NET疾病綜述和病理診斷課件

1、NET疾病綜述和病理診斷目錄命名、起源與流行病學(xué)臨床表現(xiàn)病理診斷術(shù)語(yǔ)演變3NETAPUD瘤類癌癌像1907196919282000OberndorferPearseMasson世界衛(wèi)生組織(WHO)神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤是一組疾病的總稱神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤 (NET)的胚胎起源神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤 (NET)的胚胎起源3前腸腫瘤中腸腫瘤 后腸腫瘤 1. Modlin IM, berg K, Chung DC, et al. Lancet Oncol. 2008;9:61-72. 2. Modlin IM, Kidd M, Latich I, et al. Gastroenterology. 2005;128:17

2、17-1751. 3. NCCN. In: Practice Guidelines in Oncology. V.1. 2008. February, 2008. 4. Klimstra DS, Modlin IM, Adsay NV, et al. Am J Surg Pathol. 2010;34:300-313. 前腸 胸腺 食道 肺 胃 胰腺十二指腸中腸 闌尾 回腸 盲腸 升結(jié)腸后腸 遠(yuǎn)端大腸 直腸5神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤(NETs)主要的腫瘤部位*2000年美國(guó)人群每100,000人的年齡調(diào)整年發(fā)生率;來(lái)自SEER 登記消化系統(tǒng)(2.89)胰腺 (0.32)肝臟 (0.04)胃 (0.30)

3、十二指腸(0.19)空腸/回腸(0.67)盲腸(0.16)闌尾(0.15)結(jié)腸 (0.20)直腸 (0.86)肺 (1.35)胸腺(0.02)其他/未知(0.74)主要的腫瘤部位2(每100,000人的發(fā)生率)*Ramage JK, Davies AH, Ardill J, et al. Gut. 2005;54:iv1-iv16. Yao JC, Hassan M, Phan A, et al. J Clin Oncol. 2008;26:3063-3072. Kufe DW, Pollock RE, Weichselbaum RR, et al. eds. Holland-Frei Can

4、cer Medicine, 6th ed. Hamilton (ON): BC Decker; 2003. 不同原發(fā)部位的NET生存期8Yao JC, et al. J Clin Oncol. 2008;26:30633072.中位生存期 (數(shù)月) 部位局限病灶局部浸潤(rùn)腫瘤轉(zhuǎn)移結(jié)腸 261 36 5肝臟 50 1412胃 154 7113肺 227 15416直腸 290 9022胰腺 136 7724闌尾 360 36027胸腺 110 6840盲腸 135 10741小腸 111 10556十二指腸 107 10157與惡性腫瘤相比，NET總體發(fā)病率呈迅速增長(zhǎng)6.006002.0001.0

5、03.004.005.0001002003004005005.25年74767880828486889092949698000204所有惡性腫瘤的發(fā)病人數(shù)神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的發(fā)病人數(shù)每十萬(wàn)人中NET的發(fā)病人數(shù)每十萬(wàn)人中惡性腫瘤的發(fā)病人數(shù)來(lái)源: 美國(guó) SEER數(shù)據(jù)庫(kù).Yao JC, et al. J Clin Oncol. 2008:26:3063-3072.不同部位NET發(fā)病率的變化Yao JC, et al. J Clin Oncol. 2008;26:30633072.從1975年到2004年發(fā)病率大約增加了5倍11發(fā)病率（每10萬(wàn)人）1.401973年份肺闌尾胃結(jié)腸小腸直腸盲腸胰腺19751

6、9771979198119831985198719891991199319951997199920012003 NET1.201.000.800.600.400.200SEER = Surveillance, Epidemiology, and End Results（監(jiān)測(cè)，流行病學(xué)和最終結(jié)果）不同種族人群NET發(fā)病率日益上升的趨勢(shì)挪威癌癥登記資料中顯示NET發(fā)病率也有所增高11,Hauso O, et al. Cancer. 2008;113:26552664.12監(jiān)測(cè)，流行病學(xué)和最終結(jié)果，美國(guó)黑人監(jiān)測(cè)，流行病學(xué)和最終結(jié)果，美國(guó)白人挪威癌癥登記資料876543210總發(fā)病率（每10萬(wàn)人）19

7、93-1997 2000-2004NET發(fā)病率增加的潛在原因確切的原因仍不清楚,但可能有如下原因:過去的診斷和報(bào)告可能不規(guī)范診斷技術(shù)改進(jìn)醫(yī)學(xué)界對(duì)NET認(rèn)識(shí)提高14目錄命名、起源與流行病學(xué)臨床表現(xiàn)病理診斷NET的臨床表現(xiàn)NET的臨床表現(xiàn)變化范圍較大NET根據(jù)是否具有激素分泌功能和有無(wú)出現(xiàn)激素引起的臨床癥狀，可以分為功能性和非功能性兩大類功能性NET能分泌有生物學(xué)活性的肽類和胺類，有時(shí)與類癌綜合征以及其他功能性癥狀有關(guān)胃泌素瘤胰島素瘤血管活性腸肽瘤胰高血糖素瘤最初的臨床癥狀通常是非特異性的多種癥狀如潮紅、腹瀉和腹部絞痛，且經(jīng)常錯(cuò)被誤地認(rèn)為是由于其它病變?cè)斐傻腣inik A, et al. Panc

8、reas. 2009 Nov;38(8):876-89.17GEP-NET的癥狀GEP-NET的癥狀主要包括以下三類與激素相關(guān)的特異性癥狀（激素特異綜合征）：胰腺NET的患者會(huì)表現(xiàn)出該癥狀表現(xiàn)為低血糖（胰島素瘤）、消化性潰瘍癥狀（胃泌素瘤）、霍亂樣癥狀（VIPoma）等癥狀出現(xiàn)多在疾病早期癥狀特異性強(qiáng)，容易引起臨床重視，診斷多不困難18GEP-NET的癥狀與激素釋放相關(guān)的非特異性癥狀（類癌綜合征）：多出現(xiàn)在中腸NET（闌尾、空回腸、盲腸、升結(jié)腸）與血液中的5-羥色胺升高有關(guān)由于5-羥色胺可經(jīng)肝臟滅活，因此典型癥狀出現(xiàn)時(shí)，往往都已經(jīng)發(fā)生了肝臟轉(zhuǎn)移。表現(xiàn)為潮紅、腹瀉、腹痛等癥狀不典型，不容易引起臨

9、床重視腫瘤本身引起的非特異癥狀（腫瘤綜合征）出現(xiàn)在疾病晚期表現(xiàn)為腹部腫塊、消瘦、乏力、黃疸、腹痛等。癥狀盡管不典型，但是能夠引起臨床重視。19GEP-NET的癥狀匯總激素特異綜合征類癌綜合征腫瘤綜合征可發(fā)生的NET部位胰腺胃腸，以中腸為主胃腸、胰腺癥狀出現(xiàn)的時(shí)期疾病早期疾病晚期疾病晚期特異性高低低臨床重視度高低高20NET診斷時(shí)，往往已是晚期遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移局部擴(kuò)散來(lái)源: 美國(guó) SEER數(shù)據(jù)庫(kù).Yao JC, et al. J Clin Oncol. 2008;26:3063-3072.局限性轉(zhuǎn)移性50%27%23%轉(zhuǎn)移性患者中位生存期僅有33個(gè)月Yao JC, et al. J Clin Oncol

10、. 2008;26:30633072.22中位生存期世界衛(wèi)生組織沒有定義，只在美國(guó)定義高分化和中分化NET患者中位生存期數(shù)月95% CI局限病灶223208-238111104-1183331-35局部浸潤(rùn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移0120.224364860728496108120時(shí)間 (數(shù)月)0.40.60.81.0存活率局限病灶局部浸潤(rùn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移數(shù)據(jù)來(lái)源于確診35，825例NET患者目錄命名、起源與流行病學(xué)臨床表現(xiàn)病理診斷NEN病理診斷1、組織病理學(xué)分化好分化差2、表達(dá)NE標(biāo)記物突觸素（Synaptophysin，Syn）嗜鉻粒蛋白（ Chromogranin A ，CgA）3、增殖活性G1-G34、分期p

11、TNM25不同分化程度胃腸胰NET的生存期Yao JC, et al. J Clin Oncol. 2008; 26:30633072. 2700.20.40.60.81.001224364860728496108120時(shí)間 (月)高分化中度分化低分化世界衛(wèi)生組織沒有定義中度分化，只有美國(guó)定義。 NET鏡下特點(diǎn)腫瘤細(xì)胞較小，呈多邊形、卵圓形，胞漿中等量，核圓較深染，染色質(zhì)分布較均勻，無(wú)明顯核仁，細(xì)胞排列方式可呈實(shí)心巢狀、結(jié)節(jié)狀、菊形團(tuán)狀等核分裂像少見小細(xì)胞NEC鏡下特點(diǎn)小或中等大小癌細(xì)胞，像淋巴細(xì)胞，大小約是成熟淋巴細(xì)胞的2倍，胞漿少，彌漫性或呈巢狀生長(zhǎng)核分裂像常見，壞死比較常見 1/4的病例

12、混雜少量（20核分裂像 20(10 HPF) 轉(zhuǎn)移性GEP-NET: 核分裂像計(jì)數(shù)與 Ki-67指數(shù)之間的關(guān)系 20304050607080901000010102030405060708090100Ki-67R 2 = 0.813核分裂像/10 HPFStrosberg J, et al. Human Pathology. 2009;40:1262-1268.腫瘤分級(jí)與生存期的關(guān)系：G1/G2患者的預(yù)后優(yōu)于G3患者39NET分級(jí)提議 *分級(jí) 核分裂計(jì)數(shù)(10高倍視野)Ki-67指數(shù) (%)1級(jí) 20 20Rindi G, et al. Virchows Arch. 2006;449:395-

13、401.Rindi G, et al. Virchows Arch. 2007;451:757-762.Pape UF, et al. Cancer. 2008;113:256-265.050100150200250生存時(shí)間 (月)0.00.20.40.60.81.0累積生存率1級(jí)2級(jí)3級(jí)1級(jí) vs 2級(jí)1級(jí) vs 3級(jí)2級(jí) vs 3級(jí)P = 0.040P 0.001P 0.001* ENET and AJCC grading system分化與分級(jí)之間存在差異：部分G3 NET分化良好2012年ASCO上發(fā)布的PRONET研究（法國(guó)所有NET診斷病例的1年前瞻性登記研究）表明：20% G3

14、GEP NEN(非小細(xì)胞癌)分化良好法國(guó)Institut Gustave Roussy研究表明：43% G3 GEP NEN(非小細(xì)胞癌)分化良好核分裂數(shù)和Ki67指數(shù)之間存在差異通常Ki67指數(shù)高于核分裂數(shù)Ki67抗原表達(dá)于細(xì)胞周期的G1，S, G2， M期根據(jù)WHO2010：應(yīng)采取核分裂數(shù)和Ki67指數(shù)中分級(jí)較高者判斷分級(jí)GEP-NET的TNM 分期 胃腸道胰腺系統(tǒng)NET的TNM 分期(胃、十二指腸、回腸、闌尾、結(jié)直腸、胰腺)ENETS: 2006 / 2007Rindi G, et al. Virchows Archiv. 2006;449:395-401, and 2007;451:7

15、57-762.AJCC/UICC: 2009 Sobin, Gospdarowicz, Wittekind. TNM classification of Malignant Tumours. Wiley-Blackwell. 7th Edition; 2009.AJCC = 美國(guó)癌癥聯(lián)合委員會(huì)；ENETS = 歐洲神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤學(xué)會(huì)；UICC =國(guó)際抗癌聯(lián)盟前腸NET的TNM Rindi G, et al. Virchows Arch. 2006; 449: 395-401.胃TisT1T2T3T4原位癌/ 增生 ( 1 cm腫瘤浸潤(rùn)透過漿膜腫瘤侵犯臨近組織結(jié)構(gòu)對(duì)任何T分期，累計(jì)多個(gè)腫瘤 十二

16、指腸壺腹近端回腸T1T2T3T4腫瘤浸潤(rùn)固有膜或粘膜下層且 1 cm腫瘤浸潤(rùn)肌層或腫塊大小 1 cm腫瘤浸潤(rùn)胰腺或腹膜后腫瘤侵犯腹膜或其他器官對(duì)任何T分期，累計(jì)多個(gè)腫瘤 胰腺T1T2T3T4腫瘤局限在胰腺且腫塊大小 4 cm或者浸潤(rùn)十二指腸或膽道 腫瘤侵犯臨近器官(胃、結(jié)腸、腎上腺)或大血管壁 (腹主動(dòng)脈或腸系膜上動(dòng)脈) 對(duì)任何T分期，累計(jì)多個(gè)腫瘤 中腸和后腸NET的TNMRindi G, et al. Virchows Arch. 2006; 449: 395-401.空腸回腸T1T2T3T4腫瘤浸潤(rùn)粘膜或粘膜下層且腫塊大小 1 cm腫瘤浸潤(rùn)肌層或腫塊大小 1 cm腫塊浸潤(rùn)漿膜下層腫瘤侵犯腹

17、膜/其他器官闌尾T1T2T3T4腫塊大小 1 cm浸潤(rùn)粘膜下層和肌層腫塊大小 2 cm 浸潤(rùn)粘膜下層、肌層和/或輕微浸潤(rùn)漿膜下層 (3 mm) / 闌尾系膜腫瘤大小 2 cm和/或廣泛浸潤(rùn)漿膜下層 (超過3 mm) / 闌尾系膜腫瘤侵犯腹膜/其他器官結(jié)腸直腸T1T2T3T4腫瘤浸潤(rùn)粘膜或粘膜下層T1a 大小 2 cm腫瘤浸潤(rùn)漿膜下層/結(jié)腸周圍/ 直腸周圍脂肪腫瘤直接侵犯其他器官 / 結(jié)構(gòu)和/或穿透臟層腹膜TNM 分期系統(tǒng) ENETS相對(duì)于UICC/AJCCRindi G, et al. Virchows Arch. 2006;449:395-401. Rindi G, et al. Virch

18、ows Arch. 2007;451:757-62. Sobin LH, et al. TNM classification of malignant tumours. Wiley-Blackwell. 7th Edition; 2009與 TNM分期相似:高分化 NET胃 十二指腸 空腸/回腸結(jié)腸/直腸與TNM分期不同高分化NET闌尾胰腺UICC =國(guó)際抗癌聯(lián)盟 ；AJCC =美國(guó)癌癥聯(lián)合委員會(huì)； ENETS =歐洲神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤學(xué)會(huì) ；胰腺NET中，ENETS與AJCC/UICC的T2和T3存在差異Rindi G, et al. Virchows Arch. 2006; 449: 395-401.Sobin LH, et al. TN