臨床藥理學(xué)30-腎上腺皮質(zhì)激素類藥物課件

1、腎上腺皮質(zhì)激素類藥物腎上腺皮質(zhì)激素類藥物腎上腺的功能腎上腺的功能腎上腺皮質(zhì)激素的分類鹽皮質(zhì)激素(mineralocorticoids):球狀帶醛固酮(aldosterone) 去氧皮質(zhì)酮(desoxycorticosterone)糖皮質(zhì)激素(glucocorticoids)：束狀帶氫化可的松(hydrocortisone)性激素(sex hormones)：網(wǎng)狀帶脫氫表雄酮(dehydroepiandrosterone)雌二醇(estradiol)外內(nèi)腎上腺皮質(zhì)激素的分類鹽皮質(zhì)激素(mineralocortic腎上腺皮質(zhì)激素分泌的調(diào)節(jié)下丘腦促皮質(zhì)激素 釋放因子 垂體 前葉ACTH腎上腺皮質(zhì)應(yīng)激

2、腎上腺皮質(zhì)激素分泌的調(diào)節(jié)下丘腦促皮質(zhì)激素 垂體ACTH腎上臨床藥理學(xué)30-腎上腺皮質(zhì)激素類藥物課件Philip Showalter Hench“美國(guó)仙丹”腎上腺皮質(zhì)激素的發(fā)現(xiàn)Tadeus ReichsteinEdward Calvin Kendall1950年醫(yī)學(xué)生理學(xué)獎(jiǎng)Philip Showalter Hench“美國(guó)仙丹”化學(xué)結(jié)構(gòu)與構(gòu)效關(guān)系腎上腺皮質(zhì)激素的基本結(jié)構(gòu)化學(xué)結(jié)構(gòu)與構(gòu)效關(guān)系腎上腺皮質(zhì)激素的基本結(jié)構(gòu)化學(xué)結(jié)構(gòu)與構(gòu)效關(guān)系腎上腺皮質(zhì)激素的基本結(jié)構(gòu)化學(xué)結(jié)構(gòu)與構(gòu)效關(guān)系腎上腺皮質(zhì)激素的基本結(jié)構(gòu)化學(xué)結(jié)構(gòu)與構(gòu)效關(guān)系化學(xué)結(jié)構(gòu)與構(gòu)效關(guān)系糖 皮 質(zhì) 激 素（glucocorticoids, GCS）臨床藥

3、理學(xué)30-腎上腺皮質(zhì)激素類藥物課件體內(nèi)過(guò)程注射、口服均可吸收血漿蛋白結(jié)合率高 80%與皮質(zhì)激素運(yùn)載蛋白結(jié)合（corticosteroid binding globulin, CBG） 10%與白蛋白結(jié)合在肝臟中代謝轉(zhuǎn)化 可的松(cortisone) 氫化可的松(hydrocortisone) 潑尼松(prednisone) 潑尼松龍(prednisolone)腎臟排泄嚴(yán)重肝功能不全的病人只宜用氫化可的松或潑尼松龍?bào)w內(nèi)過(guò)程注射、口服均可吸收嚴(yán)重肝功能不全的病人只宜用氫化可的臨床藥理學(xué)30-腎上腺皮質(zhì)激素類藥物課件常用糖皮質(zhì)激素類藥物的分類短效(8-12h)：氫化可的松、可的松、潑尼松、潑尼松龍中

4、效(12-36h) ：曲安西龍、對(duì)氟米松長(zhǎng)效(36h) ：地塞米松、倍他米松 外用：氟氫可的松、膚輕松常用糖皮質(zhì)激素類藥物的分類短效(8-12h)：氫化可的松、常用糖皮質(zhì)激素類藥物的比較類別 藥物 水鹽代謝(比值) 抗炎作用(比值)短效 氫化 1.0 1.0 可的松中效 曲安西龍 0 5長(zhǎng)效 地塞米松 0 30常用糖皮質(zhì)激素類藥物的比較類別 藥物 水鹽代謝(比概述作用廣泛而復(fù)雜，隨劑量不同而變化生理情況下主要影響正常物質(zhì)代謝過(guò)程缺乏時(shí)，將引起代謝失調(diào)以致死亡當(dāng)應(yīng)激狀態(tài)時(shí)，機(jī)體分泌大量的糖皮質(zhì)激素，通過(guò)允許作用等，使機(jī)體能適應(yīng)內(nèi)外環(huán)境變化所產(chǎn)生的強(qiáng)烈刺激藥理劑量時(shí)，除影響物質(zhì)代謝外，還有抗炎、免

5、疫抑制和抗休克等廣泛的藥理活性概述作用廣泛而復(fù)雜，隨劑量不同而變化藥理作用1. 抗炎作用 對(duì)各種原因所致的炎癥均有強(qiáng)大的抗炎作用早期：減輕紅、腫、熱、痛癥狀后期：防止組織粘連和瘢痕形成，減輕 后遺癥機(jī)制：基因效應(yīng)和非基因快速效應(yīng)藥理作用1. 抗炎作用特點(diǎn)作用強(qiáng)大，對(duì)各種原因引起的炎癥，對(duì)炎癥的各個(gè)時(shí)期均有明顯抑制作用。緩解紅、腫、熱、痛等癥狀防止粘連及瘢痕形成，減輕后遺癥藥理作用抗炎作用a. 抑制血管擴(kuò)張，降低血管通透性b. 抑制白細(xì)胞浸潤(rùn)及吞噬反應(yīng)c. 減少各種炎癥因子的釋放抑制毛細(xì)血管、成纖維細(xì)胞增生及肉芽組織形成初期后期：特點(diǎn)緩解紅、腫、熱、痛等癥狀防止粘連及瘢痕形成，減輕后遺癥藥糖皮質(zhì)

6、激素受體糖皮質(zhì)激素受體基因效應(yīng)GCSGRGCSGR+細(xì)胞因子炎癥介質(zhì)及NOS合成-GRE+GRE脂皮素PLA2(-)-(-)基因效應(yīng)GCSGRGCSGR+細(xì)胞因子炎癥介質(zhì)及NOS合成-基因效應(yīng)基因效應(yīng)具體表現(xiàn)增加炎癥抑制蛋白脂皮素1的生成；抑制NOS和COX-2的表達(dá)；誘導(dǎo)ACE生成,降解緩激肽抑制多種炎性細(xì)胞因子的表達(dá)；影響細(xì)胞因子及粘附分子分子生物學(xué)效應(yīng)的發(fā)揮誘導(dǎo)炎癥細(xì)胞凋亡具體表現(xiàn)增加炎癥抑制蛋白脂皮素1的生成；抑制NOS和COX-非基因快速效應(yīng)包括：膜受體介導(dǎo)效應(yīng)、生化效應(yīng)、胞質(zhì)受體的受體成分介導(dǎo)的信號(hào)通路特點(diǎn)：起效迅速、對(duì)轉(zhuǎn)錄和蛋白合成抑制劑不敏感非基因快速效應(yīng)包括：膜受體介導(dǎo)效應(yīng)、

7、生化效應(yīng)、胞質(zhì)受體的受體藥理作用2. 免疫抑制與抗過(guò)敏作用 對(duì)免疫過(guò)程的許多環(huán)節(jié)均有抑制作用干擾淋巴組織在抗原作用下的分裂和增殖阻斷致敏T細(xì)胞所誘發(fā)的單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞的募集誘導(dǎo)淋巴細(xì)胞DNA降解影響淋巴細(xì)胞的物質(zhì)代謝誘導(dǎo)淋巴細(xì)胞凋亡抑制核轉(zhuǎn)錄因子NF-B活性藥理作用2. 免疫抑制與抗過(guò)敏作用藥理作用2. 免疫抑制與抗過(guò)敏作用 抗過(guò)敏作用減少組胺、5-羥色胺、過(guò)敏性慢反應(yīng)物質(zhì)、緩激肽等的產(chǎn)生抑制因變態(tài)反應(yīng)而產(chǎn)生的病理變化 如過(guò)敏性充血，水腫，滲出，皮疹等藥理作用2. 免疫抑制與抗過(guò)敏作用藥理作用3. 抗休克作用抑制某些炎癥因子的產(chǎn)生提高機(jī)體對(duì)細(xì)菌內(nèi)毒素的耐受力擴(kuò)張痙攣的血管和興奮心臟降低血管對(duì)

8、某些縮血管活性物質(zhì)的敏感性穩(wěn)定溶酶體膜，減少心肌抑制因子 (MDF)的形成藥理作用3. 抗休克作用藥理作用4. 抗毒素作用 具有對(duì)抗抗內(nèi)毒素的作用，對(duì)外毒素?zé)o作用 可減少內(nèi)源性致熱原的釋放，具有退熱作用藥理作用4. 抗毒素作用 藥理作用5. 對(duì)代謝的影響. 糖代謝： 促糖異生；減少葡萄糖的分解攝取及利用;增加肝糖原、肌糖原血糖. 蛋白質(zhì)代謝：促Pr分解，抑制合成，負(fù)氮平衡. 脂肪代謝：促分解，抑制合成； 血膽固醇、甘油三酯、脂肪酸含量. 核酸代謝：. 水和電解質(zhì)代謝：保鈉排鉀、利尿、骨質(zhì)脫鈣藥理作用5. 對(duì)代謝的影響臨床藥理學(xué)30-腎上腺皮質(zhì)激素類藥物課件藥理作用6. 允許作用（permiss

9、ive action） 糖皮質(zhì)激素對(duì)有些組織細(xì)胞無(wú)直接效應(yīng)，但可給其他激素發(fā)揮作用創(chuàng)造條件，稱為允許作用。 如：糖皮質(zhì)激素可增強(qiáng)兒茶酚胺的血管收縮作用和胰高血糖素的血糖升高作用。藥理作用6. 允許作用（permissive action）藥理作用7. 其他作用（1）血液和造血系統(tǒng)： 紅細(xì)胞和血紅蛋白總量增加 血小板、纖維蛋白增加 中性粒細(xì)胞增加，卻降低其功能 血內(nèi)淋巴細(xì)胞、單核細(xì)胞和嗜酸粒細(xì)胞減少藥理作用7. 其他作用藥理作用7. 其他作用（2）中樞神經(jīng)系統(tǒng)： 提高興奮性 ， 大劑量偶爾誘導(dǎo)精神失常，甚至兒童驚厥藥理作用7. 其他作用藥理作用（3）消化系統(tǒng) 使胃蛋白酶和胃酸分泌增多（4）骨骼：

10、 長(zhǎng)期應(yīng)用可出現(xiàn)骨質(zhì)疏松（5）退熱作用：抑制體溫中樞對(duì)致熱源的反應(yīng)穩(wěn)定溶酶體膜減少內(nèi)源性致熱源的釋放藥理作用（3）消化系統(tǒng)藥理作用（6）增強(qiáng)應(yīng)激能力 應(yīng)激情況下，可以適當(dāng)補(bǔ)充糖皮質(zhì)激素（7）結(jié)締組織與皮膚 抑制結(jié)締組織中的成纖維細(xì)胞的增生，抑制膠原的合成。防止粘連以及疤痕的形成藥理作用（6）增強(qiáng)應(yīng)激能力臨床應(yīng)用1.治療嚴(yán)重感染或炎癥嚴(yán)重的急性感染：中毒性肺炎、腦膜炎、中毒性菌痢、重癥傷寒、猩紅熱、敗血癥等、結(jié)核的急性期抗炎治療防止炎癥后遺癥: 燒傷后瘢痕攣縮、風(fēng)濕性心瓣膜炎、心包炎、損傷性關(guān)節(jié)炎、睪丸炎等及眼科疾病臨床應(yīng)用1.治療嚴(yán)重感染或炎癥臨床應(yīng)用2.治療自身免疫性疾病、器官移植排斥反應(yīng)和

11、過(guò)敏性疾病自身免疫性疾病: 風(fēng)濕熱、風(fēng)濕性心肌炎、風(fēng)濕性及類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、結(jié)節(jié)性動(dòng)脈周圍炎、 皮肌炎、自身免疫性貧血、腎病綜合征等.臨床應(yīng)用2.治療自身免疫性疾病、器官移植排斥反應(yīng)和過(guò)敏性疾病臨床應(yīng)用器官移植排斥反應(yīng)過(guò)敏性疾?。菏n麻疹、枯草熱、血清熱、血管神經(jīng)性水腫、過(guò)敏性鼻炎、支氣管哮喘和過(guò)敏性休克臨床應(yīng)用器官移植排斥反應(yīng)臨床應(yīng)用3. 抗休克 對(duì)嚴(yán)重感染中毒性休克 過(guò)敏性休克 心源性休克 低血容量性休克臨床應(yīng)用3. 抗休克臨床應(yīng)用4. 治療血液系統(tǒng)疾病 緩解急性淋巴細(xì)胞性白血病 再生障礙性貧血 粒細(xì)胞減少癥 血小板減少癥和過(guò)敏性紫癜臨床應(yīng)用4. 治療血液系統(tǒng)疾病臨床應(yīng)用5.

12、替代療法 用于急慢性腎上腺皮質(zhì)功能減退癥、垂體前葉功能減退及腎上腺次全切除后作替代療法，常需配用鹽皮質(zhì)激素臨床應(yīng)用5. 替代療法臨床應(yīng)用6. 局部應(yīng)用 接觸性皮炎、濕疹、牛皮癬及肛門瘙癢等7. 惡性腫瘤控制晚期和轉(zhuǎn)移性乳腺癌的重要藥物降低癌痛前列腺癌癥-潑尼松改善癥狀臨床應(yīng)用6. 局部應(yīng)用不良反應(yīng)1. 長(zhǎng)期大量應(yīng)用引起的不良反應(yīng)（1）類腎上腺皮質(zhì)功能亢進(jìn)綜合征： 物質(zhì)代謝和水鹽代謝紊亂，主要表現(xiàn)為滿月臉、水牛背、向心性肥胖、皮膚變薄，痤瘡、多毛、浮腫、低血鉀、高血壓、糖尿等不良反應(yīng)1. 長(zhǎng)期大量應(yīng)用引起的不良反應(yīng)臨床藥理學(xué)30-腎上腺皮質(zhì)激素類藥物課件不良反應(yīng)（2）誘發(fā)或加重感染： 降低機(jī)體的

13、防御功能，誘發(fā)感染或使體內(nèi)潛在病灶擴(kuò)散（3）心血管系統(tǒng)并發(fā)癥： 高血壓、心律失常、充血性心力衰竭和動(dòng)脈粥樣硬化不良反應(yīng)（2）誘發(fā)或加重感染：不良反應(yīng)（4）消化系統(tǒng)并發(fā)癥： 使胃酸、胃蛋白酶分泌增加，抑制胃粘液分泌，降低胃腸粘膜的抵抗力，誘發(fā)或加重潰瘍，偶可誘發(fā)胰腺炎或脂肪肝（5）神經(jīng)系統(tǒng)： 興奮癥狀（6）骨和骨骼?。?骨質(zhì)疏松、肌肉乏力（7）糖尿病（8） 青光眼不良反應(yīng)（4）消化系統(tǒng)并發(fā)癥：不良反應(yīng)2. 停藥反應(yīng)（1）醫(yī)源性腎上腺皮質(zhì)功能不全：表現(xiàn)：長(zhǎng)期應(yīng)用尤其是連日給藥的患者，減量過(guò)快或突然停藥時(shí)，可引起腎上腺皮質(zhì)萎縮和功能不全。原因：長(zhǎng)期大劑量使用糖皮質(zhì)激素，反饋性抑制垂體腎上腺皮質(zhì)軸處理

14、：緩慢停藥；停用激素后連續(xù)應(yīng)用ACTH 7d左右；在停藥1年內(nèi)如遇應(yīng)激情況，應(yīng)及時(shí)投予足量的激素。不良反應(yīng)2. 停藥反應(yīng)不良反應(yīng)2. 停藥反應(yīng) 腺垂體分泌功能要3-5個(gè)月才恢復(fù)腎上腺對(duì)ACTH起反應(yīng)需6-9個(gè)月長(zhǎng)者要12年才能恢復(fù)，個(gè)體差異大停藥后1年內(nèi)遇到應(yīng)激情況時(shí)應(yīng)及時(shí)給予足量GCS 不良反應(yīng)2. 停藥反應(yīng)不良反應(yīng)（2）反跳現(xiàn)象：其原因可能是病人對(duì)激素產(chǎn)生了依賴性或病情尚未完全控制，突然停藥或減量過(guò)快而致原病復(fù)發(fā)或惡化。處理：加大劑量再行治療，待癥狀緩解后再緩慢減量、停藥。不良反應(yīng)（2）反跳現(xiàn)象：禁忌癥各種病毒感染、真菌或耐藥細(xì)菌感染嚴(yán)重精神病或癲癇活動(dòng)性消化性潰瘍新近胃腸吻合術(shù)骨折創(chuàng)傷修

15、復(fù)期腎上腺皮質(zhì)功能亢進(jìn)嚴(yán)重高血壓、糖尿病妊娠婦女禁忌癥各種病毒感染、真菌或耐藥細(xì)菌感染注意事項(xiàng)應(yīng)先作結(jié)核菌素試驗(yàn)或胸部X線檢查，并應(yīng)測(cè)定血壓、體重、液體出入量、血糖、血鉀以及心率的基礎(chǔ)水平調(diào)整好食譜嚴(yán)格掌握適應(yīng)癥和禁忌癥嚴(yán)重感染性疾病必須和足量有效抗菌藥合用注意事項(xiàng)應(yīng)先作結(jié)核菌素試驗(yàn)或胸部X線檢查，并應(yīng)測(cè)定血壓、體重用藥方法小劑量替代療法：適用于急慢性腎上腺皮質(zhì)功能不全癥，腺垂體功能減退及腎上腺次全切除術(shù)后大劑量沖擊療法：適用于急性、重度、危及生命的疾病的搶救一般劑量長(zhǎng)期療法：多用于結(jié)締組織病和腎病綜合征等的治療隔日療法：適用于需長(zhǎng)期治療的疾病，隔日清晨頓服2天總量，對(duì)腎上腺皮質(zhì)功能的抑制較小用藥方法小劑量替代療法：適用于急慢性腎上腺皮質(zhì)功能不全癥，