藥物合成設(shè)計(jì)教程-修2課件

1、胡炳成藥物合成設(shè)計(jì)目 錄逆向合成路線設(shè)計(jì)及其評(píng)價(jià) 雙官能團(tuán)化合物的CC鍵切斷設(shè)計(jì) 雙官能團(tuán)化合物的CX鍵切斷設(shè)計(jì) 逆向合成設(shè)計(jì)技巧 一、二、三、四、單官能團(tuán)化合物的CC鍵切斷設(shè)計(jì) 五、六、緒論單官能團(tuán)化合物的CX鍵切斷設(shè)計(jì) 七、八、碳環(huán)化合物的切斷設(shè)計(jì) 合成策略 九、2 逆向合成路線設(shè)計(jì)及其評(píng)價(jià) 逆合成法合成設(shè)計(jì)的分類逆向合成法常用術(shù)語 合成設(shè)計(jì)路線的評(píng)價(jià) 2.1 逆合成法逆合成法定義：在設(shè)計(jì)合成路線時(shí)采用從產(chǎn)物逐一向回推出原料的方法；有機(jī)合成：從原料出發(fā)按一定順序進(jìn)行一系列反應(yīng)，最后生成具有指定結(jié)構(gòu)的產(chǎn)物；合成路線：從原料到產(chǎn)物通過一系列化學(xué)反應(yīng)按一定順序形成的路線：2.1 逆合成法逆合成設(shè)

2、計(jì)方法：采取結(jié)構(gòu)分析的方法，從目標(biāo)分子開始往前推(逆推)，將復(fù)雜的分子結(jié)構(gòu)逐漸簡化：逆推過程中可能會(huì)出現(xiàn)多種前體，將這些前體繼續(xù)逆推，直到推出可以得到的簡單原料：2.1 逆合成法合成子法的運(yùn)用：將有助于設(shè)計(jì)者迅速、準(zhǔn)確地設(shè)計(jì)出合理的合成路線；對(duì)設(shè)計(jì)者的要求：應(yīng)具有全面的有機(jī)化合物結(jié)構(gòu)、化學(xué)反應(yīng)及其反應(yīng)機(jī)理等方面的理論與實(shí)踐知識(shí)。以醋氨酚2-1(撲熱息痛)的合成路線設(shè)計(jì)為例。2.1 逆合成法2-1有多種合成方法，推導(dǎo)如下：2.1 逆合成法氰基吡咯烷硫酮142可能的多條合成路線：2.1 逆合成法合理的合成路線并不一定就是生產(chǎn)上適用的路線，需要經(jīng)過生產(chǎn)實(shí)踐的檢驗(yàn)，才能確定它在生產(chǎn)上的使用價(jià)值；一般來

3、說，理想、完善的合成路線應(yīng)符合如下原則： 收率高； 合成路線短(直接關(guān)系到合成路線的價(jià)值)； 原料、試劑等宜立足于本國，來源豐富；2.1 逆合成法 盡可能使用毒性較小者，所用試劑應(yīng)易于回收重復(fù)使用； 力求采用易于實(shí)現(xiàn)的反應(yīng)條件和反應(yīng)設(shè)備； 能源消耗低； 一項(xiàng)優(yōu)秀的合成設(shè)計(jì)應(yīng)該包括三廢的治理和綜合利用變廢為寶。2.2 合成設(shè)計(jì)的分類骨架與官能團(tuán)都沒有變化骨架不變而官能團(tuán)變化骨架變化而官能團(tuán)不變 2.2 合成設(shè)計(jì)的分類骨架與官能團(tuán)都有變化 在骨架變化的反應(yīng)中沒有大小的改變(由官能團(tuán)變化引起)： 在官能團(tuán)變化的同時(shí)骨架由大變?。?.2 合成設(shè)計(jì)的分類有機(jī)化學(xué)反應(yīng)中最為重要的是形成新的CC鍵的反應(yīng)；有

4、機(jī)化合物的性質(zhì)主要由分子中的官能團(tuán)決定；在解決骨架與官能團(tuán)都有變化的合成問題時(shí)，一般先考慮骨架的形成，然后在骨架的每一碎片上引入適當(dāng)?shù)墓倌軋F(tuán)，使之發(fā)生作用形成目標(biāo)分子。2.3 逆向合成法常用術(shù)語 逆向合成法 逆向切斷、逆向連接及逆向重排 逆向官能團(tuán)變換 合成子與合成等效試劑2.3.1 逆向合成法 目標(biāo)分子(Target Molecule，簡稱TM ) ；逆向合成法(Retro Synthesis )；逆推。2.3.2 逆向切斷、逆向連接及逆向重排逆向切斷(Antithetical Disconnection)：將目標(biāo)分子中的化學(xué)鍵切斷，用符號(hào)“ ”和畫一條S形曲線穿過被切斷的鍵表示：表示通過一

5、定的化學(xué)反應(yīng)，可以從后者得到前者，它與合成正向反應(yīng)“ ”表示的意思恰好相反。2.3.2 逆向切斷、逆向連接及逆向重排逆向連接(Antithetical connection，簡稱Con)：將目標(biāo)分子中兩個(gè)適當(dāng)?shù)奶荚佑眯碌幕瘜W(xué)鍵連接起來：表示實(shí)際合成中氧化斷裂反應(yīng)的逆向過程。2.3.2 逆向切斷、逆向連接及逆向重排逆向重排(Antithetical Rearrangement，簡稱Rearr)：把目標(biāo)分子骨架拆開和重新組裝： 表示實(shí)際合成中重排反應(yīng)的逆過程。2.3.3 逆向官能團(tuán)變換逆向官能團(tuán)添加(Antithetical Functional Group Addition，簡稱FGA)：向目

6、標(biāo)分子的結(jié)構(gòu)中添加官能團(tuán)：2.3.3 逆向官能團(tuán)變換逆向官能團(tuán)除去(Antithetical Functional Group Removal，簡稱FGR)：從目標(biāo)分子的結(jié)構(gòu)中去掉某種官能團(tuán)：2.3.3 逆向官能團(tuán)變換通過官能團(tuán)變換處理，一般可以將目標(biāo)分子轉(zhuǎn)換成更容易得到的化合物。舉例說明如下：2.3.4 合成子與合成等效試劑合成子(Synthon)：逆向合成法中切斷目標(biāo)分子或中間體骨架所得到的各組成結(jié)構(gòu)單元的活性形式。在生成CC鍵的反應(yīng)中，形式上作為碳負(fù)離子和碳正離子使用的單位分別稱為供電子合成子和電子接受體合成子，簡稱d-和a-合成子：2.3.4 合成子與合成等效試劑對(duì)于自由基反應(yīng)過程，參

7、與反應(yīng)的單位則稱為自由基(r-)合成子：2.3.4 合成子與合成等效試劑合成等效試劑：具有合成子功能的試劑被稱為該合成子的等效試劑(Equivalent Reagent)。d-、a-和r-合成子都有其對(duì)應(yīng)的等效試劑，而周環(huán)反應(yīng)的合成子與其等效試劑在形式上是完全相同的： 2.3.4 合成子與合成等效試劑根據(jù)合成子內(nèi)反應(yīng)中心碳原子與相應(yīng)官能團(tuán)(FG)間的位置不同， d-和a-合成子又分別可以細(xì)分為d0-dn和a0-an合成子，其中，n值表示反應(yīng)中心碳原子與相應(yīng)官能團(tuán)間的相對(duì)位置：如果官能團(tuán)本身的碳原子C-1具有活性，則該試劑稱為d1-或a1-合成子；如果-碳原子(C-2) 是反應(yīng)中心，則稱為d2-

8、或a2-合成子； 2.3.4 合成子與合成等效試劑如果-碳原子(C-3)是反應(yīng)部位，則稱為d3-或a3-合成子；沒有官能團(tuán)的烷基合成子稱為烷基化合成子；官能團(tuán)中電負(fù)性的雜原子也能與電子接受體合成子形成共價(jià)鍵，這種情況下，稱該試劑為d0-合成子。各類合成子舉例說明如下：合成子類型舉例試劑官能團(tuán)d0CH3SCH3SHd1CNKCNCNd2CH2CHOCH3CHOCHOd3烷基CH3LiCH3a0+P(CH3)2(CH3)2PClP(CH3)2a1a2a3烷基+CH3CH3I2.3.4 合成子與合成等效試劑d-合成子 常見的d-合成子主要有烷基、d0、 d1、 d2和d3幾種類型： 2.3.4 合成

9、子與合成等效試劑d-合成子 烷基負(fù)離子（包括烯基負(fù)離子和芳基負(fù)離子）通常由相應(yīng)的鹵代烴與金屬間發(fā)生金屬鹵素交換反應(yīng)來制備。 末端炔烴的酸性較強(qiáng)，其負(fù)離子可以由炔烴與強(qiáng)堿，如NaNH2、RLi和RMgX等直接反應(yīng)得到。 2.3.4 合成子與合成等效試劑d-合成子 一些連有強(qiáng)拉電子取代基的甲基或亞甲基化合物，因-H具有較強(qiáng)的酸性，在強(qiáng)堿作用下易失去一個(gè)質(zhì)子形成穩(wěn)定的d1-合成子。常用的合成等效試劑有：CH3NO2, CH3SOCH3 , CH3SO2CH3, HCN, R3SiCH2Cl, Ph3P+CH2RX, 硫葉立德試劑等。 2.3.4 合成子與合成等效試劑d-合成子 一些連有醛基、酮基、酯

10、基和氰基的甲基或亞甲基化合物，在強(qiáng)堿作用下易失去一個(gè)質(zhì)子形成穩(wěn)定的d2-合成子。常用的合成等效試劑有：RCH2CHO、RCH2COPh、CH2(CO2Et)2、CH3COCH2CO2Et 和CH2(CN)2等；常用的強(qiáng)堿主要有：丁基鋰(pKa40)、叔丁醇鉀(pKa20)、氫氧化鈉(pKa16)和碳酸鉀(pKa10)。2.3.4 合成子與合成等效試劑d-合成子 連有乙烯基和巰基的亞甲基化合物具有足夠的酸性與丁基鋰等強(qiáng)堿發(fā)生質(zhì)子交換反應(yīng)，形成具有一定利用價(jià)值的d3-合成子：2.3.4 合成子與合成等效試劑d-合成子 某些環(huán)丙烷衍生物也已經(jīng)發(fā)展成為d3-合成試劑：2.3.4 合成子與合成等效試劑a

11、-合成子 受電子烷基合成子R+可以看做是由RX發(fā)生CX鍵異裂后產(chǎn)生的：鹵代烷和硫酸甲酯是它們最常用的合成等效試劑；碳酸二甲酯、磺酸酯和磷酸三甲酯也可以用做受電子烷基合成子的合成等效試劑；Meerwein試劑(Me3OBF4)是一種很強(qiáng)的甲基化試劑。 2.3.4 合成子與合成等效試劑a-合成子 羰基正離子是具有代表性的a1-合成子，其合成等效試劑包括：酰氯、羧酸酐、羧酸、酰胺和黃原酸酯R1OC(=S)SR2等：2.3.4 合成子與合成等效試劑a-合成子 常見的a2-合成子主要有-羰基正離子和-羥基正離子。相應(yīng)的合成等效試劑是-鹵代羰基化合物和環(huán)氧乙烷及其衍生物，它們分別可以通過羰基化合物的鹵化或

12、烯烴的氧化得到；,-不飽和硝基化合物也是a2-合成子的合成等效試劑。2.3.4 合成子與合成等效試劑a-合成子 常見的a3-合成子主要有-羰基正離子，相應(yīng)的合成等效試劑是,-不飽和羰基化合物、,-不飽和羧基化合物和,-不飽和腈。 烯丙基型正離子和炔丙基正離子也可以視為a3-合成子，它們相應(yīng)的合成等效試劑主要為3-鹵代丙烯、 3-鹵代丙炔、2-丙烯醇的磺酸酯和2-丙炔醇的磺酸酯。 氧雜環(huán)丁烷有時(shí)也可以充當(dāng)a3-合成子的合成等效試劑。2.3.4 合成子與合成等效試劑極性轉(zhuǎn)換 一些通常被視為a-合成子的合成等效試劑，經(jīng)過適當(dāng)?shù)幕瘜W(xué)反應(yīng)后，可以轉(zhuǎn)化成d-合成子的合成等效試劑，反之亦然。所有導(dǎo)致合成子類

13、型改變的過程，被稱作極性轉(zhuǎn)換；2.3.4 合成子與合成等效試劑極性轉(zhuǎn)換 若將一些常見的合成試劑中的雜原子進(jìn)行交換，或者在分子內(nèi)引入雜原子，那么該試劑可能發(fā)生由親電試劑轉(zhuǎn)變成親核試劑，或由親核試劑轉(zhuǎn)變成親電試劑的變化，或者發(fā)生反應(yīng)部位從一個(gè)碳原子遷移到另一個(gè)碳原子的變化；此外，若將碳碎片引入試劑分子，則可能同時(shí)改變?cè)噭┑姆磻?yīng)性和反應(yīng)部位。2.3.4 合成子與合成等效試劑極性轉(zhuǎn)換 雜原子的交換：通過交換合成試劑內(nèi)的雜原子，可以使一些常見的a-合成子轉(zhuǎn)換成d-合成子：2.3.4 合成子與合成等效試劑極性轉(zhuǎn)換 雜原子的引入：普通的烯烴由于分子內(nèi)存在-電子，通常屬于給電子試劑，若將烯烴氧化成環(huán)氧乙烷化

14、合物，即引入一個(gè)氧原子后，那么原來雙鍵上的碳原子的反應(yīng)性就被逆轉(zhuǎn)(da)：2.3.4 合成子與合成等效試劑極性轉(zhuǎn)換 烯醇負(fù)離子與鹵素(通常為氯或溴)反應(yīng)，即在分子內(nèi)引入一個(gè)鹵素原子后，其-碳原子的反應(yīng)性由親核性變成了親電性(d2a2)：2.3.4 合成子與合成等效試劑極性轉(zhuǎn)換 ,-不飽和羰基化合物在堿性條件下與硫醇發(fā)生共軛加成反應(yīng)，生成的-硫醚易被過氧化氫氧化成砜，后者在堿作用下可以在原化合物電正性的-碳原子上形成碳負(fù)離子(a3d3)：2.3.4 合成子與合成等效試劑極性轉(zhuǎn)換 碳碎片的引入：在合成試劑分子內(nèi)引入某些碳片段后可以使反應(yīng)中心發(fā)生極性逆轉(zhuǎn)或遷移，但這方面的應(yīng)用實(shí)例較少。例如：2.3.

15、4 合成子與合成等效試劑極性轉(zhuǎn)換 芳香醛(a1)與氰根加成及氫原子遷移后，使醛基碳原子的極性發(fā)生逆轉(zhuǎn)(d1，安息香縮合反應(yīng))：2.3.4 合成子與合成等效試劑極性轉(zhuǎn)換 醛(a1)與乙炔負(fù)離子加成得到的2-炔醇經(jīng)氧化成2-炔酮后，末端氫原子易被強(qiáng)堿攫取形成炔碳負(fù)離子(d3)，從而使反應(yīng)中心的位置發(fā)生了遷移：2.4 合成設(shè)計(jì)路線的評(píng)價(jià) 一個(gè)有機(jī)化合物的合成，往往可以由相同或不同的原料經(jīng)由多種合成路線得到；有機(jī)合成首先必須要解決的問題在于：如何選擇合成路線，根據(jù)什么原則來選擇合成路線；一般說來，如何選擇合成路線是個(gè)非常復(fù)雜的問題，往往必須根據(jù)具體情況、具體場(chǎng)合和具體條件作出合理的選擇，需要綜合地、科

16、學(xué)地考察設(shè)計(jì)出的每一條路線的利弊，擇優(yōu)選用。2.4 合成設(shè)計(jì)路線的評(píng)價(jià) 原料和試劑的選擇反應(yīng)步數(shù)和反應(yīng)總收率中間體的分離與穩(wěn)定性反應(yīng)設(shè)備要求安全度環(huán)境保護(hù)2.4.1 原料和試劑的選擇設(shè)計(jì)合成路線時(shí)，首先應(yīng)考慮每一條合成路線所用原料和試劑的利用率、價(jià)格及來源。所謂原料的利用率包括原料分子骨架和官能團(tuán)的利用程度，這主要是由原料的結(jié)構(gòu)、性質(zhì)和所進(jìn)行的反應(yīng)來決定。考慮的基本原則：使用的原料種類應(yīng)盡可能少一些，結(jié)構(gòu)的利用率盡可能高一些。2.4.1 原料和試劑的選擇原料和試劑的價(jià)格直接影響到成本，對(duì)于設(shè)計(jì)的各條合成路線，應(yīng)分別考慮各自的原料消耗及價(jià)格。原料和試劑的來源和供應(yīng)情況也是不可忽略的問題：原料、試

17、劑應(yīng)立足于國內(nèi)，且來源豐富，對(duì)于一些用量較大的產(chǎn)品，選用工藝路線時(shí)還要考慮到原料的運(yùn)輸和貯存等問題；原料的供應(yīng)會(huì)隨市場(chǎng)行情的變化而波動(dòng)，在設(shè)計(jì)合成路線時(shí)必須具體了解。2.4.1 原料和試劑的選擇有機(jī)原料數(shù)量很大，較難掌握，下面對(duì)在設(shè)計(jì)合成路線時(shí)如何選擇適當(dāng)?shù)脑?，進(jìn)行簡單地歸納： 一般來說，小分子比大分子、直鏈分子比支鏈分子更容易得到；少于六個(gè)碳原子的脂肪族單官能團(tuán)化合物通常是比較容易得到的，至于低級(jí)的烴類，如三烯一炔(乙烯、丙烯、丁烯和乙炔)則是基本化工原料，可從生產(chǎn)廠家大量獲得。2.4.1 原料和試劑的選擇 脂肪族多官能團(tuán)化合物比較容易得到，在有機(jī)合成中常用的有：2.4.1 原料和試劑的選

18、擇 脂環(huán)族化合物中環(huán)戊烷、環(huán)己烷及其單官能團(tuán)衍生物較易得到，其中常見的為環(huán)己烯、環(huán)己醇和環(huán)己酮。此外，環(huán)戊二烯也有工業(yè)來源。2.4.1 原料和試劑的選擇 芳香族化合物中苯、甲苯、二甲苯、萘及其直接取代衍生物(NO2、X、SO3H、R、COR等)，以及由這些取代基容易轉(zhuǎn)化成的化合物(OH、OR、NH2、CN、COOH、COOR、COX、CONH2、CHO等)均較易得到。 雜環(huán)化合物中，含五元環(huán)及六元環(huán)的雜環(huán)化合物及其取代衍生物較易獲得。2.4.2 反應(yīng)步數(shù)和反應(yīng)總收率合成步驟的多少直接影響到合成路線的價(jià)值，所以對(duì)合成路線中反應(yīng)步數(shù)和反應(yīng)總收率的計(jì)算是評(píng)價(jià)合成路線的最直接、最主要的標(biāo)準(zhǔn)；反應(yīng)的總步

19、數(shù)指從所有原料或試劑到達(dá)目標(biāo)分子所需反應(yīng)步數(shù)之和，總收率是各步反應(yīng)收率的連乘積。2.4.2 反應(yīng)步數(shù)和反應(yīng)總收率簡單地預(yù)測(cè)和計(jì)算反應(yīng)總收率常常比較困難，一般主要從以下幾個(gè)方面來考慮： 在選擇合成反應(yīng)時(shí)，要求每一步反應(yīng)盡可能具有較高的收率。2.4.2 反應(yīng)步數(shù)和反應(yīng)總收率 應(yīng)盡可能減少反應(yīng)步驟。由于每一步反應(yīng)都有一定的損失，反應(yīng)步驟越多，則以各步反應(yīng)收率乘積計(jì)算的總收率越低，合成成本也就越高；反應(yīng)步驟的增加，必然帶來反應(yīng)周期的延長和操作步驟的繁雜，甚至使合成路線失去應(yīng)用價(jià)值。2.4.2 反應(yīng)步數(shù)和反應(yīng)總收率 應(yīng)用收斂型(匯聚型)的合成路線也可提高反應(yīng)總收率。收斂型是先分別合成較大的中間體，然后將

20、所得的中間體進(jìn)行反應(yīng)；收斂型合成與將原料逐一進(jìn)行反應(yīng)的線型合成是有區(qū)別的。 2.4.2 反應(yīng)步數(shù)和反應(yīng)總收率舉例：某化合物P有兩條合成路線，假定各步反應(yīng)收率都為90%。若從總收率的角度考慮，顯然選擇第二條路線較為時(shí)宜。 路線一： 總收率(90%)70.48 路線二： 總收率(90%)40.662.4.2 反應(yīng)步數(shù)和反應(yīng)總收率一般說來，簡單分子合成步驟少，可采用線型合成；復(fù)雜分子合成步驟多，路線長，應(yīng)盡量采用收斂型合成；對(duì)于復(fù)雜分子的合成，還可以采用多重收斂的方式；采用收斂法的另一個(gè)好處：即使其中一個(gè)中間體的合成不順利，對(duì)整個(gè)合成路線的影響不是太大。 2.4.2 反應(yīng)步數(shù)和反應(yīng)總收率 盡可能多地

21、采用一瓶多步串聯(lián)反應(yīng)。在設(shè)計(jì)和實(shí)現(xiàn)一項(xiàng)高效、簡捷的合成時(shí)，各步反應(yīng)前后之間的銜接非常重要，應(yīng)該盡量減少繁瑣的反應(yīng)后處理工作和避免上一步反應(yīng)產(chǎn)物中的雜質(zhì)影響下一步反應(yīng)；在一個(gè)反應(yīng)瓶中進(jìn)行連續(xù)多步串聯(lián)反應(yīng)，可以省略中間體的分離、純化操作，是一種環(huán)境友好的“一鍋法”反應(yīng)；2.4.2 反應(yīng)步數(shù)和反應(yīng)總收率由于串聯(lián)反應(yīng)一般經(jīng)歷了一些活性中間體，如碳正離子、碳負(fù)離子、自由基或卡賓等，這樣，一個(gè)反應(yīng)就可以啟動(dòng)另一個(gè)反應(yīng)的發(fā)生；多步反應(yīng)因此可以連續(xù)進(jìn)行，而無需分離出中間體，不產(chǎn)生相應(yīng)的廢棄物，可免去各步后處理和分離帶來的消耗和污染，減少反應(yīng)步數(shù)，提高反應(yīng)總收率。2.4.2 反應(yīng)步數(shù)和反應(yīng)總收率 在合成反應(yīng)的選

22、擇上，必須盡可能避免和控制副反應(yīng)的發(fā)生，因?yàn)楦狈磻?yīng)不但降低反應(yīng)收率，而且會(huì)造成分離和提純上的困難。 2.4.3 中間體的分離與穩(wěn)定性任何一條兩步以上的有機(jī)合成路線在合成過程都會(huì)有中間體生成。中間體的選擇常常是合成設(shè)計(jì)成敗的關(guān)鍵；一個(gè)理想的中間體應(yīng)穩(wěn)定且易于純化。2.4.3 中間體的分離與穩(wěn)定性一般而言，一條合成路線中有一個(gè)或兩個(gè)不太穩(wěn)定的中間體，可以通過選取一定的手段和技術(shù)解決分離、純化問題；若一條合成路線中存在兩個(gè)或兩個(gè)以上相繼的不穩(wěn)定中間體，就很難成功；在選擇合成路線時(shí)，應(yīng)盡量少用或不用存在對(duì)空氣、水汽敏感或純化過程繁雜、純化損失量大的中間體的合成路線。 2.4.3 中間體的分離與穩(wěn)定性例如，在實(shí)驗(yàn)室有機(jī)合成中，有機(jī)金屬化合物是一類非常有用的合成試劑，它們能發(fā)生許多高選擇性的反應(yīng)，可使一些采用常規(guī)方法難以實(shí)現(xiàn)的反應(yīng)變得容易進(jìn)行；但是有機(jī)金屬化合物在工業(yè)生產(chǎn)中的應(yīng)用卻并不廣泛，這主要是因?yàn)樗鼈冊(cè)谕ǔ５姆磻?yīng)條件下化學(xué)性質(zhì)很活潑，容易發(fā)生其它的副反應(yīng)。2.4.4 反應(yīng)設(shè)備要求在設(shè)計(jì)合成路線時(shí)，應(yīng)盡量避免