注射用拉羅尼酶濃溶液Laronidase-詳細(xì)說明書與重點(diǎn)

1、注射用拉羅尼酶濃溶液Laronidase英文名：Laronidase concentrate for solution for infusion漢語拼音：Zhe She Yong La luo Ni Mei Nong Rong Ye【成份】活性成分：拉羅尼酶，化學(xué)名稱：重組人a-L-艾杜糖甘酶，分子式（根據(jù)氨基酸序列）： C3169H4889C）884N901sl2拉羅尼酶是重組人OC-L-艾杜糖甘酶,是利用哺乳動(dòng)物中國倉鼠卵巢（CHO） 細(xì)胞培養(yǎng)、采用重組DNA技術(shù)制成。輔料：氯化鈉、磷酸二氫鈉一水合物、磷酸氫二鈉七水合物、聚山梨酯80、注射用水警告：速發(fā)過敏反響風(fēng)險(xiǎn)，在本品輸注期間，在局部

2、患者中觀察到危及生命的速發(fā)過敏 反響。因此，當(dāng)給予本品時(shí)，應(yīng)隨時(shí)提供適當(dāng)?shù)尼t(yī)療支持。伴有呼吸功能受損或急性呼吸系 統(tǒng)疾病的患者，可能因輸注反響而出現(xiàn)呼吸系統(tǒng)損傷的、嚴(yán)重的急性加重，并需要額外監(jiān)測(cè)。詳見【考前須知】?！拘誀睢勘酒窇?yīng)為無色至淡黃色澄明或略微渾濁的液體。【適應(yīng)癥】本品適用于確診為黏多糖貯積癥I型（MPS I ; aL-艾杜糖甘酶缺乏癥）患者的長期酶替代治療，用于治療疾病的非神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)。【規(guī)格】500U（5ml）/瓶【用法用量】本品治療應(yīng)在具有MPS I或其他遺傳性代謝疾病管理經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)生的監(jiān)督下進(jìn)行。應(yīng)在適 合的臨床環(huán)境中給予本品治療，并準(zhǔn)備好處理緊急醫(yī)療事件所需的復(fù)蘇設(shè)備。推薦劑量

3、：本品的推薦給藥方案為100 U/kg體重，每周一次。腎損害與肝損害：尚未評(píng)價(jià)過腎損害或肝損害患者使用本品的平安性和療效。對(duì)于這些 患者，沒有推薦的給藥方案。用法：本品應(yīng)靜脈輸注。處置和操作時(shí)的特殊考前須知：一瓶本品僅供單次使用。Aldurazyme輸注用濃溶液必 須用氯化鈉9 mg/mL （0.9%）輸注溶液進(jìn)行稀釋，使用無菌技術(shù)進(jìn)行輸注。建議稀釋后的溶【藥代動(dòng)力學(xué)】在240分鐘靜脈輸注拉羅尼酶100 U/kg體重后，在第1周、第12周和第26周測(cè)量藥 代動(dòng)力學(xué)特性。參數(shù)輸注1均值SD輸注12均值SD輸注26均值SDCmax (U/ml)0.197 0.0520.210 0.0790.302

4、 土 0.089AUCoc0.930 = 0.2140.913 0.4451.191 0.451CL (ml min kg)1.96 0.4952.31 = 1.131.68 = 0.763Vz(Lkg)0.604 = 0.1720.307 = 0.1430.239 0.128Vss (Vkg)0.440 0.1250.252 : 0.0790.217 = 0.081tp2(h)3.61 0.8942.02 1.261.94 = 1.09最大達(dá)峰濃度(Cmax)隨時(shí)間而增高。分布容積隨治療的繼續(xù)而下降，這可能與抗體 形成和/或肝臟體積縮小有關(guān)。小于5歲患者的藥代動(dòng)力學(xué)特征與更年長且受累程度更低

5、 的患者相似。拉羅尼酶是一種蛋白質(zhì)，預(yù)期通過肽水解代謝降解。因此，從臨床上判斷，預(yù) 計(jì)肝功能受損不會(huì)顯著地影響拉羅尼酶的藥代動(dòng)力學(xué)。拉羅尼酶的腎臟消除是次要清除途 徑。【藥物相互作用】尚未開展相互作用研究?；诖x特征判斷，拉羅尼酶不太可能發(fā)生細(xì)胞色素P450介 導(dǎo)的相互作用。由于可能存在干擾細(xì)胞內(nèi)拉羅尼酶攝取的風(fēng)險(xiǎn)，因此本品不得與氯唾或普魯 卡因同時(shí)給藥?！举A藏】冷藏貯存(2C。-8C。)。稀釋后藥物的儲(chǔ)存條件，參見【有效期】。液通過與輸液管相連的0.2um濾器膜過濾（該濾器膜不吸附蛋白或蛋白吸附甚微）輸注給本品注射液制備（使用無菌技術(shù)）及使用說明：,根據(jù)個(gè)體患者的體重確定待稀釋的小 瓶數(shù)量

6、。提前20分鐘從冰箱中取出所需數(shù)量的小瓶，待其恢復(fù)至室溫（低于30C。）。不得 加熱小瓶或?qū)ζ溥M(jìn)行微波處理。稀釋前，目視檢查各小瓶是否存在顆粒物和變色。本品應(yīng) 為澄清至略微渾濁、無色至淡黃色的溶液，無肉眼可見異物。請(qǐng)勿使用出現(xiàn)顆粒物或變色的 小瓶。根據(jù)個(gè)體患者的體重確定本品輸注總體積，配制成100 mL （如果體重小于或等于20 kg）或250 mL （如果體重大于20 kg）的9 mg/ml （0.9%）氯化鈉輸注液。對(duì)于存在基礎(chǔ)心 臟或呼吸系統(tǒng)損傷且體重達(dá)30 kg的患者，醫(yī)生可考慮將本品稀釋至100 mL并以降低的輸 注速率給藥。從輸液袋中抽取并丟棄適當(dāng)體積的9 mg/mL （0.9%）

7、氯化鈉溶液，抽取并丟棄的氯化鈉 溶液體積相當(dāng)于擬添加本品的總體積。從本品小瓶中抽取所需的體積并與其他已抽取的本品合并。注意防止過度攪拌。請(qǐng)勿 使用濾針，因?yàn)檫@可能會(huì)引起攪拌。攪拌可能使本品變性，使其在生物學(xué)上無活性。向9 mg/mL （0.9%）氯化鈉輸注溶液中添加上述抽取出并預(yù)先合并的本品。注意防止攪 拌溶液。請(qǐng)勿使用濾針。輕柔旋轉(zhuǎn)混合輸注溶液。請(qǐng)勿振搖溶液。輸注前目視檢查配制的溶液是否存在顆粒物。只能使用目視無顆粒物的澄清無色溶液。 全部輸注量應(yīng)在約3-4小時(shí)內(nèi)輸完。如果患者能夠耐受，可以從初始輸注速率2 U/kg/h開 始每15分鐘增量一次，直至最大輸注速率32 U/kg/h。然后在剩余

8、輸注時(shí)間（2-3小時(shí)）內(nèi) 維持最大速率。推薦的遞增速率如表1和表2所示。如果患者耐受良好，最大輸注速率也可 增至 43 U/kg/h o表1： 100 mL Alduiazyme輸注液的遞增速率（用于體重W20 kg的患者）輸注速率輸注速率增加標(biāo)準(zhǔn)2 mL hr x 15 分鐘(2 Ukg hr)獲得生命體征,如果穩(wěn)定,那么將速率增加至4 mL hr x 15 分鐘(4 U kg hr)獲得生命體征，如果穩(wěn)定，那么將速率增加至8 niL In- x 15 分鐘(8 U kg hr)獲得生命體征，如果穩(wěn)定，那么將速率增加至16 niL hi- x 15 分鐘(16U kg lir)獲得生命體征，

9、如果穩(wěn)定，那么將速率增加至32 mL lir x 3 小時(shí)(32 U kg hr)剩余輸注時(shí)間。表2： 250 mL Aldurazyme輸注液的遞增速率（用于體重20 kg的患者）輸注速率輸注速率增加標(biāo)準(zhǔn)5 niL hr x 15 分鐘(2 U kg hi )獲得生命體征，如果穩(wěn)定，那么將速率增加至10 mL hr x 15 分鐘(4U kg lu )獲得生命體征，如果穩(wěn)定，那么將速率增加至20 niL hi- x 15 分鐘(8 U kg hr)獲得生命體征,如果穩(wěn)定,那么將速率增加至40 mL lir x 15 分鐘(16 U kg如。獲得生命體征，如果穩(wěn)定，那么將速率增加至80 mL

10、hr x 3 小時(shí)(32 U kg lir)剩余輸注時(shí)間。本品不含任何防腐劑；因此，用鹽水稀釋后，應(yīng)立即使用。如果無法立即使用，稀釋溶 液應(yīng)在2C。至8C。下冷藏儲(chǔ)存最多24小時(shí)。除輸注期間外，不建議將稀釋溶液置于室溫下 儲(chǔ)存。本品不得在同一輸液器內(nèi)與其他藥品混合給藥?！静涣挤错憽科桨残蕴卣骺偨Y(jié)：臨床試驗(yàn)中的大多數(shù)相關(guān)不良事件歸類為輸注相關(guān)反響（IAR）,見于 川期研究中53%的患者（治療時(shí)間最長4年）和5歲以下兒童研究中35%的患者（治療時(shí)間 長達(dá)1年）。有些IAR是重度事件。隨著時(shí)間延長，IAR的頻次降低。最常見的藥物不良反 應(yīng)（ADR）為：頭痛、惡心、腹痛、皮疹、關(guān)節(jié)痛、背痛、四肢痛、潮

11、紅、發(fā)熱、輸液部位 反響、血壓升高、血氧飽和度降低、心動(dòng)過速和寒戰(zhàn)。輸注相關(guān)反響的上市后經(jīng)驗(yàn)顯示，上 報(bào)的事件包括發(fā)組、缺氧、呼吸急促、發(fā)熱、嘔吐、寒戰(zhàn)和紅斑，其中有些反響為重度事件。不良反響匯總表：巾期研究和其擴(kuò)展期間，治療時(shí)間長達(dá)4年、共計(jì)45例5歲及以上 患者報(bào)告本品的ADR,使用以下頻率分類列表：十分常見（N1/10）；常見（21/100至 1/10）；偶見（21/1,000 至 1/100）；罕見（21/10,000 至 1/1,000）汁分罕見（ 1/10,000）； 未知（無法根據(jù)現(xiàn)有數(shù)據(jù)估算）。由于患者人群規(guī)模小，將單例患者報(bào)告的ADR歸類為常見 事件。MedDRA系統(tǒng)器官分類

12、十分常見常見未知免疫系統(tǒng)疾病速發(fā)過敏反響精神疾病躁動(dòng)各類神經(jīng)系統(tǒng)疾病頭痛異常感覺、頭暈心臟器官疾病心動(dòng)過速血管與淋巴管類疾病潮紅低血壓、蒼白、四肢 發(fā)冷呼吸系統(tǒng)、胸及縱隔疾 病呼吸窘迫、呼吸困 難、咳嗽發(fā)知、缺氧、呼吸急 促、支氣管痙攣、呼 吸停止胃腸系統(tǒng)疾病惡心、腹痛嘔吐、腹瀉皮膚及皮F組織類疾病皮疹血管神經(jīng)性水腫、面 腫、尊麻疹、瘙癢、 冷汗、脫發(fā)、多汗紅斑、面部水腫、喉 水腫、外周水腫各種肌肉骨骼及結(jié)締組 織疾病天U洶、天IJ 痛、背痛、肢體 性痛骨骼肌肉疼痛全身性疾病及給藥部位 各種反響發(fā)熱、輸注部 位反響寒戰(zhàn)、發(fā)熱感、感到 寒冷、疲乏、流感樣 疾病外滲各類檢查體溫升高，血氧飽和 度降

13、低1例患有氣道受損的患者在輸注開始后3小時(shí)（治療第62周）發(fā)生重度速發(fā)型過敏反 應(yīng)，包括尊麻疹和氣道阻塞（需要行氣管切開術(shù)）?；颊叩腎gE檢測(cè)結(jié)果為陽性。此外，有 少數(shù)重度MPS I患者既往存在上呼吸道和肺受累，會(huì)發(fā)生重度反響，包括支氣管痙攣、呼 吸停止和面部水腫。兒科人群：下文列出一項(xiàng)共有20例5歲以下兒童參加的II期臨床研究報(bào)告的本品藥物 不良反響，大局部見于重度表型且治療時(shí)間長達(dá)12個(gè)月的患者。所有ADR的嚴(yán)重程度均為 輕至中度。MedDRA系統(tǒng)器官分類MedDRA首選術(shù)語發(fā)生頻率心臟器官疾病心動(dòng)過速十分常見全4性疾病及給藥部位各種反響發(fā)熱十分常見寒戰(zhàn)十分常見各類檢查血壓升高卜分常見血氧

14、飽和度降低十分常見在25%的患者中發(fā)生的其他經(jīng)常報(bào)告的輸注反響為蒼白、震顫、呼吸窘迫、哮鳴、捻發(fā) 音（肺部）、瘙癢和皮疹。特定不良反響的描述免疫原性：幾乎所有患者都出現(xiàn)了抗拉羅尼酶的IgG抗體。大多數(shù)患者在開始治療后3 個(gè)月內(nèi)發(fā)生血清轉(zhuǎn)化；盡管表型更嚴(yán)重的5歲以下患者通常在1個(gè)月內(nèi)發(fā)生血清轉(zhuǎn)化（平 均26天，相比而言，5歲及以上患者是45天）。在川期研究結(jié)束時(shí)（或提前退出研究時(shí)），13/45例患者通過放射免疫沉淀（RIP）檢測(cè)未檢出抗體，包括3例從未發(fā)生血清轉(zhuǎn)化的患 者。無抗體和低抗體患者的尿液糖胺聚糖（GAG）水平穩(wěn)定降低，而抗體滴度較高的患者尿 液GAG水平出現(xiàn)不同程度地降低。由于沒有發(fā)現(xiàn)

15、IgG抗體水平與臨床療效終點(diǎn)之間存在一 致的關(guān)系，因此尚不明確該結(jié)果的臨床意義。此外，還檢驗(yàn)了 II期和III期研究中60例患者的體外中和效應(yīng)。4例患者（III期研究中 3例患者和II期研究中的1例患者）表現(xiàn)出對(duì)拉羅尼酶酶活性的極低至低水平的體外抑制作 用，這似乎沒有影響臨床療效和/或尿液GAG水平降低?？贵w的存在與IAR的發(fā)生率可能無關(guān)，雖然IAR的發(fā)生時(shí)間通常與IgG抗體形成一致。 尚未充分探索IgE抗體的發(fā)生情況。上市后藥物不良反響：本品上市后使用期間，確定了以下不良反響。由于這些不良反響 來自于未確定數(shù)量的人群自發(fā)報(bào)告的事件，因此不可能準(zhǔn)確估計(jì)其頻率或確定其與藥物暴露 的因果關(guān)系。在本

16、品上市后應(yīng)用中，報(bào)告了重度和嚴(yán)重輸注反響，其中一些反響危及生命，包括速發(fā) 過敏反響性休克和喉頭水腫。上市后應(yīng)用中報(bào)告的本品治療導(dǎo)致死亡的不良反響包括呼吸停止、呼吸衰竭、心、力衰竭 和肺炎。這些事件在患有嚴(yán)重基礎(chǔ)疾病的MPS I患者中也有報(bào)告。其他不良反響包括疲勞、 水腫、周圍性紅斑和發(fā)組。在接受本品治療的患者中，少數(shù)報(bào)告了藥液外滲。未報(bào)告與藥液 外滲相關(guān)的組織壞死。【禁忌】對(duì)本品活性物質(zhì)或任何輔料（見【成份】）發(fā)生過重度超敏反響（例如速發(fā)過敏反響）。【考前須知】輸注相關(guān)反響：接受本品治療的患者可能發(fā)生IAR,定義為輸注期間或直至輸注當(dāng)天結(jié) 束時(shí)發(fā)生的任何相關(guān)不良事件（參見【禁忌】和【不良反響】

17、章節(jié)）。其中有些IAR可能是 重度事件。應(yīng)密切監(jiān)測(cè)接受本品治療的患者，并報(bào)告所有的輸注相關(guān)反響、延遲反響和可能發(fā)生免 疫反響的病例。應(yīng)定期監(jiān)測(cè)并報(bào)告抗體狀態(tài)。既往存在重度基礎(chǔ)疾病的上呼吸道受累的患者報(bào)告過重度IAR,因此，尤其應(yīng)該繼續(xù)密 切監(jiān)測(cè)這些患者，且這些患者僅在備有復(fù)蘇設(shè)備的臨床環(huán)境中才可以輸注本品。在輸注本品時(shí)患有急性基礎(chǔ)疾病的患者，出現(xiàn)IAR的風(fēng)險(xiǎn)升高。本品給藥前應(yīng)仔細(xì)考慮 患者的臨床狀態(tài)。根據(jù)ill期臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)，預(yù)期幾乎所有患者都會(huì)出現(xiàn)抗拉羅尼酶的igG抗體，主要在 治療開始后的3個(gè)月內(nèi)出現(xiàn)。已經(jīng)出現(xiàn)抗體或IAR病癥的患者應(yīng)慎用本品治療（參見【不良 反響】章節(jié)）。在臨床研究中，通

18、常通過減緩輸注速率和（給藥前）使用抗組胺藥和/或解熱劑（對(duì)乙 酰氨基酚或布洛芬）治療來管理IAR,從而使患者繼續(xù)接受治療。由于長期中斷后恢復(fù)治療 的經(jīng)驗(yàn)很少，而治療中斷后超敏反響的理論風(fēng)險(xiǎn)增高，所以需慎用。首次給予本品或經(jīng)過中斷治療后重新給予本品時(shí)，建議患者在輸注前大約60分鐘使用 治療前用藥（抗組胺藥和/或解熱劑），以盡可能減少IAR的發(fā)生。如有臨床指征，后續(xù)的 本品輸注前都應(yīng)考慮給予治療前用藥。如果出現(xiàn)輕度或中度IAR,應(yīng)考慮采用抗組胺藥和對(duì) 乙酰氨基酚/布洛芬治療，和/或?qū)⑤斪⑺俾式抵练错懓l(fā)生時(shí)的一半。如果發(fā)生單次重度IAR,應(yīng)停止輸注直至病癥消退，并考慮使用抗組胺藥和對(duì)乙酰氨基 酚/布

19、洛芬?？梢詫⑤斪⑺俾式抵涟l(fā)生不良反響時(shí)輸注速率的1/2-1/4重新開始輸注。如果發(fā)生中度IAR或者在發(fā)生單次重度IAR后重新用藥，應(yīng)考慮給予治療前用藥（抗組 胺藥和撲熱息痛/布洛芬和/或皮質(zhì)類固醇），并將輸注速率降至之前發(fā)生反響時(shí)速率的 1/2-4。速發(fā)過敏反響和超敏反響：與任何一種靜脈內(nèi)蛋白質(zhì)產(chǎn)品一樣，本品也有可能出現(xiàn)重度 過敏型超敏反響。如果發(fā)生這些反響，建議立即停用本品，并啟動(dòng)適當(dāng)?shù)乃幬镏委?。?yīng)遵守 現(xiàn)行的急救醫(yī)療標(biāo)準(zhǔn)。在本品輸注期間或輸注后3小時(shí)內(nèi)，在患者中觀察到速發(fā)過敏反響和嚴(yán)重超敏反響。其 中局部反響危及生命，包括呼吸衰竭、呼吸窘迫、喘鳴、呼吸急促、支氣管痙攣、阻塞性氣 道疾病、缺

20、氧、低血壓、心動(dòng)過緩和尊麻疹。如果發(fā)生速發(fā)過敏反響或其他嚴(yán)重超敏反響, 應(yīng)立即停止輸注本品并開始進(jìn)行適當(dāng)?shù)乃幬镏委?。由于MPS I患者的冠狀動(dòng)脈疾病患病率增 加，因此應(yīng)謹(jǐn)慎考慮是否將腎上腺素用于這些患者中。干預(yù)措施包括復(fù)蘇、機(jī)械通氣支持、 緊急氣管切開術(shù)、住院治療和吸入B-腎上腺素能激動(dòng)劑、腎上腺素和靜脈輸注皮質(zhì)類固醇治 療。在本品臨床研究和上市后平安性經(jīng)驗(yàn)中，約1%的患者發(fā)生重度或嚴(yán)重超敏反響。在MPS I患者中，既存上氣道阻塞可能會(huì)加重某些反響。由于可能發(fā)生重度超敏反響，因此輸注本 品時(shí)應(yīng)準(zhǔn)備好隨時(shí)可用的、適當(dāng)?shù)尼t(yī)療支持措施。由于可能發(fā)生復(fù)發(fā)性反響，因此局部發(fā)生 初始重度反響的患者可能需要

21、長期觀察。與給藥相關(guān)的急性呼吸系統(tǒng)并發(fā)癥:患急性發(fā)熱性或呼吸系統(tǒng)疾病的患者在輸注本品時(shí) 可能面臨更大的輸注反響風(fēng)險(xiǎn)。本品給藥前應(yīng)仔細(xì)考慮患者的臨床狀態(tài)并考慮延遲本品輸 注。1例急性支氣管炎和缺氧患者在首次本品輸注期間呼吸急促程度增加，在未經(jīng)干預(yù)的情 況下該事件消退?；颊叩暮粑到y(tǒng)病癥在完成輸注后30分鐘內(nèi)恢復(fù)正常，并對(duì)支氣管擴(kuò)張 劑治療產(chǎn)生響應(yīng)。輸注后約6小時(shí)，患者出現(xiàn)咳嗽，隨后出現(xiàn)呼吸停止，并死亡。睡眠呼吸暫停常見于MPSI患者。在開始本品治療前，應(yīng)考慮評(píng)價(jià)氣道通暢性。如果發(fā) 生輸注反響或使用抗組胺藥誘發(fā)極度嗜睡/睡眠,那么在睡眠期間使用輔助供氧或持續(xù)氣道正 壓通氣(CPAP)的患者應(yīng)在輸注

22、過程中隨時(shí)可獲得這些治療。急性心肺功能衰竭風(fēng)險(xiǎn)：當(dāng)向易發(fā)生體液過多的患者或患有急性基礎(chǔ)呼吸系統(tǒng)疾病或心 臟和/或呼吸功能受損且需要限制液體的患者給予本品時(shí)，應(yīng)謹(jǐn)慎。這些患者可能存在輸注 期間心臟或呼吸狀態(tài)嚴(yán)重惡化的風(fēng)險(xiǎn)。在本品輸注期間，應(yīng)隨時(shí)提供適當(dāng)?shù)尼t(yī)療支持和監(jiān)測(cè) 措施，根據(jù)患者的個(gè)體需要，局部患者可能需要延長觀察時(shí)間。輔料：本品含有鈉，并應(yīng)溶于0.9%氯化鈉靜脈輸注液中給藥?？刂柒c飲食的患者應(yīng)引起 注意?！驹袐D及哺乳期婦女用藥】妊娠：關(guān)于孕婦使用本品的數(shù)據(jù)尚不充分，尚不清楚對(duì)人體的潛在風(fēng)險(xiǎn)，因此，除非有 明確的必要性，否那么妊娠期間不得使用本品。哺乳：本品可經(jīng)乳汁排泄。由于尚無新生兒經(jīng)乳汁

23、暴露于拉羅尼酶的數(shù)據(jù)，因此建議在 本品治療期間停止哺乳?！緝和盟帯績嚎苹颊邿o需調(diào)整劑量?！纠夏昊颊哂盟帯可形创_立65歲以上患者使用本品的平安性和療效，因此沒有推薦的給藥方案?！舅幬镞^量】未見藥物過量報(bào)告?！九R床試驗(yàn)】開展了 2項(xiàng)臨床試驗(yàn)，以評(píng)估本品的療效和平安性。一項(xiàng)臨床研究主要集中在評(píng)估本品 對(duì)MPSI全身表現(xiàn)的影響，如耐受力差、限制性肺病、上呼吸道阻塞、關(guān)節(jié)活動(dòng)度降低、肝 腫大和視力受損。一項(xiàng)研究主要評(píng)估了 5歲以下患者中本品的平安性和藥代動(dòng)力學(xué)特征，但 也包括一些療效評(píng)估結(jié)果。迄今為止，尚無臨床數(shù)據(jù)證明使用本品對(duì)疾病的神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)的任何獲益。在一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、撫慰劑對(duì)照、川期研究中，評(píng)

24、估本品在45例患者（年齡范圍6-43 歲）中的平安性和療效。盡管已經(jīng)入選了可以代表疾病譜整個(gè)范圍的患者，但大多數(shù)患者為 中間表型，只有1例是重度表型。入選了用力肺活量（FVC）小于80%預(yù)測(cè)值，且必須能夠 站立6分鐘和步行5米距離的患者。患者接受100 U/kg本品或撫慰劑治療，每周一次，共 26周。主要療效終點(diǎn)是預(yù)測(cè)正常FVC的百分比變化值和6分鐘步行試驗(yàn)（6MWT）的絕對(duì) 距離變化值。所有患者隨后入組一項(xiàng)開放的擴(kuò)展研究，并接受100 U/kg本品，每周一次, 額外治療3.5年（182周）。治療26周后，與撫慰劑組相比，本品治療組患者的呼吸功能和行走能力均得到改善, 具體如下所示。in期、2

25、6周治療，與撫慰劑相比p值置信區(qū)間（95%）FVC預(yù)測(cè)百分比（百分比值）均值5.6中位數(shù)3.0C.0096MWT （米）均值38.1.中位數(shù)38.50.066-2.0 - 79.0開放的擴(kuò)展研究顯示，在Aldurazyme/Aldurazyme組中，這些效應(yīng)可以改善和/維持208周，在撫慰劑/Aldurazyme組中，這些效應(yīng)可以改善和/或維持182周，具體如下表所示。Aldurazyme Aldurazyme撫慰劑 /Aldurazymu較治療前基線水平的平均變化第208周第182周FVC占預(yù)測(cè)百分比（） 16MWT （米）-1.2+ 39-3.3+ 19.4呼吸暫停/低通氣指數(shù)（AHI）-

26、4.0-4.8肩關(guān)節(jié)屈曲的活動(dòng)范圍（度）+ 13.1+ 18.3CHQ HAQ殘疾指數(shù)2-0.43-0.261在此時(shí)間范圍內(nèi)FVC下降百分比沒有臨床意義，并且絕對(duì)肺容積持續(xù)增加,與成長中的兒科患者 的身高變化相一致.2兩組均超過具有臨床意義的最小差異（-0.24）在治療前基線時(shí)肝臟體積異常的26例患者中，22例（85%）在研究結(jié)束時(shí)到達(dá)正常的 肝臟體積。在前4周內(nèi)尿液GAG排泄量迅速減少gg/mg肌酊），并在研究的剩余時(shí)間內(nèi) 維持減少后的量。撫慰劑/ Aldurazyme和Aldurazyme/Aldurazyme組的尿GAG水平分別下 降77%和66%；在研究結(jié)束時(shí)，三分之一的患者（15/45）到達(dá)正常的尿GAG水平。為了處理患者疾病表現(xiàn)的異質(zhì)性，使用復(fù)合終點(diǎn)總結(jié)了 5個(gè)療效變量（占預(yù)測(cè)正常FVC 的百分比、6MWT的距離、肩關(guān)節(jié)屈曲的活動(dòng)范圍、AHI和視力）的臨床顯著性變化，26例 患者（58%）的總體應(yīng)答狀況為改善，10例患者（22%）無變化，9例患者（20%）惡化。 一項(xiàng)II期、開放、為期1年的臨床研究，在入組時(shí)年齡小于5歲的20例患者中，主要評(píng)估 本品的平安性和藥代動(dòng)力學(xué)（16例重度表型患者和4例中間表型患者）。患者計(jì)劃接受本品 100 U/kg每