAP 死亡率達38%-60%肺炎 16%銅綠假單胞菌感染的高死亡率血流感染 10%Cell-to-Cell Signaling and Pseudomonas aeruginosa Infections Emerging Infectious Diseases Vol. 4, No. 4, October.December 1998手術傷口感染 8%免疫抑制 死亡總數(shù)30%AIDS死

19、亡總數(shù) 50%臨床分離菌主要為需氧革蘭陰性菌以及革蘭陽性球菌其中，銅綠假單胞菌、金葡菌以及腸道桿菌占主導地位 David R Park. Respiratory Care , 2005, 50 ( 6): 742-765HAP/VAP臨床分離菌特點血液病病人感染病原菌分布Journal of Antimicrobial Chemotherapy，2008During the period of the study (June 2004September 2005),823 patients were admitted to the haematological ward ofour insti

20、tution in Italy. Acute leukaemia (AL) was the underlying haematological disease in 30.1% of admissions, lymphoma in 28.3% and multiple myeloma in 23.7%.抗銅綠假單胞菌活性的抗菌藥物慶大霉素, 阿米卡星, 妥布霉素環(huán)丙沙星,左氧氟沙星,頭孢哌酮，頭孢他定, 頭孢吡肟, 頭孢匹羅哌拉西林,替卡西林，哌拉西林/三唑巴坦，替卡西林/克拉維酸美羅培南, 亞胺培南, 帕尼培南(克倍寧)、多利培南氨基糖苷類抗假單胞菌喹諾酮類抗假單胞菌頭孢菌素抗假單胞菌青霉素

21、類及酶抑制劑復合制劑抗假單胞菌碳青霉烯類多粘菌素B 、E氨曲南多粘菌素單環(huán)酰胺類TapperHilfMendelsonIgraKuikka多藥聯(lián)合治療降低銅綠感染死亡率Does combination antimicrobial therapy reduce mortality in Gram-negative bacteraemia A meta-analysis Lancet Infect Dis 2004; 4: 5192768.1826.5726.6713.3326.8379.4146.5144.4414.29400102030405060708090100死亡率（%）聯(lián)合用藥單藥治療

22、銅綠假單胞菌感染治療聯(lián)合治療優(yōu)于單藥治療協(xié)同作用，增強抗菌活性預防耐藥的產(chǎn)生可減少劑量，降低毒性銅綠假單胞菌感染治療聯(lián)合治療優(yōu)于單藥治療Randomized trial of combination versus monotherapy for the empiric treatment of suspected ventilator-associated pneumonia Crit Care Med 2008 Vol.36,No.3治療G-耐藥桿菌（銅綠假單胞菌、鮑曼不動桿菌）VAP的效果比較單藥治療（碳青霉烯）n=17聯(lián)合治療（碳青霉烯+氟喹諾酮）n=39起始充分治療率，%18.884.

23、228天臨床治愈率，%29.451.328天微生物清除率，%29.464.1機械通氣時間，天1510.7ICU入住時間，天21.214.2住院時間，天111.45528天死亡率，%29.425.6ICU死亡率，%29.423.1住院死亡率，%41.233.32010.03.2759聯(lián)合用藥大大增強殺菌作用克倍寧可樂必妥碳青霉烯類阻止細胞壁合成，氟喹諾酮類阻礙DNA復制及轉錄！60株銅綠假單胞菌帕尼培南和左氧氟沙星聯(lián)合作用結果及FIC值帕尼培南敏感菌株帕尼培南耐藥菌株菌株數(shù)百分比（%）菌株數(shù)百分比（%）協(xié)同00.0 00.0部分協(xié)同723.3 2170.0相加1963.3 00無關413.3 9

24、30.0拮抗00.0 00合計30100.0 30100FICmin0.750.51FICmax1.011.02不動桿菌感染的藥物選擇舒巴坦及含舒巴坦的內(nèi)酰胺類抗生素的復合制劑碳青霉烯類抗生素多粘菌素替加環(huán)素四環(huán)素類抗菌藥物氨基糖苷類抗生素其他（磷霉素等）常用于治療鮑曼不動桿菌的抗菌藥物特點中國鮑曼不動桿菌感染診治與防控專家共識藥物種類藥物特點舒巴坦及含舒巴坦的內(nèi)酰胺酶抑制劑合劑舒巴坦及舒巴坦合劑對鮑曼不動桿菌屬具良好的抗菌活性，目前國內(nèi)多使用頭孢哌酮/舒巴坦2010年CHINET細菌耐藥顯示，目前國內(nèi)臨床使用抗菌藥中，頭孢哌酮/舒巴坦的耐藥率最低碳青霉烯類對鮑曼不動桿菌敏感株的抗菌活性強但近

25、年來鮑曼不動桿菌對碳青霉烯類的耐藥性上升迅速，全球范圍內(nèi)(包括中國)的耐藥率在50以上氨基糖苷類這類藥物多與其他抗菌藥聯(lián)合治療敏感鮑曼不動桿菌感染目前我國鮑曼不動桿菌對阿米卡星的耐藥率超過50多粘菌素類臨床應用的多為多粘菌素E，鮑曼不動桿菌對其耐藥率低，但異質(zhì)性耐藥極易發(fā)生替加環(huán)素近期發(fā)現(xiàn)其耐藥菌株明顯增加、常需與其他抗菌藥物聯(lián)合用2011年中國鮑曼不動桿菌感染診治與防控專家共識草案根據(jù)藥敏選含舒巴坦合劑或碳青霉烯類等敏感藥物多重耐藥(MDR)敏感的內(nèi)酰胺類或其他抗菌藥物 非多重耐藥鮑曼不動桿菌感染抗菌藥物的治療選擇含舒巴坦合劑或舒巴坦、多粘菌素或替加環(huán)素為基礎的聯(lián)合治療XDR/PDRAB20

26、11年中國鮑曼不動桿菌感染診治與防控專家共識草案鮑曼不動桿菌感染抗菌藥物的單藥治療方案不動桿菌感染治療 Current Opinion in Infectious Diseases 2010, 23:332339以碳青霉烯為基礎的聯(lián)合治療可作為不動桿菌的治療選擇1.Garnacho-Montero J et al. Curr Opin Infect Dis.2010;23:332339 2.Fishbain J et al.Clinical Infectious Diseases 2010; 51(1):79844.Kiratisin P et al. International Journa

27、l of Antimicrobial Agents.2010;36:243246 鮑曼不動桿菌常對抗菌藥物多重耐藥，且耐藥機制多樣化，增加了治 療的困難目前可有效治療MDR鮑曼不動桿菌的抗菌藥物非常有限，因此常需要不同抗菌藥物聯(lián)合治療死亡率 (%)OR = 0.58P = 0.496OR = 0.27P= 0.204OR = 0.23P = 0.012含碳青霉烯類含氨芐西林/舒巴坦碳青霉烯類 +氨芐西林/舒巴坦是(n=12)是(n=5)是(n=26)否(n=29)否(n=24)否(n=17)Kuo LC et al. Clin Microbiol Infect 2007; 13: 196198

28、.碳青霉烯類與舒巴坦聯(lián)合顯著降低 MDR 鮑曼不動桿菌感染死亡率一項對2003-2005年55例MDR不動桿菌菌血癥患者的回顧性分析鮑曼不動桿菌聯(lián)合治療方案 兩種抗菌藥物聯(lián)合 三種抗菌藥物聯(lián)合含舒巴坦合劑或舒巴坦米諾環(huán)素/多西環(huán)素/多粘菌素/利福平/氨基糖苷類/碳青霉烯類含舒巴坦合劑或舒巴坦多西環(huán)素碳青霉烯類2011年中國鮑曼不動桿菌感染診治與防控專家共識草案MDR/XDR不動桿菌-聯(lián)合方案病原菌治療方案主體聯(lián)合用藥XDR-AB以舒巴坦為主米諾環(huán)素或多西環(huán)素、多粘菌素、氨基糖苷、碳青霉烯，其中之一以多粘菌素為主舒巴坦制劑、碳青霉烯，其中之一以替加環(huán)素為主舒巴坦制劑、碳青霉烯、多粘菌素、氨基糖苷

29、、喹諾酮類，其中之一MDR-AB根據(jù)藥敏選用舒巴坦制劑或碳青霉烯類，可以聯(lián)合使用氨基糖苷類或者氟喹諾酮類中國鮑曼不動桿菌感染診治與防控專家共識。中華醫(yī)學雜志 2012, 92(2):76-85通過對志愿者運用不同劑量的舒巴坦注射換算出來的血藥濃度及PK/PDAntimicrob Agents Chemother.2013. 57(7):3441-4.TMIC舒巴坦體外協(xié)同International Journal of Antimicrobial Agents 41 (2013) 393 401選取ZP6-200P5-1研究MEMTZPATMMHAKCIPCNPRLSAMFEPCTXSCFIP

30、MCAZCOTGC:4g/mlTECO:0.38g/mlMEMTZPATMMHAKCIPCNPRLSAMFEPCTXSCFIPMCAZCOTGC:4g/mlTECO:0.38g/mlMEMTZPATMMHAKCIPCNPRLSAMFEPCTXSCFIPMCAZCOTGC:0.5g/mlTECO:256g/mlZP6-200P5-1ZP6帕尼培南的特點1類廣譜碳青霉烯類，對非發(fā)酵革蘭氏陰性桿菌（如假單胞菌、不動桿菌）活性較弱，一般適用于社區(qū)獲得性感染（如厄他培南）2類廣譜碳青霉烯類，對非發(fā)酵革蘭氏陰性桿菌有效， 尤適用于院內(nèi)感染（如亞胺培南、帕尼培南、美羅培南和比阿培南）3類對甲氧西林耐藥葡萄球

31、菌有活性的碳青霉烯類（Doripenem，目前尚未上市）體外研究顯示，亞胺培南對敏感菌殺菌速度快，1h殺菌活性達 98.2%1h殺菌活性(%)Matsuda K et al. Jpn J Antibiot. 2000 Dec;53(12):667-71.帕尼培南殺菌速度更快一項抗菌藥物對敏感G-桿菌的體外抗菌活性研究2010.03.2774克倍寧引起的內(nèi)毒素釋放水平低細菌形態(tài)學改變和內(nèi)毒素釋放碳青霉烯類関連藥物情報P.84（CRB1P004）2010.03.2775Matsui T.et al.: 82nd Conference of the Japan Urology Society, Ap

32、ril 1994.體外抗生素作用下銅綠假單胞菌釋放的內(nèi)毒素水平細菌培養(yǎng): 106 CFU/mL, 抗菌藥物作用濃度: 1MIC01000200030004000帕尼培南亞胺培南美羅培南頭孢他啶銅綠假單胞菌 PAO1銅綠假單胞菌 1594銅綠假單胞菌 2287對照50006000內(nèi)毒素水平 (ng/mL)美羅培南作用下銅綠假單胞菌釋放的內(nèi)毒素水平高于帕尼培南和亞胺培南2010.03.2776T.Horii et al.: FEMS Immunology and Medical Microbiology, 21, 297-302 (1998)體內(nèi)抗生素治療銅綠假單胞菌釋放的內(nèi)毒素水平050100150200250血漿內(nèi)毒素水平(ng/mL)對照亞胺培南帕尼培南美羅培南巴氨培南頭孢他啶方法: Wister 雄性大鼠 腹腔注入 106 CFU 細菌.，24小時后靜脈注入 0.