第二章藥物效應(yīng)動力學(xué)(七年制)總結(jié)課件

1、第二章 藥物效應(yīng)動力學(xué)pharmacodynamics第二章 藥物效應(yīng)動力學(xué)pharmacodynamics第一節(jié)藥物的基本作用第二節(jié)藥物劑量與效應(yīng)關(guān)系第三節(jié) 藥物作用機(jī)制概述第四節(jié) 藥物與受體介紹內(nèi)容第一節(jié)藥物的基本作用介紹內(nèi)容第一節(jié) 藥物的基本作用藥理作用與效應(yīng)的基本概念治療作用與不良反應(yīng)（藥物兩重性）第一節(jié) 藥物的基本作用藥理作用與效應(yīng)的基本概念（幾對）基本概念藥物作用 drug action 藥理效應(yīng) pharmacological effect 興奮 excitation 抑制 inhibition藥理效應(yīng) 治療效果 therapeutic effect 不良反應(yīng) adverse r

2、eaction藥物作用的特異性 specificity 藥理效應(yīng)的選擇性 selectivity（幾對）基本概念藥物作用 drug action1.藥物作用 與 藥理效應(yīng)藥物作用 drug action 藥物對機(jī)體的初始作用。 例：嗎啡 -R；阿托品 M-R藥理效應(yīng) pharmacological effect 藥物作用的結(jié)果；機(jī)體反應(yīng)的表現(xiàn)。 例：嗎啡 鎮(zhèn)痛等；阿托品 抑制腺體分泌等 因與果，不同，但一般通用1.藥物作用 與 藥理效應(yīng)藥物作用 drug action藥理效應(yīng)表現(xiàn)機(jī)體器官原有功能水平的改變： 興奮 excitation 例：BP,肌張力 抑制 inhibition 例：BP,肌

3、張力引起細(xì)胞形態(tài)與功能發(fā)生質(zhì)變 例：基因療法藥理效應(yīng)表現(xiàn)機(jī)體器官原有功能水平的改變：2.藥理效應(yīng)、治療效果、不良反應(yīng)藥理效應(yīng) pharmacological effect治療效果 therapeutic effect不良反應(yīng) adverse reaction有利不利2.藥理效應(yīng)、治療效果、不良反應(yīng)藥理效應(yīng) pharmacol3.特異性與選擇性特異性 specificity 特定靶點(diǎn)結(jié)合 特定效應(yīng) 例：阿托品、氯丙嗪 特異性高低取決因素： 藥物本身性質(zhì)，尤其結(jié)構(gòu)3.特異性與選擇性特異性 specificity特異性 與 選擇性阿托品氯丙嗪特異性高特異性低特異性 與 選擇性阿托品氯丙嗪特異性高特異

4、性低藥物結(jié)構(gòu)與特異性藥物結(jié)構(gòu)與特異性分子構(gòu)象與特異性 藥物結(jié)構(gòu)決定特異性，藥物結(jié)合的靶點(diǎn)種類數(shù)越少，特異性越高?？岫】鼘幙剐穆墒СＫ幙汞懰幏肿訕?gòu)象與特異性 藥物結(jié)構(gòu)決定特異性，藥物結(jié)合的靶點(diǎn)種類數(shù)3.特異性與選擇性特異性 specificity 選擇性 selectivity 某些組織、細(xì)胞反應(yīng) 3.特異性與選擇性特異性 specificity 3.特異性與選擇性特異性 specificity 選擇性 selectivity 某些組織、細(xì)胞反應(yīng) 選擇性高低決定因素： 藥物結(jié)構(gòu) 藥物分布 靶點(diǎn)分布阿托品選擇性低3.特異性與選擇性特異性 specificity 阿托品選特異性 vs 選擇性特異性

5、與選擇性有無必然聯(lián)系？藥物結(jié)構(gòu)、藥物分布、靶點(diǎn)分布藥物效應(yīng)選擇性藥物結(jié)構(gòu)藥物作用特異性決定因素描述對象特異性 vs 選擇性特異性與選擇性有無必然聯(lián)系？藥物結(jié)構(gòu)、藥特異性 vs 選擇性特異性高選擇性低阿托品特異性 vs 選擇性特異性高阿托品特異性 vs 選擇性特異性與選擇性無必然聯(lián)系。意義： 指導(dǎo)用藥； 藥物分類依據(jù)。特異性 vs 選擇性特異性與選擇性無必然聯(lián)系。分類依據(jù)依特異性分類分類依據(jù)依特異性分類依選擇性分類依選擇性分類治療效果(therapeutic effect)對因治療(etiological treatment)對癥治療(symptomatic treatment)對因治療治本對癥

6、治療治標(biāo)？治療效果(therapeutic effect)對因治療(e藥物的不良反應(yīng)(adverse drug reaction，ADR)1.副作用副反應(yīng) (side reaction)2.毒性反應(yīng) (toxic reaction) 3.后遺效應(yīng) (residual effect)4.停藥反應(yīng) (withdrawal reaction)5.變態(tài)反應(yīng) (allergy reaction)6.特異質(zhì)反應(yīng) (idiosyncrasy reaction)*藥源性疾病 (drug induced disease)藥物的不良反應(yīng)(adverse drug reaction副作用副反應(yīng) (side reac

7、tion) 治療劑量下，由于藥物選擇性低，藥理效應(yīng)廣泛，當(dāng)某一效應(yīng)用作治療目的時，其他效應(yīng)即副作用/副反應(yīng)。 例：嗎啡藥物本身固有；一般不太嚴(yán)重；可預(yù)知；難避免。嗎啡藥理作用1、中樞神經(jīng)系統(tǒng) 鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜、致欣快，抑制呼吸、鎮(zhèn)咳、縮瞳等2、平滑肌興奮胃腸、膽道支氣管平滑肌3、心血管系統(tǒng) 體位性低血壓4、抑制免疫系統(tǒng)副作用副反應(yīng) (side reaction) 治療劑毒性作用 (toxic reaction) 劑量過大，用藥時間過長蓄積過多時發(fā)生的危害性反應(yīng)。毒性作用 (toxic reaction) 劑量過大，用藥時毒性作用特點(diǎn)： 一般較嚴(yán)重；可預(yù)知；應(yīng)當(dāng)避免。包括： 急性毒性、慢性毒性、特殊毒

8、性、依賴性提示：增加劑量或延長療程 提高療效 （效果有限） 過量用藥危險！毒性作用 vs 副作用？毒性作用特點(diǎn)：副反應(yīng) vs 毒性作用可預(yù)知可預(yù)知預(yù)知性應(yīng)該避免難避免能否避免嚴(yán)重過大或蓄積毒性作用不嚴(yán)重治療量副反應(yīng)嚴(yán)重度劑量不良反應(yīng)副反應(yīng) vs 毒性作用可預(yù)知可預(yù)知預(yù)知性應(yīng)該避免難避免能否避后遺效應(yīng) (residual effect) 停藥后血藥濃度已降至閾濃度以下時殘存的藥理效應(yīng)。 例：巴比妥類 阿司匹林后遺效應(yīng) (residual effect) 停藥停藥反應(yīng) (withdrawal reaction) 突然停藥后原有疾病加劇，又稱回躍反應(yīng)（rebound reaction）。 例：普萘洛

9、爾 預(yù)防？ 后遺效應(yīng) vs 停藥反應(yīng)？停藥反應(yīng) (withdrawal reaction) 突變態(tài)反應(yīng)(allergy reaction)機(jī)體受藥物刺激發(fā)生的異常免疫反應(yīng)。致敏物質(zhì)？與原藥物效應(yīng)無關(guān)嚴(yán)重程度不一劑量無關(guān)預(yù)防？變態(tài)反應(yīng)(allergy reaction)機(jī)體受藥物刺激發(fā)特異質(zhì)反應(yīng) (idiosyncrasy reaction)少數(shù)病人因遺傳因素導(dǎo)致對藥物的反應(yīng)性發(fā)生了改變。特異質(zhì)反應(yīng) (idiosyncrasy reaction)少特異質(zhì)反應(yīng)特別敏感； 例：先天性缺乏血漿膽堿酯酶 琥珀膽堿 肌癱瘓反應(yīng)與常人不同。 例：先天性缺乏葡萄糖-6-磷酸脫氫酶 伯氨喹 急性溶血性貧血、高鐵

10、血紅蛋白血癥嚴(yán)重程度與劑量成比例拮抗藥治療可能有效特異質(zhì)反應(yīng)特別敏感；變態(tài)反應(yīng) vs 特異質(zhì)反應(yīng)拮抗藥治療效果與固有藥理效應(yīng)關(guān)系A(chǔ)DR本質(zhì)嚴(yán)重程度與劑量關(guān)系敏化過程遺傳異常免疫反應(yīng)基本一致無關(guān)可能有效無效成比例無關(guān)無有特異質(zhì)反應(yīng)變態(tài)反應(yīng)變態(tài)反應(yīng) vs 特異質(zhì)反應(yīng)拮抗藥治療效果與固有藥理效應(yīng)關(guān)系A(chǔ)小結(jié) 不良反應(yīng)治療作用副作用毒性作用后遺效應(yīng)停藥反應(yīng)變態(tài)反應(yīng)最小有效濃度最小中毒濃度CT特異質(zhì)反應(yīng)小結(jié) 不良反應(yīng)治療作用毒性作用后遺效應(yīng)停藥反應(yīng)變態(tài)反應(yīng)最小關(guān)于不良反應(yīng)嚴(yán)重程度不一藥源性疾病 較嚴(yán)重、較難恢復(fù)的ADR安全性評價研究指導(dǎo)合理用藥：表現(xiàn)、產(chǎn)生機(jī)制、防治關(guān)于不良反應(yīng)嚴(yán)重程度不一第二節(jié) 藥物的量

11、效關(guān)系量效關(guān)系及其意義量效曲線量反應(yīng)、質(zhì)反應(yīng)效應(yīng)：藥理效應(yīng)；毒性反應(yīng)；致死效應(yīng)量效曲線特定位點(diǎn)及意義第二節(jié) 藥物的量效關(guān)系量效關(guān)系及其意義劑量-效應(yīng)關(guān)系 藥物效應(yīng)與劑量在一定范圍內(nèi)成比例，即劑量-效應(yīng)關(guān)系（dose-effect relationship），簡稱量效關(guān)系。劑量-效應(yīng)關(guān)系 藥物效應(yīng)與劑量在一定范圍內(nèi)成比例，即量效曲線劑量/濃度對數(shù)劑量/對數(shù)濃度效應(yīng)效應(yīng)量效曲線劑量/濃度對數(shù)劑量/對數(shù)濃度效應(yīng)效應(yīng)量反應(yīng) 質(zhì)反應(yīng)效應(yīng)呈連續(xù)增減變化；數(shù)量或最大反應(yīng)的百分率表示單樣本非連續(xù)性變化；陽性或陰性、全或無用率表示 多樣本頻數(shù)分布曲線量效曲線量反應(yīng) 質(zhì)反應(yīng)效應(yīng)呈連續(xù)增減變化；非連續(xù)量效曲線lg

12、C治療中毒死亡反應(yīng)率量效曲線lg C治療中毒死亡反應(yīng)率量效曲線特定位點(diǎn)-治療效應(yīng)D/ClgD/lgCEE(%)最大效應(yīng)(maximal effect, Emax)，效能(efficacy)最小有效量/最低有效濃度;閾劑量/閾濃度Emax半最大效應(yīng)量ED50,半最大效應(yīng)濃度EC50半數(shù)有效量ED501684斜率量效曲線特定位點(diǎn)-治療效應(yīng)D/ClgD/lgCEE(%)最大量效曲線特定位點(diǎn)-治療效應(yīng)D/CE效價（potency） 數(shù)值，強(qiáng)度EmaxED50EC50ABED50EC50量效曲線特定位點(diǎn)-治療效應(yīng)D/CE效價（potency） 比較藥物作用ElgD/lgCABClgED50AlgEC50

13、AlgED50BlgEC50BlgED50ClgEC50CEmaxBEmaxAEmaxCBAC效能ABC效價比較藥物作用ElgD/lgCABClgED50AlgEC50第二章藥物效應(yīng)動力學(xué)(七年制)總結(jié)課件量效曲線特定位點(diǎn)-毒性反應(yīng)D/ClgD/lgCTT(%)最大效應(yīng)(Tmax)，效能最小中毒量/最低中毒濃度Emax半最大中毒量TD50,半最大中毒濃度TC50半數(shù)中毒量TD501684斜率量效曲線特定位點(diǎn)-毒性反應(yīng)D/ClgD/lgCTT(%)最大量效曲線特定位點(diǎn)-死亡DlgDLL(%)最大效應(yīng)最小致死量Emax半數(shù)致死量LD501684斜率量效曲線特定位點(diǎn)-死亡DlgDLL(%)最大效應(yīng)最

14、小致死量量效曲線特定位點(diǎn)最小有效劑量/最低有效濃度；最小中毒量/最低中毒濃度；最小致死量半最大效應(yīng)量ED50/半最大效應(yīng)濃度EC50；半最大中毒量TD50 /半最大中毒濃度TC50 半數(shù)有效量ED50;半數(shù)中毒量TD50;半數(shù)致死量LD50斜率最大效應(yīng)或效能（efficacy）內(nèi)在活性效應(yīng)強(qiáng)度或效價（potency）強(qiáng)度量效曲線特定位點(diǎn)最小有效劑量/最低有效濃度；最小中毒量/最低效應(yīng)死亡藥物的安全性評價指標(biāo)治療指數(shù)（therapeutic index，TI) TI = LD50 / ED50或TD50 / ED50或TC50 / EC50效應(yīng)死亡藥物的安全性評價指標(biāo)治療指數(shù)（therapeut

15、ic治療指數(shù)lg D效應(yīng)死亡死亡死亡lg ED50lgLD50lgLD50lgLD50ETI = LD50 / ED50治療指數(shù)lg D效應(yīng)死亡死亡死亡lg ED50lgLD50l藥物的安全性評價指標(biāo)lgED50lgLD50AABBElg DlgLD1lgED99安全指數(shù) LD1 ED99 LD5 ED95 安全范圍 LD5- ED95 LD1 - ED99901050藥物的安全性評價指標(biāo)lgED50lgLD50AABBElg 小結(jié) 藥物的安全性評價指標(biāo)治療指數(shù)（therapeutic index，TI) TI = LD50 / ED50安全指數(shù) LD5 ED95 或LD1 ED99安全范圍

16、LD5- ED95或LD1 - ED99小結(jié) 藥物的安全性評價指標(biāo)治療指數(shù)（therapeutic 第二節(jié) 藥物作用的靶點(diǎn)藥物作用機(jī)制非特異性作用機(jī)制特異性作用機(jī)制第二節(jié) 藥物作用的靶點(diǎn)藥物作用機(jī)制非特異性作用機(jī)制1.藥物理化性質(zhì) 改變體內(nèi)環(huán)境 酸堿性 抗酸藥中和胃酸治療消化性潰瘍 滲透壓 硫酸鎂 p.o.高滲導(dǎo)瀉 絡(luò)合性 二巰基丁二酸鈉重金屬解毒 氧化還原 褪黑素清除自由基抗衰老2.補(bǔ)充療法 胰島素、鐵劑、甲酰四氫葉酸鈣、微量元素非特異性作用機(jī)制1.藥物理化性質(zhì) 改變體內(nèi)環(huán)境特異性作用機(jī)制（靶點(diǎn)）受體（超過50%）酶（20%） eg.強(qiáng)心苷心肌Na-K-ATP酶離子通道（6%） eg.利多卡

17、因Na+通道載體 eg.呋塞米Na-K-2Cl共轉(zhuǎn)運(yùn)子免疫系統(tǒng) eg.左旋咪唑免疫增強(qiáng)基因治療與基因工程藥物特異性作用機(jī)制（靶點(diǎn)）受體（超過50%）第三節(jié)受體受體的概述藥物與受體相互作用的學(xué)說（受體學(xué)說）藥物與受體反應(yīng)動力學(xué)（受體動力學(xué)）受體的激動藥與拮抗藥（作用于受體的藥物）第三節(jié)受體受體的概述1. 受體的概述受體的概念 (受點(diǎn)、配體)受體的命名及亞型受體的特征受體的調(diào)節(jié)受體的類型（家族）1. 受體的概述受體的概念 (受點(diǎn)、配體)受體的概念 P11受體(receptor)是一類介導(dǎo)細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的功能蛋白質(zhì)，能識別并結(jié)合周圍環(huán)境中某種微量化學(xué)物質(zhì)，通過中介的信息放大系統(tǒng)，觸發(fā)后續(xù)的生理反應(yīng)或藥

18、理效應(yīng)。本質(zhì)配體結(jié)合位點(diǎn)/受點(diǎn)受體的概念 P11受體(receptor)是一類介導(dǎo)細(xì)胞信號受體的命名及亞型兼用藥理學(xué)和分子生物學(xué)的命名方法一般以相應(yīng)的內(nèi)源性配體命名外源性配體命名受體亞型 受體配體結(jié)合特異性、親和力 信號轉(zhuǎn)導(dǎo)機(jī)制 分子結(jié)構(gòu)（克?。┦荏w的命名及亞型兼用藥理學(xué)和分子生物學(xué)的命名方法常見受體亞型常見受體亞型受體的特性高親和力：靈敏性高度選擇性：特異性飽和性：作用于同一受體的配體之間存在競爭可逆性： + 多樣性：分布、效應(yīng)一定有內(nèi)源性配體：“孤兒受體”受體的特性高親和力：靈敏性2.藥物與受體相互作用的學(xué)說（受體學(xué)說） P111.占領(lǐng)學(xué)說 (occupation theory)2.二態(tài)模

19、型學(xué)說 (two model/state theory) 或稱變構(gòu)學(xué)說 (allostearic theory)3.其他學(xué)說：速率學(xué)說；能動受體學(xué)說2.藥物與受體相互作用的學(xué)說（受體學(xué)說） P111.占領(lǐng)學(xué)Clark(1926) and Gaddum(1937):藥理效應(yīng)的大小與藥物占領(lǐng)受體數(shù)量成正比；可逆性；服從質(zhì)量作用定律。 拮抗藥？最大效應(yīng)時，尚有9599%受體未被占領(lǐng)？Ariens(1954):內(nèi)在活性（intrinsic activity,)。 親和力Stephenson(1956): 儲備受體(spare receptor)；沉默受體/靜息受體(silent receptor)（1

20、）占領(lǐng)學(xué)說(occupation theory)Clark(1926) and Gaddum(1937):藥（2） 速率學(xué)說*藥理效應(yīng)取決于藥物分子與受體結(jié)合/解離的速度（藥物在單位時間內(nèi)與受體接觸的頻率）激動劑：大拮抗劑：?。?） 速率學(xué)說*藥理效應(yīng)取決于藥物分子與受體結(jié)合/解離（3）二態(tài)模型學(xué)說/變構(gòu)學(xué)說RiRaDRiDRaRi: 失活狀態(tài)Ra: 活化狀態(tài)D: 藥物完全激動劑部分激動劑拮抗劑反向激動劑（3）二態(tài)模型學(xué)說/變構(gòu)學(xué)說RiRaDRiDRaRi: 失活作用于受體藥物的分類 P12激動藥 有親和力 有內(nèi)在活性拮抗藥 有親和力 無內(nèi)在活性作用于受體藥物的分類 P12激動藥 有親和力 有

21、內(nèi)在活性完全激動藥 full agonist； =1部分激動藥 partial agonist； 01反向激動藥 inverse agonist(負(fù)性拮抗藥 negative antagonist)激動藥完全激動藥 full agonist；激動藥拮抗藥拮抗藥 antagonist；=0 部分拮抗藥 partial antagonist 1分類：競爭性拮抗藥；非競爭性拮抗藥拮抗參數(shù) pA2 ; 減活指數(shù) pA2拮抗藥拮抗藥 antagonist；=0競爭性拮抗藥與非競爭性拮抗藥競爭性拮抗藥影響 非競爭性拮抗藥影響I10I100IAElgCI10I100IAElgC競爭性拮抗藥與非競爭性拮抗藥競

22、爭性拮抗藥影響 拮抗參數(shù) pA2 競爭性拮抗藥pA2 = - lg ICECAA+I2C拮抗參數(shù) pA2 競爭性拮抗藥pA2 = - lg 減活指數(shù) pA2非競爭性拮抗藥pA2 = - lg ICEAA+IEmaxEmax減活指數(shù) pA2非競爭性拮抗藥pA2 = - lg 作用于受體藥物的分類類別 親和力 內(nèi)在活性激動藥(agonist) 強(qiáng) 拮抗藥(antagonist) 強(qiáng) 部分激動藥或部分 較強(qiáng)0KD， DR/RT = 100%，E = Emax 效能當(dāng)DR/RT = 50%時，D = KD，pD2= -lgKD KD解離常數(shù) 表示藥物與受體的親和力 pD2親和力指數(shù)內(nèi)在活性01k1k2

23、受體與藥物反應(yīng)動力學(xué)(受體動力學(xué))當(dāng)DKD， DR受體動力學(xué)3-5-lgClgCEE受體動力學(xué)3-5-lgClgCEE受體的調(diào)節(jié)根據(jù)受體調(diào)節(jié)的效果： 受體脫敏（向下調(diào)節(jié)） 受體增敏（向上調(diào)節(jié)） 根據(jù)被調(diào)節(jié)的受體種類是否相同： 同源（同種）調(diào)節(jié) 異源（異種）調(diào)節(jié)根據(jù)調(diào)節(jié)時間長短： 長時程調(diào)節(jié) 短時程調(diào)節(jié)受體的調(diào)節(jié)根據(jù)受體調(diào)節(jié)的效果：受體脫敏（向下調(diào)節(jié)）受體脫敏：受體對激動劑反應(yīng)性下降。激動藥特異性脫敏、激動藥非特異性脫敏原因：長期使用激動劑；本質(zhì)：受體數(shù)量和親和力下降；表現(xiàn)：療效降低 耐受性例：嗎啡受體脫敏（向下調(diào)節(jié)）受體脫敏：受體對激動劑反應(yīng)性下降。受體增敏（向上調(diào)節(jié)）受體增敏：受體對激動劑反應(yīng)性增強(qiáng)。原因：內(nèi)源性配體長期減少或長期使用拮抗劑；本質(zhì)：受體數(shù)量和親和力增加；表現(xiàn)：反應(yīng)性增強(qiáng)，較低濃度即可激活受體停藥反應(yīng) 普萘洛爾受體增敏（向上調(diào)節(jié)）受體增敏：受體對激動劑反應(yīng)性增強(qiáng)。受體的類型根據(jù)受體分布分類： 細(xì)胞膜受體 如：膽堿受體、阿片受體 胞漿受體 如：腎上